如杂质定量试验和含量测定均需要验证线性
9101 分析方法验证指导原则
分析方法验证(analytical method validat)io目的是证明建立的方法适合于相应检测要求。
在建立药品质量标准、变更药品生产工艺或者制剂组分、修订原分析方法时，需对分析方法进行验证。
生物制品质量控制中釆用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法，其中理化分析方法的验证原则与化学药品基本相同，所以可参照本指导原则进行，但在进行具体验证时还需要结合生物制品的特点考虑；相对于理化分析方法而言，生物学测定方法存在更多的影响因素，因此本指导原则不涉及生物学测定方法验证的内容。
验证的分析项目有：鉴别试验、杂质测定(限度或者定量分析)、含量测定(包括特性参数和含量/效价测定，其中特性参数如：药物溶出度、释放度等)。
验证的指标有：专属性、准确度、精密度(包括重复性、中间精密度和重现性)、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。
在分析方法验证中，须用标准物质进行试验。
由于分析方法具有各自的特点，并随分析对象而变化，因此需要视具体情况拟订验证的指标。
表1 中列出的分析项目和相应的验证指标可供参考。
①已有重现性验证，不需验证中间精密度。
②如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充。
③视具体情况予以验证。
方法验证内容如下。
一、专属性专属性系指在其他成份(如杂质、降解产物、辅料等)可能存在下，采用的分析方法能正确测定出被测物的能力。
鉴别反应、杂质检查和含量测定方法，均应考察其专属性。
如方法专属性不强，应采用一种或者多种不同原理的方法予以补充。
1. 鉴别反应应能区分可能共存的物质或者结构相似的化合物。
不含被测成份的供试品，以及结构相似或者组分中的有关化合物，应均呈阴性反应。
2. 含量测定和杂质测定采用的色谱法和其他分离方法，应附代表性图谱，以说明方法的专属性，并应标明诸成分在图中的位置，色谱法中的分离度应符合要求。
在杂质对照品可获得的情况下，对于含量测定，试样中可加入杂质或者辅料，考察测定结果是否受干扰，并可与未加杂质或者辅料的试样比较测定结果。
《中国药典》2015版四部9101药品质量标准分析方法验证指导原则
《中国药典》2015版四部9101药品质量标准分析⽅法验证指导原则《中国药典》2015版四部9101药品质量标准分析⽅法验证指导原则药品质量标准分析⽅法验证的⽬的是证明采⽤的⽅法适合于相应检测要求。
在建⽴药品质量标准时，分析⽅法需经验证；在药品⽣产⼯艺变更、制剂的组分变更、原分析⽅法进⾏修订时，则质量标准分析⽅法也需进⾏验证。
⽅法验证理由、过程和结果均应记载在药品质量标准起草说明或修订说明中。
⽣物制品质量控制中采⽤的⽅法包括理化分析⽅法和⽣物学测定⽅法，其中理化分析⽅法的验证原则与化学药品基本相同，所以可参照本指导原则进⾏，但在进⾏具体验证时还需要结合⽣物制品的特点考虑；相对于理化分析⽅法⽽⾔，⽣物学测定⽅法存在更多的影响因素，因此本指导原则不涉及⽣物学测定⽅法验证的内容。
验证的分析项⽬有：鉴别试验、限量或定量检查、原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中其他成分（如防腐剂等，中药中其他残留物、添加剂等）的测定。
药品溶出度、释放度等检查中，其溶出量等的测定⽅法也应进⾏必要验证。
验证指标有：准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐⽤性。
在分析⽅法验证中，须采⽤标准物质进⾏试验。
由于分析⽅法具有各⾃的特点，并随分析对象⽽变化，因此需要视具体⽅法拟订验证的指标。
表1中列出的分析项⽬和相应的验证指标可供参考。
表1检验项⽬和验证指标项⽬鉴别杂质测定含量测定及校正因⼦内容定量限度溶出量测定准确度-+-++精密度重复性-+-++中间精密度-+①-+①+专属性②+++++检测限--③+--定量限-+--+线性-+-++范围-+-++耐⽤性+++++①巳有重现性验证，不需验证中间精密度。
②如⼀种⽅法不够专属，可⽤其他分析⽅法予以补充。
③视具体情况予以验证。
⼀、准确度准确度系指采⽤该⽅法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，⼀般⽤回收率（％）表⽰。
准确度应在规定的范围内测定。
分析方法验证 -范围
谢 谢 / THA为测试浓度的 80%～120%。
2、制剂含量均匀度检查：应为测试浓度的 70%～130%。特殊剂型，如气雾剂喷雾剂可适当 放宽。
分析方法验证-范围
3、溶出度或释放度中的溶出量测定：应为 限度的±20%。
4、元素含量测定：应为测试浓度的±20%。 5、杂质测定：应根据初步实际测定，拟定 为规定限度的±20%。如果含量测定与杂质检查 同时进行，用峰面积归一化法计算，则线性范围 应为杂志规定限度的-20%至含量限度（或上限） 的+20%。
分析方法验证-范围
分析方法验证-范围
范围是指分析方法达到一定精密度、准确度 和线性要求时的高低限浓度或量的区间。
凡涉及定量测定的分析方法，如含量测定、 含量均匀度、溶出度或释放度，以及特殊元素或 特殊杂质的定量检查等，均应规定分析方法的高 低限浓度或量的范围。
分析方法验证-范围
