组胺受体拮抗剂PPT课件
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药物化学组胺h1受体拮抗剂-PPT精品文档
H1受体拮抗剂的分类
N N 乙 二 胺 类 ， 哌 嗪 类
亲 脂 性 芳 环 部 分
O
N
氨 基 醚 类
C
N
丙 胺 类 、 哌 啶 类 、 三 环 类
乙二胺类H1受体拮抗剂
具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位 取代苯基或噻吩基；Ar’常为苯基或2-吡啶 基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。
氨基醚类H1受体拮抗剂
氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高 的选择性，属于第二代抗组胺药。
Cl O N
O
N
Cl
氯马斯汀 Clemastine
司他斯汀 Setastine
丙胺类H1受体拮抗剂
乙二胺类中的ArCH2（Ar‘）N-被Ar（Ar’） CH-置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成 为丙胺类抗组胺药。
马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate
C l N C l2,N a2C O 3 C C l4 C l BrC H H (O Et)2 2C N aN H H 2,C 6H 5C 3 N O Cl N N . O O HCO O H,DM F H 2O N O O H O H N C6H5N H2,H C l H 2N 1.NaN O 2,HCl 2.Cu2C l2,HCl N Cl N N Cl
氯雷他定 Loratadine
Cl N
N H
在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要 为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定， Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用， 结合后经肾消除。
氯雷他定 Loratadine
C H C O O H C H C O O H
C H H H H 6H 5C 3,C 3C 2C 3
组胺H1受体拮抗剂PPT课件
Your company slogan
抗过敏药的发展
O N
O
哌罗克生
1933年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物 ---H1受体拮抗剂的研究开始
第一代抗组胺药（80年代前） 易进入血脑屏障，产生中枢抑制和镇静等副作用，选择性差
第二代抗组胺药----非镇静性H1受体拮抗剂（1981年后上市） 至今已有百余种抗组胺药问世，在临床使用的有50余种
Your company slogan
氨基醚类
Ar1
X （CH2）n N
R1 R2
Ar2
O N
O
Ar'ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱAr O
哌罗克生
R'
N R
S>R
O
N CH3
适用于各种皮肤、黏膜的过敏性疾病 对支气管哮喘效果较差，须与氨茶碱、麻黄碱等合用
CH3 对中枢神经系统有较强的抑制作用
与中枢兴奋药8-氯茶碱结合成盐，为常用的抗晕动病药
2-（N-甲基）吡咯烷
Cl
氨基醚类中第一个非镇静 性抗组胺药，对外周H1受体
O
N 有较高的选择性，属于第二
代抗组胺药。不仅作用强大，
且起效快，服用30min后见效，
Ar1
X （CH2）n N
R1 R2
Ar2
Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄 基或杂环
X为C，N，O等电子等排体 尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也 可以是脂肪杂环 X与N 之间常见2个C原子
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按化学结构分类
Ar1
X （CH2）n N
R1 R2
Ar2
O
Cl
N
抗过敏药的发展
O N
O
哌罗克生
1933年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物 ---H1受体拮抗剂的研究开始
第一代抗组胺药（80年代前） 易进入血脑屏障，产生中枢抑制和镇静等副作用，选择性差
