2020-2021一种能够改进免疫治疗的分子策略(完整版)

2020-2021一种能够改进免疫治疗的分子策略（完整版）

免疫疗法利用个体的免疫系统与癌症和自身免疫性疾病作斗争。在患癌症期间，免疫系统往往无法检测和破坏癌细胞；而在患自身免疫性疾病期间，免疫系统会错误地攻击自身组织。免疫疗法在这些情况下可以帮助并指导进行更有效的反应，单克隆抗体和过继性细胞疗法的最新进展证明了这一点。

然而，尽管免疫疗法为患者带来了革命性的获益，但许多疗法并不能治愈，只是针对一小部分患者有效，而且在区分健康细胞和患病细胞方面缺乏特异性，这可能会导致严重的副作用。从这个角度来看，生物材料的自发组装是很有前途的技术，可以帮助解决免疫疗法面临的一些限制，并且揭示了未来需要进一步研究的方向。

现在的挑战仍然是利用这些指导性的见解进而推动开发新的免疫疗法进入临床环境中。今年发表在Accounts chemical research(IF:2)的一篇综述中，对自发组装技术在免疫治疗中的应用进行了重点介绍，我们一起来了解一下。

概述

免疫疗法通过促进免疫反应来抗击癌症和自身免疫性疾病

在治疗癌症时，免疫疗法试图增强免疫反应，以摧毁原本逃避和抑制免疫

系统的癌细胞。而在癌症发生期间，免疫系统往往无法产生有效的抗肿瘤反应，因为肿瘤上的许多抗原与健康宿主细胞上的抗原难以区分。

此外，癌细胞通过过度表达PD-1和CTLA-4等分子来主动抑制免疫系统。而在自身免疫性疾病期间，新的免疫疗法正在利用分子靶向特异性，与可能使患者免疫受损的现有抑制相比具备一定优势。

虽然目前单克隆抗体、免疫检查点抑制剂的发展为患者提供了变革性的获益，但免疫疗法在癌症和自身免疫性疾病中应用的局限性仍然体现在缺乏特异性方面，主要包括靶向性或所产生的免疫反应的特异性。

免疫疗法可能会产生不受控制的免疫毒性，这可能会导致严重的、有时是致命的副作用。而正如本文所强调的，自发组装技术主要通过控制免疫信号的出现，进而在癌症和自身免疫性疾病中驱动更有效的免疫治疗反应。

自发组装技术为改进免疫疗法提供了独特的优势

生物材料作为非常有前途的技术，目前已经能够克服上述免疫疗法的某些局限性。自发组装材料是一类生物材料，它们在水溶液中自发组装，形成熵有利的结构。由于组装的自发性，自发组装材料几乎不需要额外的能量输入，从而实现了简单、低能耗、可扩展的制造方法。

此外，控制自发组装的精确结构和相互作用减少了异质性、表征的复杂性

和负载不一致性。自发组装材料通常由于受到两种潜在驱动力而进行组装：疏水相互作用和/或电荷极性(图1)。疏水相互作用推动分子的组装进入熵有利的状态，疏水区域“隐藏”于周围的水环境中。

电荷极性驱动带相反电荷的组件的静电吸附，产生一种反作用力，阻止带相同电荷的组件之间的组装，并允许极性分子之间形成氢键。在这篇文章中，我们强调了这些驱动力如何被用来开发癌症和自身免疫性疾病候选免疫疗法的自发组装方法，并获得可以提高未来免疫疗法的有效性和可译性的见解。

促进生物材料自发组装

具有疏水结构域的生物材料可以用于自发组装

驱动自发组装的一种方法是将生物材料与疏水基相结合。例如，Collier 实验室开发了肽Q11，使其能够自发组装成β-Sheet纳米纤维。组装由肽交替的疏水/亲水一级结构驱动，所有疏水残基位于β-Sheet的一面，所有亲水残基位于另一面(图2A)。

多项研究已经测试了Q11能够组装抗原并将其递送到APC以增强免疫应答的能力。这些自发组装的结构在没有任何额外辅助剂的情况下诱导了对抗原的强大抗体反应。

而我们同时发现在用肽纳米纤维接种小鼠的研究中，在注射部位没有引起免疫细胞和炎性细胞因子的肿胀(图2B)或聚集，这是许多辅助剂的常见副作用。这个平台也可以根据纳米纤维中加入的抗原的剂量进行调整，以产生特定类型的免疫反应。

特别是，使T细胞反应最大化的抗原剂量对激活B细胞很重要(TFH)，几乎比使分泌炎症细胞因子的辅助T细胞(TH1)最大化的剂量高一个数量级。疏水基也被用于制造各种其他的自发组装结构。

Akiyoshi实验室使用含胆固醇的普鲁兰聚糖创建了含有共同蛋白抗原卵白蛋白的自发组装纳米凝胶(图2D)。除了分子序列在自发组装材料中的可及性外，在构建物上显示的免疫信号的密度也会影响免疫治疗的反应。

我们进一步在通过免疫疗法治疗多发性硬化症的背景下进行研究，在量子点上以规定的密度自发组装并展示多肽自身抗原。这些颗粒延缓了疾病的进展，与总抗原剂量成函数关系。有趣的是，在固定抗原剂量下，在较多的颗粒上显示低密度抗原的颗粒(例如，25:1)比在较少颗粒上显示高密度抗原的颗粒(例如，65:1)更有效，这表明具有较低的临床评分(图2e)。

我们的发现表明，更具治疗性的“事件”(即颗粒)的可应用性可能会更有效地调节免疫反应中的整合信号。这一发现是一个参数的例子，该参数可能为针对自身免疫性疾病和癌症的选择性免疫疗法提供合理的设计。

化学合成的两亲性分子自发组装形成胶束状颗粒

疏水相互作用也可以用于自发组装两亲性分子形成有序相，例如胶束状结构。其具体设计是将疏水的类脂尾巴连接到亲水肽头基团组成肽两亲性分子。为了建立一个生产个性化的癌症治疗的标准化平台，Seder实验室最近开发了抗原辅助剂结合物，这种结合物可以自发组装成大小一致的胶束状颗粒，而不受抗原序列的影响。

这种自发组装是由电荷修饰的肽序列和疏水寡肽驱动的，这些寡肽通过酶降解连接物进而锚定在C和N端。疏水嵌段进一步连接到特定数量的小分子辅助剂，这些小分子辅助剂是基于它们的疏水特性和驱动T细胞反应的能力而特别选择的。

在水溶液中重新悬浮时，疏水成分促进胶束状结构的组装，而电荷修饰基团会建立均匀的表面电荷，提供反作用力以防止聚集体的形成(图3A)。与给予可溶性抗原和辅助剂相比，胶束在小鼠皮肤癌和肺癌模型中会显著提高疗效(图3B)。

这种胶束平台的开发是令人兴奋的，从临床的角度来看，整合一系列肿瘤特异性抗原的能力在个性化癌症治疗领域也是需要关注的，可以代表癌症免疫治疗的新模式。