范围应根据分析方法的具体应用及其线性、 准确度、精密度结果和要求确定。
(完整版)检验方法验证和确认管理规程
页次：共11 页第1 页文件名称：检验方法验证和确认管理规程编码：03SMP01200起草审核批准颁发部门质量保证部日期日期日期实施日期分发部门及份数：质量管理部1份目的：明确检验方法的验证和确认的管理规程，确保所采用的检验方法科学、合理，符合检验要求并能有效控制药品的内在质量。
范围：仅适用于本公司对物料、产品的理化检验方法的验证和确认；清洁验证方法的验证。
职责：质量管理部QC、QA人员、质量管理部负责人对本规程的实施负责。
内容：1. 方法验证及确认工作职责分工1.1 质量控制部QC负责验证或确认方案的起草、验证或确认工作具体实施以及报告的填写。
1.2质量控制部负责人或其指定人员负责验证或确认方案、报告的审核，组织验证或确认工作的实施，对验证或确认工作中出现的问题及时纠正。
1.3 质量保证部QA负责验证或确认方案、报告的审核，监督确认工作实施，对确认工作中出现的问题提出改进意见并监督落实。
确保检验方法验证或确认程序达到符合性要求，程序被遵照执行，并且方法的预定用途被有效的且以文件记录的数据所支持。
1.4 质量管理部负责人负责验证或确认方案及报告的审核批准。
2 方法验证2.1定义：方法验证就是根据检验项目的要求，预先设置一定的验证内容和验证标准要求，并通过设计合理的实验来验证所采用的分析方法是否符合检验项目的要求。
2.2 目的：方法验证是证明采用的方法适合于相应检测要求。
2.3 适用范围：符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：（1）采用新的检验方法；（2）检验方法需变更的；（3）采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法；（4）法规规定的其他需要验证的检验方法。
文件名称：检验方法验证和确认管理规程编码：03SMP012002.3.1 在建立药品质量标准时，应对分析方法中的各检验项目进行完整的验证。
2.3.2 当药品生产工艺变更时，制剂的组分变更、原分析方法修订时，可根据变更的内容决定对分析方法进行部分验证还是完全验证。
杂质检查方法的方法学验证各项指标分析
杂质检查方法的方法学验证各项指标分析姓名：王芳药物分析中药品检验基本程序包括：鉴别、检查、含量测定、写实验报告等步骤检查项下包括反映药品安全性有效性的试验方法和限度、均一性、纯度等制备工艺要 求等内容。
药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、 疗效,甚至对 人体的健康有害的物质。
杂质的来源可由生产和贮藏过程中引入：①生产过程中主要是由 于所用原料不纯或者原料反应过程中反应未完全 ，以及反应的中间产物、 反应的副产物等 造成药品原料中杂质的存在；或者是由原料生产过程中反应的溶媒、催化剂等溶剂的残留 所造成的药物的杂质。
②贮藏过程引入主要是受温度、 湿度、日光、空气等外界条件的影响或者受微生物的作用产生的杂质。
在药物的研究、 生产、贮存和临床应用等方面，必 须保持药物的纯度，降低药物的杂质，这样才能保证药物的有效性和安全性。
原料药和制剂主要是对药物中的微量杂质进行纯度检查，以判断药物纯度是否符合杂 质限量的规定要求，而生物制品的杂质检查除包括一般杂质检查，特殊杂质检查外还应对 其进行安全性检查。
杂质定量、定性检查方法主要是根据药物和特殊杂质在理化性质上的 差异来进行的，可以采用容量分析法，光谱法分析法，色谱分析法等，各种检测方法所需 的方法学验证的指标包括准确度，精密度，专属性，线性，范围，检测线、定量线，耐用 性八项指标，但采用不同方法所需的指标不尽相同，杂质限量检查一般需要验证专属性， 检测线，耐用性。
而杂质定量分析方法除检测限外其它指标一般都需验证 ⑷。
不同实验应该根据不同实验目的对对各项指标进行验证，下面就杂质种类及近年来检 测杂质最常用的检测方法进行分析：1、 特殊杂质特殊杂质是指在药物制备和贮存过程中 ， 或合成过程中产生的副产物等，多指有机杂质, 性的对映体。
HPLC 法测定萘普生缓释片有关物质的含量： 该缓释片主药是萘普生，特殊杂质为(6—甲氧基—2—萘乙酮)，方法采用高效液相色谱法(HPLC)法；色谱柱：以十八烷基硅烷键 合硅胶为学号: 由于药物性质不稳定而产生的降解产物 也包括残留溶剂和手性化合物中无特殊毒相；检测波长为240nm;流速：/min; 进样量：10卩I .填充剂；以/L的磷酸二氢钾一甲醇-乙腈(40: 25: 35) 磷酸调节PH至为流动1.1.1 系统适应性：首先针对高效液相色谱法应进行系统适应性指标（理论塔板数、分离度、重复性、拖尾因子）验证，该实验得出萘普生主峰与已知杂质峰（6-甲氧基-2-萘乙酮）分离良好，萘普生主峰理论半数大于5000,符合规定。
分析方法的方法学验证
一、方法验证1．准确度该指标主要是通过回收率来反映。
验证时一般要求分别配制浓度为80％、100％和120％的供试品溶液各三份，分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率。
可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在98.0%-102.0%之间，9个回收率数据的相对标准差（RSD）应不大于2.0%。
