药物消除动力学
药物代谢动力学(7章)
一、基本概念与药动学参数及其意义 （一）房室模型（compartment model) （二）药物消除动力学过程 （三）表观分布容积(Vd) （四）血浆清除率(Cl、Cltotal) （五）消除速率常数（Kel）和半衰期（t1/2) （六）稳态血药浓度（Css） 二、药动学参数计算
Cl = Kel · Vd = X/AUC Cl = Dose/AUC
Cl的意义：
单位时间内有多少毫升血中的药物被清除；
正确估算药物体内消除速度的唯一参数； 正确设计临床给药方案。
CL D AUC 0
a l0-liter aquarium, contains 10,000 mg of crud. concentration = 1 mg/ml. Clearance = 1 L/h aquarium filter and pump clear 1 liter of water per hour.
1）一房室模型： 假定身体由一个房室组成，给药后 药物立即均匀地分布于整个房室，并以 一定的速率从该室消除。
The body is considered as a single, well-stirred compartment.
Drug is administered directly into the system…..
当每t1/2给药一次时，其峰值（Css- max） 与谷值（Css- min）的比值为2，缩短给药 间隔可以减少Css波动（图）。
稳态血药浓度Css：药物吸收与消除速度 相等(经5个半衰期达到稳态浓度或从体内 消除)。 ①单次给药时，经5个t1/2体内药量消除 >96%。 （计算） ②恒速静脉滴注时，血药浓度没有波动地 逐渐上升，经5个t1/2达到稳态浓度(Css， 坪值)。(图)
第三章 第三节 药物消除动力学
第三章第三节药物消除动力学从生理学看，体液被分为血浆、细胞间液及细胞内液几个部分。
为了说明药动学基本概念及规律现假定机体为一个整体，体液存在于单一空间，药物分布瞬时达到平衡（一室模型）。
问题虽然被简单化，但所得理论公式不失为临床应用提供了基本规律。
按此假设条件，药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达：dC/dt=kCn.C为血药浓度，常用血浆药物浓度。
k 为常数，t为时间。
由于C为单位血浆容积中的药量（A），故C也可用A代替：dA/dt=kCn，式中n=0时为零级动力学（zero-order kinetics），n=1时为一级动力学（first-order kinetics），药物吸收时C（或A）为正值，消除时C（或A）为负值。
在临床应用中药物消除动力学公式比较常用，故以此为例如以推导和说明。
一、零级消除动力学当n=0时，-dC/dt=KC0=K（为了和一级动力学中消除速率常数区别，用K代k），将上式积分得：Ct=C0- Kt，C0为初始血药浓度，Ct为t时的血药浓度，以C为纵座标、t为横座标作图呈直线（图3-6），斜率为K，当Ct/C0=1/2时，即体内血浆浓度下降一半（或体内药量减少一半）时，t为药物消除半衰期（half-life time， t1/2）。
按公式1/2C0=C0-Kt1/2可见按零级动力学消除的药物血浆半衰期随C0下降而缩短，不是固定数值。
零级动力学公式与酶学中的Michaelis-Menten公式相似：，式中S为酶的底物，Vmax为催化速度，Km 为米氏常数。
当[S]>>Km时，Km可略去不计，ds/dt=Vmax，即酶以其速度催化。
零级动力学公式与此一致，说明当体内药物过多时，机体只能以能力将体内药物消除。
消除速度与C0高低无关，因此是恒速消除。
例如饮酒过量时，一般常人只能以每小时10ml乙醇恒速消除。
当血药浓度下降至消除能力以下时，则按一级动力学消除。
二、一级消除动力学当n=1时，-dC/dt=keC1=keC，式中k用ke表示消除速率常数（elimination rate constant）。
药物消除动力学的类型及其主要特点
药物消除动力学的类型及其主要特点
药物消除动力学主要分为一级和二级动力学。
一级动力学：一级动力学是最常见的药物消除动力学，其特点是药物排除速率与血浆中药物浓度成正比。
一级动力学通常遵循指数衰减规律，即血药浓度在相等的时间间隔内减少相等的百分比。
一级动力学的例子包括大多数非线性药物，如山西林（theophylline）、苯妥英钠（phenytoin）等。
二级动力学：二级动力学是相对较罕见的药物消除动力学，其特点是药物排除速率与药物浓度的平方成正比。
二级动力学通常表现为曲线下降，即血药浓度的减少速度在不断加快。
二级动力学的例子包括氨基糖苷类抗生素（如庆大霉素）、华法林（warfarin）等。
药物消除动力学的主要特点还包括：
1. 半衰期：药物消除的半衰期是指药物浓度下降到初始浓度的一半所需的时间。
一级动力学的半衰期是固定的，而二级动力学的半衰期则会随着时间的推移而逐渐减小。
2. 最大浓度（Cmax）和时间到达最大浓度（Tmax）：最大浓度是指药物在血浆中达到的最高浓度，而时间到达最大浓度是指从给药开始到达最大浓度所需的时间。
3. 线性和非线性药物消除：线性药物消除指药物的排除速率与剂量成正比，而非线性药物消除则指药物排除速率与剂量不成正比。
4. 药物代谢和排泄：药物的代谢和排泄是其消除的主要途径，代谢一般发生在肝脏，而排泄则常常通过肾脏。
5. 药物相互作用：一些药物可能会影响其他药物的消除动力学，导致药物相互作用发生。
药物动力学常见参数及计算方法PK
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吸收 AUC 反映吸收程度、Ka反映吸收速度 分布 Vd 是表观分布容积. Vd接近0.1 L/kg说明药物主要在血中 Vd>>1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象 消除 包括排泄及代谢, ke,β是消除速率常数 t1/2,t1/2β,CL反映药物的消除速度. 尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰,联用时应注意 个体差异 AUC,Vd及t1/2的变异系数大于50%者, 临床用药时应注意剂量调控.