第二代抗组胺药----非镇静性H1受体拮抗剂（1981年后上市） 至今已有百余种抗组胺药问世，在临床使用的有50余种
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氨基醚类
Ar1
X （CH2）n N
R1 R2
Ar2
O N
O
Ar'ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱAr O
哌罗克生
R'
N R
S>R
O
N CH3
适用于各种皮肤、黏膜的过敏性疾病 对支气管哮喘效果较差，须与氨茶碱、麻黄碱等合用
CH3 对中枢神经系统有较强的抑制作用
与中枢兴奋药8-氯茶碱结合成盐，为常用的抗晕动病药
2-（N-甲基）吡咯烷
Cl
氨基醚类中第一个非镇静 性抗组胺药，对外周H1受体
O
N 有较高的选择性，属于第二
代抗组胺药。不仅作用强大，
且起效快，服用30min后见效，
Ar1
X （CH2）n N
R1 R2
Ar2
Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄 基或杂环
X为C，N，O等电子等排体 尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也 可以是脂肪杂环 X与N 之间常见2个C原子
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按化学结构分类
Ar1
X （CH2）n N
R1 R2
Ar2
O
Cl
N
H1受体拮抗剂ppt课件
–当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物 品的刺激引发抗原-抗体反应时
–肥大细胞的细胞膜改变
▪ 释放依赖于Ca2+和GTP的存在
3
Histamine的生物合成
NH2 HN N O OH
组氨酸 Histidine
组氨酸脱羧酶
HN N
NH2
组胺 Histamine
4
组胺受体及其生理效应
H1受体 肠、子宫、支气管平滑肌收缩，毛细血管扩 张，通透性增加，参与变态反应发生；
▪ 哌啶类
39
主要学习内容
▪ 重点药物
–马来酸氯苯那敏 结构、性质、作用、合 成
–盐酸西替利嗪 作用特点、结构
▪ 掌握组胺H1受体拮抗剂分类，代表药物 ▪ 非镇静性抗组胺药
40
▪ 谢谢！
41
▪ 有效抑制其它炎性介质的释放
–抑制炎症细胞的移行、减少嗜酸粒细胞和中 性粒细胞浸润
–对花生四烯酸诱导的水肿表现强效、持久和 剂量依赖的抗炎作用
36
哌啶类非镇静性抗组胺药
O
N
N
N
Cl 氮 斯汀 Azelastine
O N
O 依巴斯汀 Ebastine
F
NN N
NN HN
O
咪唑斯汀
N
Mizolastine
H2受体 胃酸分泌增加； H3受体 已在中枢神经和一些外周组织中发现,
作用尚不明确
5
抗组胺药物分类
▪ 组胺酸脱羧酶抑制剂
酞茂异喹
▪ 阻断组胺释放的抗组胺药 色甘酸钠，里多酸钠
▪ 受体拮抗剂
组胺H1受体拮抗剂 抗过敏药 组胺H2受体拮抗剂 抗溃疡药
6
组胺H1受体拮抗剂分类
–肥大细胞的细胞膜改变
▪ 释放依赖于Ca2+和GTP的存在
3
Histamine的生物合成
NH2 HN N O OH
组氨酸 Histidine
组氨酸脱羧酶
HN N
NH2
组胺 Histamine
4
组胺受体及其生理效应
H1受体 肠、子宫、支气管平滑肌收缩，毛细血管扩 张，通透性增加，参与变态反应发生；
▪ 哌啶类
39
主要学习内容
▪ 重点药物
–马来酸氯苯那敏 结构、性质、作用、合 成
–盐酸西替利嗪 作用特点、结构
▪ 掌握组胺H1受体拮抗剂分类，代表药物 ▪ 非镇静性抗组胺药
40
▪ 谢谢！
41
▪ 有效抑制其它炎性介质的释放
–抑制炎症细胞的移行、减少嗜酸粒细胞和中 性粒细胞浸润
–对花生四烯酸诱导的水肿表现强效、持久和 剂量依赖的抗炎作用
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哌啶类非镇静性抗组胺药
O
N
N
N
Cl 氮 斯汀 Azelastine
O N
O 依巴斯汀 Ebastine
F
NN N
NN HN
O
咪唑斯汀
N
Mizolastine
H2受体 胃酸分泌增加； H3受体 已在中枢神经和一些外周组织中发现,
作用尚不明确
5
抗组胺药物分类
▪ 组胺酸脱羧酶抑制剂
酞茂异喹
▪ 阻断组胺释放的抗组胺药 色甘酸钠，里多酸钠
▪ 受体拮抗剂
组胺H1受体拮抗剂 抗过敏药 组胺H2受体拮抗剂 抗溃疡药
6
组胺H1受体拮抗剂分类
抗过敏药组胺H一受体拮抗剂培训课件