2．线性线性一般通过线性回归方程的形式来表示。
具体的验证方法为：在80％至120％的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定其主峰的面积，计算相应的含量。
以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。
可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.998，Y轴截距应在100％响应值的2％以内，响应因子的相对标准差应不大于2.0%。
3．精密度 1）重复性配制6份相同浓度的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于2.0%。
2）中间精密度配制6份相同浓度的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于2.0%。
4．专属性可接受的标准为：空白对照应无干扰，主成分与各有关物质应能完全分离，分离度不得小于2.0。
以二极管阵列检测器进行纯度分析时，主峰的纯度因子应大于980。
5．检测限主峰与噪音峰信号的强度比应不得小于3。
6．定量限主峰与噪音峰信号的强度比应不得小于10。
另外，配制6份最低定量限浓度的溶液，所测6份溶液主峰的保留时间的相对标准差应不大于2.0%。
7．耐用性分别考察流动相比例变化±5％、流动相pH值变化±0.2、柱温变化±5℃、流速相对值变化±20％时，仪器色谱行为的变化，每个条件下各测试两次。
可接受的标准为：主峰的拖尾因子不得大于2.0，主峰与杂质峰必须达到基线分离；各条件下的含量数据（n=6）的相对标准差应不大于2.0%。
8、系统适应性配制6份相同浓度的供试品溶液进行分析，主峰峰面积的相对标准差应不大于2.0%，主峰保留时间的相对标准差应不大于1.0%。
SOP-VC-001.00 理化检验方法学验证与确认SOP
四川禾亿制药有限公司Sichuan Herbease Pharmaceutical Co, Ltd第 1 页/共 19 页文件名称 理化检验方法学验证与确认SOP文件编码 SOP-VC-001.00 版 本 号 QB-2019文件类型 操作标准拷 贝 号项 目 职 务 签 名日 期起 草验证专员 审 核质量保证部负责人质量控制部负责人 研发部负责人批 准 验证部负责人颁发部门 质量保证部 生效日期 年 月 日分发部门 分发份数分发部门 分发份数质量保证部 验证部 质量控制部 研发部 生产部 行政部 物资管理部 人力资源部 设备部 财务部 工程部拷贝号1.目的规范并指导理化检验方法学验证或确认的实施操作及其方案、报告编制、检验数据的合规性。
2.适用范围适用于已有国家标准的质量标准研究即仿制药质量标准理化检验方法确认或方法转移确认、国内无上市品种的质量标准研究即创新药质量标准理化检验方法验证，包括法定标准提升即版本更换需要理化检验方法学确认。
3.引用文献、资料中国药典2015版四部9101药品质量标准分析方法验证指导原则制药工艺验证实施手册（化学工业出版社出版，何国强主编）4.职责人员职责验证部负责验证资料管理、验证或确认方案及其报告的合规审核。
质量保证部负责审核本文件内容、验证或确认方案及其报告的合规审核。
研发部负责研发品种的质量标准即理化检验方法的验证或确认的起草、实施质量控制部负责实施方法学验证或确认。
5.定义5.1.标准分析方法：指法定分析方法，如药典（如USP、EP等）或部颁标准方法。
5.2.非标准分析方法：指新建立的分析方法或变更后的分析方法。
5.3.方法验证：指实验室通过实验设计和测试，证明被验证的方法（未被收载法定标准）适用于该方法拟定的检测用途。
5.4.方法确认：指实验室对法定分析方法或药典分析方法进行确认，证明该方法适用于被测样品的分析。
5.5.方法转移：指分析方法建立机构建立分析方法并经过验证后，转移到其他检测机构（分析方法接收机构），方法接收机构为了成功的运行该分析方法而进行的分析方法转移确认，如国家检测机构进行的进口药品标准复核工作。
药品质量标准分析方法验证的内容有
体内药分作业J药剂0901 3091158012 钱晨药品质量标准分析方法验证的内容有：准确度，精密度(包括重复性，中间精密度和重现性)，专属性，检测限，定量限，线性，范围和耐用性。
一、专属性1、体内：必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。
对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图，空白生物样品外加对照色谱图记用药后的生物样品色谱图。
对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。
2、体外：专属性系指在其他成分（如杂质，降解产物，辅料等）可能存在的情况下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。
鉴别反应，杂质检查和含量测定方法，均应考察专属性。
如方法不够专属，应采用多个方法予以补充。
A、鉴别反应应能与可能共存的物质或结构相似的化合物区分。
不含被测物成分的供试品，以及结构相似或组分中的有关化合物，应均呈负反应。
B、含量测定和杂质测定色谱法和其他分离方法，应附代表性图谱，以说明方法的专属性，并标明诸成分在图谱中的位置，色谱中的分离应符合要求。