药动学模型 为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型。常用的有房室模型和消除动力学模型。
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房室模型
房室（compartment）
房室的划分是相对的 房室模型的客观性 房室模型的时间性 房室模型的抽象性 开放式和封闭式模型
房室划分
单室模型 多室模型
中央室 周边室
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一室模型 二室模型 ka---吸收速率常数 ke,k10--消除速率常数 k12--1室到2室的k k21-----2室到1室的k Vd---表观分布容积 V1----1室的分布容积
非线性消除动力学模型
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ln C-T曲线
C-T曲线
线性 C-T图上恒为曲线
线性 lnC-T图上恒为直线
非线性 lnC-T图上 曲线为主,低段趋直线
非线性 C-T图上 直线为主,低段趋曲线
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线性或非线性动力学的比较
线性 非线性 AUC 与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加 T1/2 基本不变 大剂量时,T1/2延长 Cmax 与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加 模型 房室模型 米氏方程模型 动力学 一级动力学 非线性动力学 先零级,后一级 C-T图 曲线 先直线后曲线 lnC-T图 直线 先曲线后直线 药物 多数药物 少数药物
药理一级消除和零级消除
一级消除动力学（恒比消除）：
①体内药物按恒定比例消除，单位时间内的消除量与血浆药物浓度成正比。
②半衰期恒定
③用药量没有超过机体最大消除能力
④血浆中药物消除速率与血浆中药物浓度成正比，即
单位时间内实际消除药量随时间递减
⑤也称为线性动力学，常规坐标图呈曲线，半对数坐标图呈直线。
⑥绝大多数药物按一级动力学消除。
零级消除动力学（恒量消除）：
①药物在体内以恒定的速率消除，即单位时间内药物消除的药量不变。
②半衰期不固定
③机体达到最大消除能力，药物在体内易蓄积。
④体内药物消除速度与初始浓度无关，与半衰期成正比。
⑤也成非线性动力学，常规坐标图呈去直线，半对数坐标图呈曲线。
抑制了AchE，Ach增加，相当于增加了激动药而且不被降解，可以逆转竞争性拮抗药引起的肌肉松弛。
而非竞争性拮抗药，无论Ach如何堆积，都会使亲和力和活性降低，对缓解肌肉麻痹效果不佳。
病理
良性肿瘤：
骨母细胞瘤，软骨母细胞瘤，肌母细胞瘤
神经鞘瘤，腺瘤，血管瘤，
恶性肿瘤：
神经、髓、肝、肾、视网膜母细胞瘤
淋巴瘤，黑色素瘤，尤文氏瘤，多发性骨髓瘤，无性细胞瘤，精原细胞瘤，白血病
畸胎瘤分为良性畸胎瘤和不成熟畸胎瘤。
药物按一级动力学消除的特点
药物按一级动力学消除的特点
一级动力学消除是描述药物在体内被代谢和排泄的过程的一种数学模型。
药物按一级动力学消除的特点可以概括如下：
1. 指数衰减：药物按一级动力学消除的过程是指数衰减的。
这意味着在单位时间内，药物在体内的浓度会以固定的比例减少，直到药物完全被清除出体外。
2. 常数半衰期：一级动力学消除中，药物的消除速率和体内浓度成正比。
这导致药物在体内的浓度以常数速率减少。
常数半衰期是指使药物浓度降低50%所需要的时间。
尽管半衰期在不同的个体和药物之间可能有所变化，但在一级动力学消除中，它保持恒定。
3. 一阶速率常数：一级动力学消除还要依赖于一阶速率常数，它表示单位时间内药物被消除的分数。
一阶速率常数与药物的代谢和排泄速度相关，且与药物本身的性质密切相关。
4. 独立于药物浓度：在一级动力学消除中，药物的消除速率仅与一阶速率常数有关，而与药物的浓度无关。
这是一级动力学消除的重要特点之一，它意味着无论药物浓度高低，药物按此模型消除的速率始终保持不变。
总结起来，药物按一级动力学消除的特点包括指数衰减、常数半衰期、一阶速率常数和独立于药物浓度。
了解药物的消除特点可以帮助医生和药物研究人员更好地理解和预测药物在体内的动态过程，从而优化药物的使用和疗效。
药物消除动力学
药物消除动力学药物消除动力学是药动学的一个重要分支，主要研究药物在体内消除的过程和规律。
它涉及到药物的代谢、排泄以及药物在体内留存的时间等多个方面，对于药物的疗效和安全性评价具有重要意义。
药物的消除过程通常包括代谢和排泄两个环节。
代谢是指药物在体内经过一系列的化学反应，被氧化、还原、水解等转化为代谢产物，这些代谢产物有的可能具有药理活性，有的则可能被进一步排泄出体外。