依巴斯汀作为长效药物, 对中枢神经等的副作用较少, 不 像第一代抗组胺类药物容易引起嗜睡、口干、视物模糊 等不良反应, 其在口服10mg 后, 基本观察不到嗜睡作用 等一些副作用。是用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹的一种 好药, 目前日本正在研究依巴斯汀对于治疗斑秃的有效性。 有希望代替第一代抗组胺类药。
体之一( 左旋体) , 对H1 受体的亲和力是西 替利嗪的2 倍, 吸收更为迅速, 每日剂量仅 为西替利嗪的一半, 疗效却相当，能够有效 地治疗荨麻疹,改善常年性与季节性过敏性 鼻炎的症状, 对鼻塞亦有缓解作用, 且作用 时间长, 不良反应小。
抗过敏药组胺H一受体拮抗剂
32
组胺H1受体拮抗剂的不良反应
17
（四）依巴斯汀的合成
抗过敏药组胺H一受体拮抗剂
18
第二代H1 抗组胺类药物—依巴斯汀
该路线以价廉易得的D-丁内酯( 3) 为起始原 料, 经酰化、付克反应等制得依巴斯汀。整条路线 原料易得, 反应条件温和, 不需要特殊设备, 各步反 应收率较高, 总收率达40%以上, 适合工业化生产。
（五）总结
H4受体：是新发现的组胺受体, 主要是参与粒细胞 的分化, 可能介导肥大细胞和嗜酸性粒细胞的趋化。
抗过敏药组胺H一受体拮抗剂
7
组胺受体拮抗剂
抗组胺药在结构上与组胺相似，可通过 竞争组胺受体而阻断其对外周组织的效应。 抗组胺药为H1和H2 受体拮抗药。
前者主要用于治疗因组胺释放引起的变态反应性 疾病，用于治疗枯草热，缓解荨麻疹和瘙痒，减 轻毛细血管通透性增强所致的水肿，辅助肾上腺 素对抗过敏性休克。 后者仅选择性对抗菌素胃酸分泌，用于消化性溃 疡。
抗过敏药组胺H一受体拮抗 剂
前言
过敏性疾病是临床常见疾病,近10 年来 过敏性鼻炎的发病人数约占全球人口的 20% ～25 % ,并呈逐年递增的趋势。过敏性 疾病涉及体内多种介质的生成和释放,其中最 常见的介质之一就是组胺。组胺通过4 种受 体( H1、H2、H3 和H4 ) 产生效应。而抗组 胺药在结构上与组胺相似，可通过竞争组胺 受体而阻断其对外周组织的效应。
体之一( 左旋体) , 对H1 受体的亲和力是西 替利嗪的2 倍, 吸收更为迅速, 每日剂量仅 为西替利嗪的一半, 疗效却相当，能够有效 地治疗荨麻疹,改善常年性与季节性过敏性 鼻炎的症状, 对鼻塞亦有缓解作用, 且作用 时间长, 不良反应小。
抗过敏药组胺H一受体拮抗剂
32
组胺H1受体拮抗剂的不良反应
17
（四）依巴斯汀的合成
抗过敏药组胺H一受体拮抗剂
18
第二代H1 抗组胺类药物—依巴斯汀
该路线以价廉易得的D-丁内酯( 3) 为起始原 料, 经酰化、付克反应等制得依巴斯汀。整条路线 原料易得, 反应条件温和, 不需要特殊设备, 各步反 应收率较高, 总收率达40%以上, 适合工业化生产。
（五）总结
H4受体：是新发现的组胺受体, 主要是参与粒细胞 的分化, 可能介导肥大细胞和嗜酸性粒细胞的趋化。
抗过敏药组胺H一受体拮抗剂
7
组胺受体拮抗剂
抗组胺药在结构上与组胺相似，可通过 竞争组胺受体而阻断其对外周组织的效应。 抗组胺药为H1和H2 受体拮抗药。
前者主要用于治疗因组胺释放引起的变态反应性 疾病，用于治疗枯草热，缓解荨麻疹和瘙痒，减 轻毛细血管通透性增强所致的水肿，辅助肾上腺 素对抗过敏性休克。 后者仅选择性对抗菌素胃酸分泌，用于消化性溃 疡。
抗过敏药组胺H一受体拮抗 剂
前言
过敏性疾病是临床常见疾病,近10 年来 过敏性鼻炎的发病人数约占全球人口的 20% ～25 % ,并呈逐年递增的趋势。过敏性 疾病涉及体内多种介质的生成和释放,其中最 常见的介质之一就是组胺。组胺通过4 种受 体( H1、H2、H3 和H4 ) 产生效应。而抗组 胺药在结构上与组胺相似，可通过竞争组胺 受体而阻断其对外周组织的效应。
组胺受体拮抗剂及抗胃溃疡药36页PPT
组胺受体拮抗剂及抗胃溃疡药
16、自己选择的路、跪着也要把它走 完。 17、一般情况下)不想三年以后的事， 只想现 在的事 。现在 有成就 ，以后 才能更 辉煌。
18、敢于向黑暗宣战的人，心里必须 充满光 明。 19、学习的关键--重复。
20、懦弱的人只会裹足不前，莽撞的 人只能 引为烧 身，只 பைடு நூலகம்真正 勇敢的 人才能 所向披 靡。
谢谢你的阅读
❖ 知识就是财富 ❖ 丰富你的人生
71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外相应，言行相称。——韩非
16、自己选择的路、跪着也要把它走 完。 17、一般情况下)不想三年以后的事， 只想现 在的事 。现在 有成就 ，以后 才能更 辉煌。
18、敢于向黑暗宣战的人，心里必须 充满光 明。 19、学习的关键--重复。
20、懦弱的人只会裹足不前，莽撞的 人只能 引为烧 身，只 பைடு நூலகம்真正 勇敢的 人才能 所向披 靡。