二、标准曲线和线性范围1、体内：根据所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法获得标准曲线。
标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内浓度测定结果应达到实验要求的精密度和准确度。
必须用至少6个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同的生物介质，线性范围要能覆盖全部待测浓度，不允许将线性范围外推求算未知样品的浓度。
标准曲线不包括零点。
标准曲线上各浓度点的实测值与标示值的偏差（bias）在可接受范围内时，可判定标准曲线合格。
回归值系将各浓度点的响应值代人标准曲线计算所得的浓度值；标示值系指制备标准曲线时，各相应浓度点的配制浓度，标准曲线上各浓度点偏差的可接受范围一般规定为：最低浓度点的偏差在±20%以内，在其余各浓度点的偏差在±15%以内。
只有合格的标准曲线才能用于临床待测样品的浓度计算。
当线性范围较宽时，推荐采用加权最小二乘法（weighted least square method）进行同归计算2、体外：线性是只在设计范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。
中国药典2020年版 9101 分析方法验证指导原则
9101分析方法验证指导原则分析方法验证（analytical method validation）的目的是证明建立的方法适合于相应检测要求。
在建立药品质量标准、变更药品生产工艺和制剂组分、修订原分析方法时，需对分析方法进行验证。
生物制品质量控制中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法，其中理化分析方法的验证原则与化学药品基本相同，所以可参照本指导原则进行，但在进行具体验证时还需要结合生物制品的特点考虑；相对于理化分析方法而言，生物学测定方法存在更多的影响因素，因此本指导原则不涉及生物学测定方法验证的内容。
验证的分析项目：鉴别试验、杂质检查（限度或定量分析）、含量测定（包括特性参数和含量/效价测定，其中特性参数如：药物溶出度、释放度等）。
验证的指标有：专属性、准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、检测限、定量限、线性、范围、耐用性。
在分析方法中，须用标准物质进行试验。
由于分析方法具有各自的特点中，并随分析对象而变化，因此需要视具体情况拟订验证的指标。
表1列出的分析项目和相应的验证指标可供参考。
表1检验项目和验证指标项目内容鉴别杂质测定含量测定-特性参数-含量或效价测定定量限度专属性②++++准确度-+-+精密度重复性-+-+中间精密度-+①-+①检测限（LOD）--③+-定量限(LOQ)-+--线性-+-+范围-+-+耐用性++++ 1已有重现性验证，不需要验证中间精密度；2如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充；3视具体情况予以验证。
方法学验证内容如下：一、专属性专属性系指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能正确测定出被测物的能力。
鉴别反应、杂质检査和含量测定方法，均应考察其专属性。
如方法专属性不强，应采用一种或多种不同原理的方法予以补充。
1.鉴别反应应能区分可能共存的物质或结构相似的化合物。
不含被测成分的供试品，以及结构相似或组分中的有关化合物，应均呈阴性反应。
分析方法验证及确认管理规程
文件制修订记录1.目的: 制定分析方法验证及确认的管理规程。
2. 范围: 适用于分析方法的验证及确认。
3. 责任: QC检测员，QC主管。
4. 内容：4.1 方法验证方法验证就是根据检验项目的要求，预先设置一定的验证内容和验证标准要求，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法是都符合检验项目的要求。
4.1.1 方法验证的一般原则通常情况下，分析方法需进行方法验证。
对于仅需按照实验室日常测试操作步骤即可测定的检验项目不需要进行验证，如外观、崩解时限、密度、重量、pH值、灰分、装量等。
方法学验证的内容应根据检验项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。
同一分析方法用于不同的检验项目会有不同的验证要求。
4.1.2 需要验证的检验项目检验项目是为控制药品质量，保证药品安全有效而设定的测试项目，根据检验项目的设定目的和验证内容的不同要求，需验证的检验项目分为四类：1. 鉴别试验；2. 杂质的限度检查；3. 杂质的定量测定；4. 含量测定，包含原料药或制剂中有效成分的含量，制剂中其他成分（如防腐剂等）的含量，溶出度与释放度等检查中的溶出量。
以及含量均匀度。
除此之外还有一些物理项目的检测如粒径分布、旋光度、熔点和硬度，其要求与其他检验项目有所不同，通常其分析方法验证应有不同的要求。
鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物，而非其他物质。
用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性和耐用性。