排泄则是药物从体内排出的过程，主要包括尿液、胆汁和粪便等途径。
药物消除动力学的研究涉及到多种参数，如半衰期、清除率、表观分布容积等。
其中，半衰期是指药物在体内消除一半所需的时间，是反映药物消除速率的重要参数。
清除率则是指单位时间内从体内清除的药物量与体内药物总量之比，它能够反映肾脏和肝脏等器官的功能。
表观分布容积则表示药物在体内分布的总体积，对于指导临床合理用药具有重要意义。
根据药物消除动力学的研究，可以将药物分为多种类型，如线性动力学、非线性动力学、恒比消除、恒速消除等。
线性动力学是指药物在体内的消除速率与剂量成正比，而非线性动力学则是指药物的消除速率与剂量之间呈现出非线性关系。
恒比消除是指单位时间内体内药物消除的比例是恒定的，而恒速消除则是指单位时间内体内药物消除的速度是恒定的。
在实际应用中，药物消除动力学的研究对于新药的研发、老药的改造以及临床合理用药等方面都具有重要的指导意义。
例如，在临床实践中，医生可以根据患者的身体状况和药物消除动力学的特点，制定个性化的给药方案，以达到最佳的治疗效果。
此外，对于一些需要长时间给药的药物，如抗肿瘤药物、免疫抑制剂等，通过研究其药物消除动力学特点，可以更好地评估其疗效和安全性。
同时，药物消除动力学的研究也有助于深入探讨药物的体内过程和作用机制。
例如，对于一些具有多个作用靶点的药物，其作用机制可能涉及到药物的代谢产物、与体内蛋白质的结合物等。
通过对这些方面的研究，可以更全面地了解药物的生物效应和作用机制。
药物代谢动力学1
药物代谢动力学〔pharmacokinetics〕简称药代动学或药动学，主要是定量研究药物在生物体内的过程〔吸收、分布、代谢和排泄〕，并运用数学原理和方法阐述药物在机体内的动态规律的一门学科。
确定药物的给药剂量和间隔时间的依据，是该药在它的作用部位能否到达平安有效的浓度。
药物在作用部位的浓度受药物体内过程的影响而动态变化。
在创新药物研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学研究、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究的重要组成局部。
包括药物消除动力学：一级消除动力学〔单位时间内消除的药量与血浆药物浓度成正比，又叫恒比消除〕和零级消除动力学〔单位时间内体内药物按照恒定的量消除，又叫恒量消除〕药物代谢动力学的重要参数：1、药物去除半衰期〔half life，t1/2〕，是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。
其长短可反映体内药物消除速度。
2、去除率〔clearance，CL〕，是机体去除器官在单位时间内去除药物的血浆容积，即单位时间内有多少体积的血浆中所含药物被机体去除。
使体内肝脏、肾脏和其他所有消除器官去除药物的总和。
3、表观分布容积〔apparent volume of distribution，V d〕，是指当血浆和组织内药物分布到达平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需的体液容积。
4、生物利用度〔bioavailability，F〕，即药物经血管外途径给药后吸收进入全身血液循环药物的相对量。
可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
体内过程即药物被吸收进入机体到最后被机体排出的全部历程，包括吸收、分布、代谢和排泄等过程。
其中吸收、分布和排泄属物理变化称为转运。
代谢属于化学变化亦称转化。
机体对药物作用的过程，表现为体内药物浓度随时间变化的规律。
药物动力学是研究药物体内过程规律，特别是研究血药浓度随时间而变化的规律。
1.吸收〔absorption〕药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。
药理学试述一级消除动力学和零级消除动力学的特点有哪些
药理学试述一级消除动力学和零级消除动力学的特点有哪些装订处XXX考试卷XXX《药理学》XXX主讲教师：XXX一、请同学们在下列（20）题目中任选五题，写成期末试卷答案，每题20分。
1、试述一级消除动力学和零级消除动力学的特点有哪些？2、药物的不良反应包括哪些内容？3、药物的作用机制有哪些内容？4、新斯的明的药理作用和临床用途有哪些？5、阿托品的药理作用有哪些？6、阿托品的临床用途和不良反应有哪些？7、肾上腺素、去甲上腺素和异丙肾上腺素的临床应用有哪些？8、普萘洛尔的药理作用和临床应用有哪些？9、试述氯丙嗪的药理作用及临床应用。
10、试述地西泮的作用机制和临床应用。
11、吗啡的临床应用与禁忌症有哪些？12、试述阿司匹林的临床应用与不良反应。
13、试述治疗慢性心功用不全的药物分类、每类药物的治疗原理，各举出一个药名。