谢谢你的阅读
❖ 知识就是财富 ❖ 丰富你的人生
71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外相应，言行相称。——韩非
药物化学组胺h受体拮抗剂课件
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
NH2
组胺的 生物合成 及代谢
HN N COOH 组氨酸
组氨酸脱羧酶
HN N
SAM
组胺
SAH
N-甲基转移酶
NH2
单胺氧化酶-B (大脑) 二胺氧化酶 (外周) 醛脱氢酶
NH2 NN H3C N-甲基组胺
COOH HN N
? 抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。 临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻 疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药 物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、 多尿等。
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马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate
Cl N
N OO
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哌嗪类 H1受体拮抗剂
? 用Ar （Ar‘）CHN- 代替乙二胺类的ArCH2 （Ar' ） N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌 嗪类抗组胺药。
A r'
Ar N N R
? 此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各 有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用； 还有的具有钙离子通道阻断作用。
N CN
t-B uO H H2SO4
1) n -BuLi/NaBr, T HF
O
N
2) Cl
Cl
N H Bu -t
O N
NHBu-t
Cl POCl3
Cl Cl
Cl 1) ClMg
N
O N
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分布
生理效应
H1受体 H2受体
支气管和胃肠道平滑肌 平滑肌收缩痉挛，毛细管扩张，出 及其它广泛组织和器官 现红肿等
激活腺苷酸环化酶，产生cAMP与 胃及十二指肠壁细胞膜 钙离子激活胃壁细胞的质子泵，分
泌胃酸和胃蛋白酶
H3受体 中枢神经系统
参与血压、心率和体温的控制
H1受体拮抗剂-----抗过敏药
× 组胺 H1受体
*盐酸苯海拉明
性质：
1. 溶液呈弱酸性 2. 苯海拉明纯品对光稳定 3. 在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇
（不溶于水）和β-二甲氨基乙醇，水溶液混浊。
用途：
苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。也 用于晕动病的治疗 。
13
1.3 丙胺类
电子等排
Cl
N N
1949，对H1作用弱，但 毒性低：治疗指数高。
N N
*
优映体S(+)。
?
14
* 马来酸氯苯那敏
（Chlorophenamine Maleate）
化学名(±)-３-(对氯苯基)-N,N-二甲基-３-(２-吡啶基)丙胺马来酸盐,又 名扑尔敏。 (±)-γ-4-chlorophenyl-N,N-dimethyl-γ-2-pyridinepropylamine meleate 本品为H1受体拮抗剂,常用的抗过敏药。副作用有嗜睡、口渴、多尿。
15
氯苯拉敏的理化性质
结构中存在于一个手性碳原子，其右旋体（S）的活性大 于左旋体（R）。 本品有升华现象，升华物有特殊晶形可作鉴定。 与枸缘酸－醋酐试液在水浴上加热，产生红色（叔胺）。 与苦味酸生成黄色沉淀（叔胺）。 在ｐＨ３～４的缓冲液中与溴化氰试剂反应，立即与苯胺 生成橙黄色缩合物（吡啶环）。
2
组胺 Histamine
过敏性疾病和消化道溃疡与体内的活性物质组胺
有很大关系。
组胺由L-组胺酸（Histidine）在L-组胺酸脱羧酶的催化
下脱羧而成。
CH2
COOH
CH
L-组胺酸脱羧酶
CH2
NH2
CH2
HN N
HN N
NH2
L-组胺酸
组胺（互变异构）
3
组胺受体分类、分布和生理作用GPCR