杂质检查主要用于控制主成分意外的杂质，如无机杂质、有机杂质等。
杂质检查分为限度检查和定量测定这两部分。
用于限度检查的分析方法验证侧重专属性、检测限和耐用性。
用于定量测定的分析方法验证强调专属性、准确度、精确度、线性、范围、定量限和耐用性。
含量测定对准确度要求较高，因此所采用的分析方法要求具有一定的专属性、准确度和线性要求。
《中国药典》2010年版中规定了不同的检验项目需要验证不同的内容，详见表一：表一验证项目和验证内容备注：1. *：已有重现性验证，不需验证中间精密度；2. **：如一种方法不够专属，可由其他分析方法予以补充；3. ***：视具体情况予以验证；4. “是”代表该项内容需要验证，“否”代表该项内容不需要验证。
最新化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则汇编
化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则一、概述⏹保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。
为达到控制质量的目的，需要多角度、多层面来控制药品质量，也就是说要对药物进行多个项目测试，来全面考察药品质量。
一般地，每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠，必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的要求，这就是通常所说的对方法进行验证。
方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制药品的内在质量。
⏹从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。
⏹方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。
⏹只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。
方法验证是药物研究过程中的重要内容。
二、方法验证的一般原则⏹原则上每个检测项目采用的分析方法，均需要进行方法验证。
⏹方法验证的内容应根据检测项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。
⏹同一分析方法用于不同的检测项目会有不同的验证要求。
例如，采用高效液相色谱法用于制剂的鉴别和杂质定量试验应进行不同要求的方法验证，前者重点要求验证专属性，而后者重点要求验证专属性、准确度、定量限。
三、方法验证涉及的三个主要方面⏹（一）需要验证的检测项目⏹鉴别、⏹杂质检查⏹定量测定（含量测定、溶出度、释放度等）、⏹其他特定检测项目（分子量及分子量分布、生物活性等）⏹鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物，而非其它物质，用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性。
⏹杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质，如有机杂质、无机杂质等。
杂质检查可分为限度试验和定量试验两种情况。
用于限度试验的分析方法验证侧重专属性和检测限。
分析方法的验证
01
准确度-原料药含量测定
01
方法1：可向原料药加入已知量杂质进行测定。
02
方法2：如果不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较，如药典方法或经过验证的方法
准确度-杂质定量测定
精密度系指在规定的测试条件下，同一均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。
精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示
方法1：在杂质可获得的情况下，可向试样中加入一定量的杂质，考察杂质与共存物质能得到分离和检出（考察测定结果是否受干扰 ）
方法2：在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可通过测定含有杂质或降解产物的试样，与另一个已验证的方法或药典方法比较结果。 或对试样用强光照射，高温，高湿，酸（碱）水解或氧化的方法进行加速破坏，以研究可能的降解产物和降解途径，并比对破坏前后检出的杂质个数。必要时进行峰纯度检查。
01
03
02
哪些检验项目需要方法验证？
方法验证内容有哪些？
验证项目
鉴别
杂质定性
杂质定量
含量测定
专属性
+
+
+
+
线性
-
-
+
+
范围
-
-
+
+
准确度
-
-
+
+
精密度-重复性
-
-
+
+
精密度-中间精密度
-
-
+
+
检测限
-
+
-
-
定量限
-
-
+
实验室分析方法验证确认及转移管理规程
实验室理化分析方法验证确认及转移管理规程（ISO13485-2016/YYT0287-2017）1.0目的规范实验室理化分析方法验证、确认、转移和文件管理的过程，使其管理符合GMP和ChP2015的要求。
2.0适用范围适用于实验室理化分析方法验证、确认、转移和文件管理。