14、举例说明常用利尿药的代表药物、作用机制及其主要作用部位有哪些？（可列表说明）15、降压药可通过哪几种作用方式（作用原理）产生降压作用？各举一例加以说明。
16、ACEI类药物的药理作用及其机制是什么？临床可治疗哪些心血管疾病？常见副作用有哪些？17、糖皮质激素的临床应用与不良反应有哪些？18、举例说明抗菌药物的作用机制有哪些？19、举例说明细菌耐药性产生的机制有哪些？其获得性耐药性的转移方式有哪些？20、按照其作用机制的不同，抗肿瘤药物可分为哪几类？请各举出一至两个药名并说明其临床应用。
二、期末试卷答案要求学员所选题目应为授课教师指定题目内的题目，论述要层次清晰、准确；写作要理论联系实际，同学们应结合课堂讲授内容，广泛收集与题目有关资料，含有一定案例，参考一定文献资料。
三、写作格式要求：题目要求为宋体三号字，加粗居中；自加序号。
正文部分要求为宋体小四号字，标题加粗，行间距为 1.5倍行距；装订处所选问题中每道问题字数要掌握在200-400字之间，不要重复叙述。
四、试卷答案提交注意事项：1、期末试卷答案一律以此文件为封面，写明研究中心、专业、姓名、学号等信息。
4-药物消除动力学
换为：
符合零级动力学过程。
消除半衰期（Half-life, T1/2）
血浆药物浓度消除一半所需时间
一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ke
单位时间消除药量与浓度成正比 半衰期不随浓度而变
零级消除动力学: t1/2 = 0.5 C0/k
单位时间消除药量不变 半衰期随浓度而变
Slope(斜率)
零级消除动力学的特点
（1）恒量消除 （2） t1/2不恒定：它与初始血药浓度
(给药量）有关，剂量越大，t1/2 越长。 t1/2=0.5C0/k0。 （3） 时量曲线下面积与给药剂量不成 正比，剂量增加，其面积可以超 比例增加。 （4）重复给药血药浓度超比例增加，容易中毒。
米氏消除动力学
o 包括零级和一级消除动力学在内的混合型消
零级消除动力学（恒量消除） （zero-order elimination kinetics）
指血中药物消除速率与血中药物浓度的 零级方成正比。即血药浓度按恒定消除速 度（单位时间消除的药量）进行消除，与 血药浓度无关。
dC/ dt = - k0C0 = -k0
常规坐标图
半对数坐标图
零级动力学消除的C-T曲线
本讲主要内容
一级消除动力学、零级消除动力学
药物消除动力学
指进入血中的药物由于分布、生 物转化及排泄，使其血药浓度不断
衰减的过程 。
药物消除动力学
一级消除动力学（恒比消除）
（first-order elimination kinetics）
是指血中药物消除速率（dC/dt）与血中 药物浓度的一次方成正比。即血药浓度高， 单位时间内消除的药量多。(大多数药物）
复习思考题
1.简述一级、零级消除动力学的特点。 2.名词解释：半衰期
药学中的药物分布与消除动力学分析
不需要消耗能量。
主动转运
需要消耗能量。
膜动转运
03
药物通过细胞膜的吞噬、胞饮等作用进入细胞。
药物分布的影响因素
药物理化性质
药物的脂溶性、分子量、电荷等理化性质会 影响其在体内的分布。
组织器官血流量
不同组织器官的血流量不同，血流量大的组 织器官药物分布多。
药代动力学/药效动力学 联合研究
同时测定药物在人体内的浓度和药效学指标 ，研究二者之间的关系。
数学建模与计算机模拟方法
1 2 3
房室模型
将机体划分为一个或多个房室，通过建立数学模 型描述药物在各房室间的转运和消除过程。
生理药代动力学模型
结合生理学、解剖学和生物化学等原理，建立更 为复杂的数学模型，以更准确地描述药物在机体 内的处置过程。
药物相互作用评价与风险管理
研究药物与其他药物或食物之间的相互作用 ，以及这些相互作用对药物分布和消除的影 响。
通过评价药物相互作用的潜在风险，为临床 用药提供安全有效的指导，避免或减少不良
事件的发生。
THANKS
感谢观看
药物制剂研发
研究药物在制剂中的释放和吸收行为，以及制剂因素对药物分布和消除的影响。
根据药物的药代动力学特点，设计合理的药物制剂，如缓释制剂、控释制剂等，以实现药物的优化治 疗。
临床用药指导与个体化治疗
通过测定患者的药代动力学参数，制 定个体化的给药方案，提高治疗效果 并减少不良反应。
VS
根据药物在体内的分布和消除特点， 指导临床合理用药，如选择合适的给 药途径、给药时间和剂量等。
多室模型
对于某些复杂药物，可能需要采用更多房室来描述其在体内的分 布过程。
02
药物消除动力学基础
药物消除动力学名词解释
药物消除动力学名词解释
嘿，咱今儿个就来说说药物消除动力学这个事儿！你知道吗，药物在咱身体里那可是有一番奇妙旅程的呀！就好像一场赛跑，药物就是那奔跑的选手。
药物进入身体后，得想办法被清理出去呀，不然在身体里一直待着那可不行。
这就跟家里打扫卫生似的，脏东西不清理掉那多别扭呀！药物消除动力学就是研究药物怎么被清理掉的过程。
这其中有个概念叫半衰期。