受体
16
马来酸氯苯拉敏的合成路线
Cl2,CCl4 N CH3 Na2CO3
N CH2Cl
NH2 . HCl
200℃
CH2 N
(1)NaNO2,HCl
NH2
CH2
Cl
(2)CuCl2, HCl
N
BrCH2CH(OEt)2
NaNH2,C6H5CH3 Cl
N
N
O
H CN(CH3)2
CHCH2CH(OEt)2 HCOOH
N
CH
CH3
N
CH
N CH3 . CHCOOHClCH3 NhomakorabeaCl
CH3 CHCOOH
17
对丙胺类化合物结构改造时发现： 可引入双键，E型活性一般高于Z型。
Ar
Ar'
N
Ar Ar'
R N
R'
NN
N
HH
R
COOH
Triprolidine E/Z = 1000
Acrivastine
Lg P = 0.33，难透过BBB，中枢作用小。 第二代
5
本章内容
第一节 抗过敏药 一、组胺H1受体拮抗剂 二、其它过敏介质与抗过敏药
第二节 抗溃疡药 一、组胺H2受体拮抗剂 二、质子泵抑制剂
6
第一节 抗过敏药
肝素蛋白 组胺
肥粒
大细 细胞
抗原
胞
IgE
组胺
H1受 体
磷脂酶
Ga 2+↑ 过敏反应
其它过敏介 质
抗过敏药分类：
1、组胺H1受体拮抗剂
2、其它过敏介质释放抑制剂
平滑肌痉挛，红肿等过敏反应
× 组胺 H2受体
分泌胃酸、胃蛋白酶
H2受体拮抗剂-----抗溃疡药 4
H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂
H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂与组胺竞争组胺 受体，具有抗组胺作用。 H1受体拮抗剂：与组胺竞争组胺H1受体，并能 与H1受体结合，而不产生激活效应的物质。H1 受体拮抗剂临床上用作抗过敏药。 H2受体拮抗剂：与组胺竞争H2受体，具有抗组 胺作用的药物。H2受体拮抗剂用作抗溃疡药。
Ar
N Ar'
R N
R'
Ar O Ar'
Ar
N
CH3 Ar'
CH
CH3
CH3 Y
N
X
CH3
CH3 N
CH3
乙二胺类
氨烷基醚类
丙胺类
三环类
9
1.1 乙二胺类
N H3CO
N
第一个有临床应用价值的乙二胺类
N
S
改造后作用更强，副作用较少。
10
乙二胺结构可环化成哌嗪环， 抗组胺活性好，作用时间较长：
抗晕动作用
*作用强而持久，无镇静副作用，第二代抗组胺药。11
1.2 氨烷基醚类
Ach ?
*
H1受体拮抗剂：过敏； 但中枢抑制显著：镇静、 抗晕动、止吐。
H1受体拮抗剂，中枢抑 制作用降低。优映体：
S(+). ER = 30.
H1受体拮抗剂，中枢抑 制作用降低。优映体：
RR(+). ERRR/RS = 29.12
第十一章 组胺受体拮抗 剂及抗过敏药和抗溃疡药
Histamine Receptor Antagonists and Related Antiallergic and Antiulcer Agents
1
过 敏 （Allergy, Allergic Reaction）
2005年世界变态反应组织(WAO)公布了对30个国家进行的过敏性疾 病流行病学调查结果: 在这些国家的12亿总人口中，22%(2亿5千万 人)患有IgE介导的过敏性疾病。 美国过敏性疾病的发病率约为20％～40％，已成为美国第六大慢性 疾病。 欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为10％～20％ 英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉 症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关 的皮肤病，特别是湿疹。 在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。 世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的 疾病”。
3、皮质激素类药物（本课程其它章节）
4、其它
7
一、 组胺H1受体拮抗剂
经典的H1受体拮抗剂 (第一代) 非镇静作用的H1受体拮抗剂(第二代) 组胺H1受体拮抗剂的构效关系
8
1. 经典的H1受体拮抗剂(第一代)
O
N
O Piperoxan
意外发现
1933年，发现对组胺诱导 的支气管痉挛有缓解作 用，引起广泛兴趣。
18
1.4 三环类
Ar N Ar'
Ar O Ar' Ar CH
Ar'
R N R'
CH3 N CH3
(1) 芳环部分邻位相连 (2) 生物电子等排
CH3 N CH3
Y X
R N R'
19
抗组胺作用长而持久；镇静、安定副作用