3.0引用/参考文件ChP2015药品生产质量管理规范实施指南USP1225ICHQ2《验证与确认控制程序》《文件与资料控制程序》《记录控制程序》4.0职责4.1理化QC负责实验室相关理化分析方法的验证、确认、转移方案和验证报告的编制与实施以及此过程中涉及到的文件记录的管理。
4.2QA负责审核分析方法验证方案和报告并对验证的实施过程进行监督。
4.3质量部经理负责审批分析方法验证方案和报告，并提供相关资源保证验证顺利实施。
5.0程序5.1分析方法验证、确认及实施适用情况项目适用范围目的发起时机方法验 1.采用新的检验方法；证明采用的方法适 1.建立质量标准时；证 2.检验方法需变更的；3.采用药典及其他法定标准未收载的；4.法规规定的其他需要验证的方法用于相应的检测要求2.生产工艺变更、原分析方法修订时方法确认1.不需要进行验证的检验方法；2.药典方法和其他法定方法确认方法在本实验室条件下的适用性在实验室批准使用该方法前方法转移分析方法由A实验室转移至B实验室确认采用的方法在B实验室条件下的适用性在B实验室批准使用该方法前5.2方法验证5.2.1方法验证的一般原则通常情况下分下方法需要经过方法验证。
但是对于实验室日常测试操作步骤即可测定的检验项目不需要进行验证，如外观、密度、重量、pH至、灰分、装量等。
验证方案起草、执行、验证报告的编制相关要求参照《验证与确认控制程序》执行。
5.2.2需要验证的检验项目鉴别试验、杂质的限度检查、杂质的定量检查、含量测定的分析方法需要进行方法验证，其它分析方法需要根据具体情况评估。
5.2.3检验项目和验证内容验证内容检验项目鉴别杂质测定含量测定校正因子定量限度准确度- + - + + 精密度重复性- + - + + 中间精密度- +①- +①+ 专属性②+ + + + + 检测限- -③+ - - 定量限- + - - +线性- + - + +范围- + - + +耐用性+ + + + +①已有重现性验证，不需要验证中间精密度；②如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充；③视具体情况予以验证。
探析化学药物分析方法验证的内容和评价
探析化学药物分析方法验证的内容和评价摘要:化学药品的药效、适用性、禁忌事项等信息关乎着人们的生命安全,故化学药品均需要进行严格的检验,包括检查成品的外观性状、包装的严密程度以及不同批次产品的合格情况,以此来确定其是否合乎业界内及法律法规规定的规范和标准。
检验中有一个关键环节是质量控制,它需要运用化学药物分析方法对产品的相关参数进行验证。
分析方法的科学性和可行性决定其是否能用于药品的质量控制。
因此,化学药品的检测对分析方法提出了高要求,只有经过理论和实践的双重认证且确定行之有效的分析方法,才能用于化学药品的质量控制。
本文结合化学药品的检验实践,对化学药物分析方法验证的内容和评价中的相关问题进行了分析总结。
关键字:化学药物分析;方法验证;内容与评价一、化学药物分析方法验证的一般原则通常情况下,每采用一个新的分析检测方法，都需要通过方法验证检验其合理性、科学性及有效性。
方法验证选择什么样的检测内容取决于该化学药品检测的项目要求以及实际实验条件的限制,并充分考虑每一个分析方法的特点、优劣及适配性。
二、化学药物分析方法验证的内容(一)专属性专属性是指方法验证实验在试样含有多种物质如杂质、降解物、辅料的情况下,能够针对某一物质进行检测的特性。
化学药物的分析检验中,经常涉及到干扰排除问题,此时就需要方法的专属性发挥作用。
通常情况下,物质的鉴别、杂质含量的检测、药品中各元素的含量测定等实验都要对方法的专属性进行验证。
其检测方法通常有三种:第一、采用粗制的原料药进行检测;第二进行强制破坏性实验;第三、采用二极管阵列检测器、质谱检测器等实验仪器分析其结构。
这三种方法各有优劣,需要根据化学药物的结构以及实际的实验条件进行选择。
(二)线性方法验证实验的线性通俗地来说,就是指在一定的检验范围内,检测结果的参数与被测物浓度之间呈线性相关的程度。
在杂质定量测定和含量测定的实验中,首先要考量的就是试验方法的线性关系如何,以此判定该方法是否可靠。
兽用化学药物质量控制分析方法验证的几项内容
保证兽药安全有效 的基础和前提。为达到控制质量
的 目的 ， 要 多 角度 、 层 面 来控 制 产 品质 量 ， 就 需 多 也 是 说 要 对药 物 进行 多个 项 目测 试 ，来 全 面考 察 产 品
均值与真实值之差及其可信限。
１ 专 属 性
专 属 性 系 指在 其 他 成分 （ 如杂 质 、 降解 物 、 料 辅 等 ） 能存在下 ， 可 采用 的分 析方 法 具 备 正确 鉴 定 、 检 出被分 析物 质 的特性 。通 常 ， 在鉴别 、 杂质 检查 、 量 含 测 定 方法 中均应 考察 其 专属 性 。如 采 用 的方 法 不 够
汀 检 疫 检 验
兽用化学药物质量控制分析方法验证 的几项 内容
汪 海浴 （ 黑龙 江省和平牧场二腾管理 区畜牧兽医站 １３５ ） ６８ １
保 证兽 药 安全 、 效 、 量可 控是 兽 药研 发 和评 有 质 价应 遵 循 的基 本原 则 ，其 中对 兽 药进 行 质量 控 制 是 以回收率 试 验来 进行 验 证 。试 验 设计 需 考 虑在 规定 范围内 ， 制备 ３个 不 同浓 度 的样 品 ， 测 定 ３次 ， 各 即
度。
应在设计 的范围内测定线性关 系。可用贮备液