啥是半衰期呢？就好比你有一堆好吃的，每隔一段时间就吃掉一半，那这个时间就是半衰期啦！药物在身体里也是这样，过一段时间就会减少一半。
你说神奇不神奇？
那为啥要研究这个呢？这可重要啦！比如说你吃了一种药，得知道它啥时候能被代谢掉大部分呀，不然下次吃药的时候不就乱套啦？就好像你跑步，你得知道自己跑多快，啥时候能到终点，心里才有个数嘛！
还有呀，不同的人，药物消除的速度可能不一样哦！就好像有的人跑步快，有的人跑步慢。
这跟很多因素有关呢，比如年龄呀、身体状况呀。
你想想，年轻人和老年人身体能一样吗？所以用药的时候可不能马虎，得根据每个人的情况来调整。
咱再说说消除的途径。
药物可以通过尿液、粪便、汗液等等排出去。
这就好比家里的垃圾，有从大门出去的，有从窗户扔出去的，反正得找个路出去嘛！如果这些途径出了问题，那药物不就留在身体里捣乱啦？
你说药物消除动力学是不是很有意思呀？它就像一个隐藏在身体里的小秘密，等着我们去发现和了解呢！我们得重视它，这样才能更好地用药，让药物为我们的健康服务呀！反正我是觉得这挺重要的，你难道不这么认为吗？。
一级和零级消除动力学的区别
一级和零级消除动力学的区别
一级和零级消除动力学的主要区别体现在以下几个方面：
1.药物消除的速度：一级动力学消除是指药物在体内以恒比方式消除，即单位时间内药物消除的比例相等。
在这种情况下，药物浓度越高，消除速度越快。
而零级动力学消除则是指药物在体内以恒量方式消除，即单位时间内消除的药量相等。
在这种情况下，药物的消除速度与血药浓度无关。
2.药物消除的特点：一级动力学消除的特点是药物消除的速度与给药途径、剂量等因素无关，单位时间内药物消除量与血药浓度有关。
而零级动力学消除的特点则是药物消除的速度与给药剂量有关，剂量越大，半衰期越长。
单位时间内药物消除量与血药浓度无关。
3.适用情况：一级动力学消除通常发生在给药剂量小于机体最大消除能力的情况下。
而当给药剂量超过机体最大消除能力时，药物消除可能会转为零级动力学消除。
总的来说，一级和零级消除动力学代表了两种不同的药物消除模式，各有其特点和使用场景。
如需了解更多信息，建议咨询专业医师或药师。
简述药物消除动力学类型及特点
简述药物消除动力学类型及特点药物的消除动力学是指药物在体内被清除的过程，包括药物的分布、代谢和排泄。
根据药物消除动力学的不同类型，可以将其分为以下几种类型，并对其特点进行简要说明：1.一级动力学 (First-Order Kinetics):特点：一级动力学中，药物的消除速度与药物在体内的浓度成比例。
这意味着每个单位时间内，药物的一定百分比被清除。
随着时间的推移，药物浓度呈指数级下降。
示例：大多数药物的消除过程遵循一级动力学，如抗生素、镇定药物等。
2.零级动力学 (Zero-Order Kinetics):特点：零级动力学中，药物的消除速度是固定的，与药物浓度无关。
在零级动力学下，体内每个单位时间内都会清除相同数量的药物。
示例：酒精和苯巴比妥（部分情况下）的消除过程可能符合零级动力学。
3.双重动力学 (Biphasic Kinetics):特点：在双重动力学中，药物的消除过程既包括一级动力学，又包括零级动力学。
通常，开始时遵循一级动力学，然后转变为零级动力学。
示例：某些药物的体内消除过程，如某些药物的吸收和分布初期可能遵循一级动力学，但在高浓度下可能出现饱和效应，导致转变为零级动力学。
4.饱和动力学 (Saturation Kinetics):特点：饱和动力学发生在药物的消除酶或受体被饱和的情况下。
在这种情况下，药物的消除速度不再与药物浓度成比例，而是固定的。
示例：某些药物的代谢受到肝酶饱和的影响，如酒精的代谢。
5.Michaelis-Menten动力学:特点：Michaelis-Menten动力学通常与药物代谢相关，其中药物代谢酶受到酶底物浓度的调节。
在这种动力学下，酶饱和会影响代谢速度。
示例：某些药物在肝脏中的代谢可能符合Michaelis-Menten动力学。
不同类型的药物消除动力学对药物的用药和监测具有重要影响。
了解药物的消除动力学类型有助于医生和药剂师更好地调整用药方案，确保患者获得安全和有效的治疗。
药物消除动力学
一级消除动力学特点
dC / dt = -keC
①恒比消除
lgCt = -ke/2.303 t+lgC0
单位②时C间t =内C实0 e际-k消et 除的药时量纵量随坐关时标系间为曲递对线减数为浓直度线时其
Slope(斜率) = -Ke/2.303
t=lgC0/Ct ×2.303/ke
血浆药物浓度
消除50mg25mg125mgt12t12时间h血浆药物浓度消除25单位h25单位h25单位h零级消除动力学特点dcdtkcn?dcdtk0ctk0tc0tc0ctk0t1205c0k0t12不是常数?????恒量消除?时量曲线纵坐标为一般剂量量浓度时即为直线零级消除动力学的特点一次用药药物在体内基本消除的时间随用药量的加大而延长如tt128hcl100mg8h600mg3135006254001253002520050100混合消除动力学符合米曼式方程
100
混合消除动力学
符合米-曼式方程:
dC dt
=
_
Vmax×C Km+ C
C:初始给药剂量
Vmax: 最大消除速率 Km:米氏常数
当Km >>
C时
dC dt
=
_
Vmax×C Km
= -keC
给药剂量远小于机体的代谢能力时为一级动力学
当 C >> Km 时
dC
dt =
_Vmax
给药剂量远大于机体的代谢能力时为零级动力学
1.2.6 药物消除动力学
药物的消除（elimination）指药物进入血液循 环后进行分布、代谢、和排泄，其血药浓度不断衰 减的过程。 药物消除的规律：
dC/dt = -kCn
药动学之消除动力学及意义
药动学之消除动力学及意义单次给药的药-时曲线图口服阿司匹林后水杨酸盐的药时曲线例：口服阿司匹林0.25g、 0.5g、1.5g后水杨酸盐的 药物浓度-时间曲线不同剂量下各时间点水杨酸盐的浓度变化结果 1.小剂量浓度变化：每个时间点约为上一个时 间点一半左右 2.中剂量浓度变化 a.1.340-1.033之间，每个时间点消除0.15左右 b.1.033-0.001之间，每个时间点约为上一个时 间点一半左右 3.高剂量浓度变化 a.1.888-0.996之间，每个时间点消除0.15左右 b.0.996-0.001之间，每个时间点约为上一个时 间点一半左右药物消除的方式及其药-时曲线恒比消除的药动学特点1.消除速率公式为：dC -KC 1 dt2.单位时间内体内药物浓度按照恒定比例消除，又称为一级动力学消除3. 有恒定半衰期，与浓度无关4.如浓度采用对数表示时，则药-时曲线为直线，属于线性动力学5.绝大多数药物在临床常用量或略高于常用量时，按照恒比消除恒量消除的药动学特点1.消除速率公式为： 2.单位时间内药物浓度按恒定的量消除，又称为零级动力学消除 3.无固定半衰期 4.如浓度采用对数表示时，则药-时曲线呈曲线，属于非线性动力学 5.当体内药量过大，超过机体最大消除能力时，药物多以零级动力学消除 ，当血药浓度降低至机体具有消除能力时，转为按一级动力学消除消除药动学中的主要参数半衰期（half-life，t1/2） 1.定义：通常指血浆消除半衰期，即药物在体内分布达到平衡后，血浆药物浓度下降 一半所需的时间2.计算公式:一级消除动力学：零级消除动力学ln 2 0.693t 1 / 2kkC0 0.5C0 t 1 / 2 2k k消除药动学中的主要参数半衰期（half-life，t1/2）的特点： 1.恒比消除的t1/2 是定值，恒量消除的t1/2是不确定值 2.t1/2 反映药物消除的速率和体内消除药物的能力，可用作药物分类的依据、计算血药浓度、作用 持续时间，确定给药间隔、给药量等 3.恒比消除的药物，一次给药后经过5个t1/2，药物从体内基本消除 4.恒比消除的药物，，任何给药途径定时恒量反复多次给药，经过5个t1/2，药物在体内可达到稳态 血药浓度。
药物动力学的几个重要参数
药物动力学的几个重要参数
1.吸收速率常数(ka)：药物从吸收部位进入人体循环的速度，即吸收速度与体内药量之间的比例常数。
用来衡量药物吸收速度的快慢。
2.消除速率常数(K)：药物在体内代谢、排泄的速度与体内药量之间的比例常数。
K值的大小可用来衡量药物从体内消除速度的快慢。
3.吸收分数(F)：药物进入体循环的量与所给剂量的比值。
血管内给药F=1，表示药物全部进入体循环;其他给药途径F<1，用来衡量血管外给药时进入体循环药物的相对数量，又称生物利用度。
4.表观分布容积：体内药量按血浆中同样浓度分布时所需体液的总体积。
可用其来表示药物在体内分布的广泛性。
5.生物半衰期(t1/2)：药物在体内消除一半所需要的时间。
与K之间的关系为t1/2=0.693/K.用于衡量药物消除速度的快慢。
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从生理学看，体液被分为血浆、细胞间液及细胞内液几个部分。
为了说明药动学基本概念及规律现假定机体为一个整体，体液存在于单一空间，药物分布瞬时达到平衡（一室模型）。
问题虽然被简单化，但所得理论公式不失为临床应用提供了基本规律。
按此假设条件，药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达：dC/dt=kCn.C为血药浓度，常用血浆药物浓度。
k 为常数，t为时间。
由于C为单位血浆容积中的药量（A），故C也可用A代替：dA/dt=kCn，式中n=0时为零级动力学（zero-order kinetics），n=1时为一级动力学（first-order kinetics），药物吸收时C（或A）为正值，消除时C（或A）为负值。
在临床应用中药物消除动力学公式比较常用，故以此为例如以推导和说明。