经 精 密稀 释 ， 分别 精 密称 样 ， 备被 测物 质 浓 度 系 或 制
列进 行测 定 ， 至少 制备 ５个浓 度 。以测得 的响 应信 号
定 量 限体 现 出分 析方 法 是 否具 备 灵 敏 的定 量检 测 能 力 。杂 质定 量 试验 ， 考 察方 法 的定 量 限 ， 需 以保 证含 量很少 的杂 质能够 被 准确测 出。
浅谈药品分析方法验证试验中检测限和定量限
浅谈药品分析方法验证试验中检测限和定量限摘要：药品分析方法的验证是质量控制的重要环节，为检验分析方法提供制定依据。
在建立药品质量标准、变更药品生产工艺或制剂组分、修订原分析方法是需进行分析方法验证。
在检验前期需通过验证试验得到合适的分析方法对药品进行检验，确保分析方法的可靠性，能准确检验产品质量。
分析方法验证遵循的GMP规定，根据检验项目要求预设验证内容进行验证，使样品检验达到预期要求。
本文就药品分析方法验证试验中检测限和定量限的运用进行的分析讨论。
关键词：药品分析方法；验证试验；检测限；定量限引言：药品分析方法的验证试验主要参考中国药典分析方法验证指导原则，主要涉及的验证参数有专属性、准确性、精密度、线性、检测限、定量限、耐用性、范围。
方法验证的建构应当满足所预期的检测目的及用途，对所涉及的有关参数予以验证。
检测限是指能从被测试样中检出的最低量，考察的是其是否具备灵敏检测能力。
定量限是指能从被测试样中定量测定的最低量，其测定结果符合准确度和精密度要求。
运用于杂质定量试验，能把极少杂质含量精准测定出来，从而达到更好的检测效果，保证药品的质量符合规定。
1药品分析验证方法成功的条件药品分析验证是按照药品生产GMP药物分析方法学进行验证，保障药物分析结果的准确性。
为了排除其它因素的影响，需具备所用仪器在校正有效期内，使用可靠稳定对照品和稳定试剂，确保受试溶液满足稳定性要求，在规定时间内不能出现降解现象，同时还要考虑其专属性、线性、准确度、定量限、检测限、系统适用性等影响。
除此之外，还要对分析方法的验证评价进行严格考量，应使分析方法具有专属性，能区分其共存物质、基团、目标化合物等，从而使分析方法验证达到整体性和系统性要求。
2药品分析方法验证试验中检测限和定量限的概念按照中国药典分析方法验证指导原则，检测限和定量限是重要的验证指标。
检测限是指被测试样能检出的最低量，依靠置信度能检测组分中的最小量和最小浓度，检测限仅作为限度测试指标和定性鉴别依据，无定量意义。
分析方法验证指导原则
分析方法验证指导原则验证的分析项目有：鉴别试验、杂质测定（限度或定量分析)、含量测定（包括特性参数和含量/效价测定，其中特性参数如：药物溶出度、释放度等)。
验证的指标有：专属性、准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。
在分析方法验证中，须用标准物质进行试验。
由于分析方法具有各自的特点，并随分析对象而变化，因此需要视具体情况拟订验证的指标。
表1中列出的分析项目和相应的验证指标可供参考。
方法验证内容如下。
专属性专属性系指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等)可能存在下，采用的分析方法能正确测定出被测物的能力。
鉴别反应、杂质检查和含量测定方法，均应考察其专属性。
如方法专属性不强，应采用一种或多种不同原理的方法予以补充。
二、准确度准确度系指用所建立方法测定的结果与真实值或参比值接近的程度，一般用回收率（%)表示。
准确度应在规定的线性范围内试验。
准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。
在规定范围内，取同一浓度（相当于100%浓度水平)的供试品，用至少6份样品的测定结果进行评价；或设计至少3种不同浓度，每种浓度分别制备至少3份供试品溶液进行测定，用至少9份样品的测定结果进行评价，且浓度的设定应考虑样品的浓度范围。
两种方法的选定应考虑分析的目的和样品的浓度范围。
三、精密度精密度系指在规定的测定条件下，同一份均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。
精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。
在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性；在同一实验室内的条件改变，如不同时间、不同分析人员、不同设备等测定结果之间的精密度，称为中间精密度；不同实验室测定结果之间的精密度，称为重现性。
含量测定和杂质的定量测定应考察方法的精密度。
1.重复性在规定范围内，取同一浓度（分析方法拟定的样品测定浓度，相当于100%浓度水平）的供试品，用至少6份的测定结果进行评价；或设计至少3种不同浓度，每种浓度分别制备至少3份供试品溶液进行测定，用至少9份样品的测定结果进行评价。
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3、验证内容
验证内容包括验证方法的专属性、线性、范 围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用 性和系统适用性等。
四、方法验证的具体内容
（一）专属性 专属性系指在其他成分（如杂质、降解物、