一、零级消除动力学当n=0时，-dC/dt=KC0=K（为了和一级动力学中消除速率常数区别，用K代k），将上式积分得：Ct=C0- Kt，C0为初始血药浓度，Ct为t时的血药浓度，以C为纵座标、t为横座标作图呈直线（图3-6），斜率为K，当Ct/C0=1/2时，即体内血浆浓度下降一半（或体内药量减少一半）时，t为药物消除半衰期（half-life time，t1/2）。
按公式1/2C0=C0-Kt1/2可见按零级动力学消除的药物血浆半衰期随C0下降而缩短，不是固定数值。
零级动力学公式与酶学中的Michaelis-Menten公式相似：，式中S为酶的底物，Vmax为最大催化速度，Km为米氏常数。
当[S]>>Km时，Km可略去不计，ds/dt=Vmax，即酶以其最大速度催化。
零级动力学公式与此一致，说明当体内药物过多时，机体只能以最大能力将体内药物消除。
消除速度与C0高低无关，因此是恒速消除。
例如饮酒过量时，一般常人只能以每小时10ml 乙醇恒速消除。
当血药浓度下降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。
二、一级消除动力学当n=1时，-dC/dt=keC1=keC，式中k用ke表示消除速率常数（elimination rate constant）。
将上式积分得可见按一级动力学消除的药物半衰期与C高低无关，是恒定值。
体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分比消除，单位时间内实际消除的药量随时间递减。
消除速率常数（ke）的单位是h-1，它不表示单位时间内消除的实际药量，而是体内药物瞬时消除的百分率。
例如ke=0.5h-1不是说每小时消除50%（如果t1/2=1小时则表示每小时消除50%）。
按t1/2=0.693/ke计算t1/2=1.39h，即需1.39h后才消除50%.再按计算，1小时后体内尚存60.7%.绝大多数药物都按一级动力学消除。
这些药物在体内经过t时后尚存当n=5时，At≈3%A0，即经过5个t1/2后体内药物已基本消除干净。
与此相似，如果每隔一个t1/2给药一次（A0），则体内药量（或血药浓度）逐渐累积，经过5个t1/2后，消除速度与给药速度相等，达到稳态（steady state）：当n=5时，At≈97%A0.这一时间，即5个t1/2不因给药剂量多少而改变。
药物自体内消除的一个重要指标是血浆清除率（plasma clearance，Cl），是肝肾等的药物消除率的总和，即单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净，单位用L.h-1（也有人用ml.min-1，和肌酐消除率一致）或按体重计算L.kg-1.h-1.按定义，CL=RE/Cp，RE是消除速率（rate of elimination），即单位时间内被机体消除的药量，Cp为当时的血浆药物浓度。
由于RE非固定值也不易检测，故常用表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）计算。
Vd是指静脉注射一定量（A）药物待分布平衡后，按测得的血浆浓度计算该药应占有的血浆容积。
事实上静注药物后未待分布平衡已有部分药物自尿排泄及（或）在肝转化而消除，故必需多次检测Cp，作时量曲线图，将稳定下降的消除段向O时延升至和Y轴交点以求得理论上静注药量A在体内分布平衡时的血浆浓度C0，以此算出Vd=A/C0（图3-7）。
按RE=keA，Cp=A/Vd，故Cl=keVd.在一级动力学的药物中，Vd及Cl是两个独立的药动学指标，各有其固定的数值，互不影响，也不因剂量大小而改变其数值。
Vd是表观数值，不是实际的体液间隔大小。
除少数不能透出血管的大分子药物外，多数药物的Vd值均大于血浆容积。
与组织亲和力大的脂溶性药物其Vd可能比实际体重的容积还大。
Cl也不是药物的实际排泄量。
它反映肝和（或）肾功能，在肝和（肾）功能不足时Cl值会下降，因为Cl是肝肾等消除能力的总和。
肝清除率虽然难测，但有重要的理论意义。
肝清除率小的药物，首关消除少，其口服生物利用度大，但易受肝功能，血浆蛋白结合力及肝药酶诱导或抑制药的影响。
肝清除率大的药物，首关消除多，其口服生物利用度小。
有些药物的肝清除率很高，接近肝血流量，称为灌流限制性清除，其肝清除率受肝血流量影响较大。
药物以原形自肾消除的百分率比较容易测定。
自肾排泄多的药物易受肾功能影响，自肾排泄少的药物易受肝功能影响。
医生可以据此在肝或肾功能不足病人适当调整剂量。
在零级动力学的药物中，RE以恒速消除，不随Cp下降而改变，故Cl 值不固定，与Cp成反比。
Cl值实际上常用静脉或肌肉注射药物A后测定Cp，绘出时量曲线，算出AUC再按CL=A/AUC取得。
因为AUC=C0/ke，代入得三、连续恒速给药临床治疗常需连续给药以维持有效血药浓度。
在一级动力学药物中，开始恒速给药时药物吸收快于药物消除，体内药物蓄积。
按计算约需5个t1/2达到血药稳态浓度（Css），此时给药速度（RA）与消除速度（RE）相等。
（τ为给药间隔时间）可见Css随给药速度（RA=Dm/τ）快慢而升降，到达Css时间不因给药速度加快而提前，它取决于药物的ke或t1/2.据此，可以用药物的keVd或Cl计算给药速度以达到所需的有效药物浓度。
静脉恒速滴注时血药浓度可以平稳地到达Css.分次给药虽然平均血药浓度上升与静脉滴注相同，但实际上血药浓度上下波动（图3-8）。
分药间隔时间越长波动越大，其峰值浓度，谷值浓度Css-min=Css- maxe .如果实际Css过高或过低，可以按已达到的Css与需要达到的Css比值调整给药速度，即Css（已达到的）/Css（需要的）=RA（现用的）/RA（将调整的）但从调整剂量时开始需再经过5个t1/2方能达到需要的Css.在病情危重需要立即达到有效血药浓度时，可于开始给药时采用负荷剂量（loading dose，D1），因为Ass就是负荷剂量。
可将第一个t1/2内静脉滴注量的1.44倍在静脉滴注开始时推注入静脉即可立即达到并维持Css.在分次恒速给药达到Css时，体内Ass是维持剂量（maintenance dose，Dm）与体内上一剂量残留药物的和，即当给药间隔时间τ=t1/2时，即每隔一个t1/2给药一次时采用首剂加倍剂量的D1可使血药浓度迅速达到Css.理想的给药方案应该是使CSS- max略小于最小中毒血浆浓度（MTC）而CSS-min略大于最小有效血浆浓度（MEC），即血药浓度波动于MTC与MEC之间治疗窗，这一Dm可按下列公式计算：Dm=（MTC －MEC）Vd负荷剂量计算法与上同，即D1=ASS=1.44t1/2 RA=1.44t1/2Dm/τ，τ为给药间隔时间。
τ可按一级消除动力学公式推算得因此可以根据药物的MTC及MEC利用这些公式计算出D1，Dm及τ。
注意此时τ≠t1/2，D1≠2Dm（图3-9）。
在零级动力学药物中，体内药量超过机体最大消除能力。
如果连续恒速给药，RA>RE，体内药量蓄积，血药浓度将无限增高。
停药后消除时间也较长，超过5个t1/2.因为t1/2=0.5C0/K，达到C0越高t1/2越长。
临床用药可根据药动学参数如Vd、Cl、ke、t1/2及AUC等按以上各公式计算剂量及设计给药方案以达到并维持有效血药浓度。
除了少数t1/2特长或特短的药物，或零级动力学药物外，一般可采用每一个半衰期给于半个有效量（half dose at half life interval）并将首次剂量加倍是有效、安全、快速的给药方法。
有些药在体内转化为活性产物则需注意此活性产物的药动学，如果活性产物的消除是药物消除的限速步骤的话，则应按该产物的药动学参数计算剂量及设计给药方案。
四、一级药动学指标间的相互关系1.F=A/D×100%口服剂量（D）由于不能100%吸收及存在首关消除效应，能进入体循环的药量（A）只占D的一部分，这就是生物利用度（F）。
药动学计算时应采用绝对生物利用度，相对生物利用度作为评比药物制剂质量的指标。
生物利用度还包括吸收速度问题，达峰时间（Tpeak）是一个参考指标。
2.A=C.Vd或C=A/Vd体内药量（A）与血药浓度（C）比值固定，在许多药动学公式中，A与C可以通用，如At=也可用Ct=.3.Cp=[D]+[DP] 血浆中药物有游离型（D）与血浆蛋白结合型（DP），定量测定时需将血浆蛋白沉淀除去，故通常所说的血浆药物浓度（Cp）是指[D]与[DP]的总和。
只有透析法或超离心法才可能将二者分离以计算药物的血浆蛋白结合率×100%。
4.曲线下面积（AUC）是一个可用实验方法测定的药动学指标。
它反映进入体循环药量的多少。
时量曲线某一时间区段下的AUC反映该时间内的体内药量。
AUC是独立于房室模型的药动学参数，常用于估算血浆清除率（Cl）。
5.ke=0.693/t1/2=RE/A=CL/Vd 消除速率常数是药物瞬时消除的百分率而不是单位时间药物消除速率（RE），是决定t1/2的参数，但其本身又取决于Cl及Vd，故不是独立的药动学指标。
6.Vd=A/C0=A/AUC ke 表现分布容积（Vd）是独立的药动学指标，不是实际的体液容积，取决于药物在体液的分布。
Vd大的药物与组织蛋白结合多，主要分布于细胞内液及组织间液。
Vd小的药物与血浆蛋白结合多，较集中于血浆。
Vd不因A多少而变化。
7.CL=keVd=RE/Cp=A/AUC血浆清除率（Cl）是肝肾等清除率的总和，也不是实际的药物消除速率（RE），是另一个独立于A的重要药动学指标，但受肝肾功能的影响。
8.t1/2=0.693/ke=0.693Vd/CL血浆药物消除半衰期（t1/2）是一个非常实用的药动学指标，虽然独立于A，但受Cl及Vd双重制约，Cl大时t1/2短，Vd大时t1/2长。
例如庆大霉素Cl小（60ml.min-1），Vd也小（0.25L.kg-1），其t1/2不长（2～3h）。