辅料等）可能存在下，采用的分析方法能够准 确测定被分析物质的特性的能力。
通常，鉴别、杂质检查、含量测定方法中均 应考察其专属性。
一、概述
保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和 评价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质 量控制是保证药品安全有效的基础和前提。
方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科 学、合理，是否能有效控制产品的内在质量。
方法验证主要包括方法验证的一般原则、方法 验证涉及的三个要素、方法验证的具体内容、 对方法验证的评价等内容。
杂质可获得: 可向供试品中加入一定量的杂质，证明杂质与共存物 质能得到分离和检出，并具适当的准确度与精密度。
杂质或降解产物不能获得: 将供试品用强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧 化的方法进行破坏（制剂应考虑辅料的影响），比较 破坏前后检出的杂质个数和量。必要时可采用二极管 阵列检测和质谱检测，进行色谱峰纯度检查。
（二）线性
线性系指在设计的范围内，检测结果与试样中被 分析物的浓度（量）直接呈线性比例关系的能力。
线性是定量测定的基础，涉及定量测定的项目，如 杂质定量试验和含量测定均需要验证线性。
做法:
可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样， 制备一系列被测物质浓度系列进行测定，至少 制备5 个浓度。以测得的响应信号作为被测物 浓度的函数作图，观察是否呈线性，用最小二 乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数 学转换，再进行线性回归计算，并说明依据。
（三）范围
范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测 试方法适用的试样中被分析物的高低限浓度或量的区 间。
范围通常用与分析方法的测试结果相同的单位（如百 分浓度）表达。涉及到定量测定的检测项目均需要对 范围进行验证，如含量测定、含量均匀度、溶出度或 释放度、杂质定量试验等。
范围应根据剂型和（或）检测项目的要求确定。
二、方法验证的一般原则
原则上每个检测项目采用的分析方法，均需要 进行方法验证。
方法验证的内容应根据检测项目的要求，结合 所采用分析方法的特点确定。
同一分析方法用于不同的检测项目会有不同的验 证要求。例如，采用高效液相色谱法用于制剂的鉴别 和杂质定量试验应进行不同的方法验证时，前者重点 要求验证专属性，而后者重点要求验证准确性、专属 性、定量限。
3、含量测定
含量测定目的是得到样品中被分析物的含量或 效价的准确结果。
在杂质可获得的情况下，对于主成分含量测定 可在供试品中加入杂质或辅料，考察测定结果 是否受干扰，并与未加杂质和辅料的试样比较 测定结果。
在杂质或降解产物不能获得的情况下，可采用 另一个经验证了的或药典方法进行比较，比对 两种方法测定的结果。也可采用破坏性试验 （强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧 化），得到含有杂质或降解产物的试样，用两 种方法进行含量测定比较测定结果。必要时进 行色谱峰纯度检查，证明含量测定成分的色谱 峰中不包含其他成分。
如采用的方法不够专属，应采用多个方法予 以补充。
1、鉴别反应
专属性试验要求证明能与可能共存的物质或结 构相似化合物区分，需确证含被分析物的样品 呈正反应（可与已知对照物比较），而不含被 测成分的样品呈负反应，以及结构相似或组分 中的有关化合物，也应呈负反应。
2、杂质检查
作为纯度检查，所采用的分析方法应确保 可检出被分析物中杂质的含量，如有关物质、 重金属、残留溶剂等。因此杂质检查要求分析 方法有一定的专属性。
1、含量测定 范围应为测试浓度的80％～100％或更宽。
2、制剂含量均匀度 范围应为测试浓度的70％～130％。根据剂
型特点，如气雾剂、喷雾剂，必要时，范围可 适当放宽。
3、溶出度或释放度 对于溶出度，范围应为限度的±20％； 对于释放度，如规定限度范围，从1 小时后为20％
至24 小时后为90％，则验证范围应为0～110％。 4、杂质
杂质测定时，范围应根据初步实测，拟订出规定限度 的±20％。如果含量测定与杂质检查同时测定，用面 积归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的-20％ 至含量限度（或上限）的+20％。
（四）准确度
1.1鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物， 而非其它物质，用于鉴别的分析方法要求具有 较强的专属性。
1.2杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质， 如有机杂质、无机杂质等。
杂质检查可分为限度试验和定量试验两种 情况。
限度试验通常指重金属、砷盐、炽灼残渣、 干燥失重、水分等检查。
定量试验一般包括有关物质、有机溶剂残 留量等检查。
2、分析方法
分析方法是为完成上述各检测项目而设定和建 立的测试方法，一般包括分析方法原理、仪器 及仪器参数、试剂、系统适用性试验、供试品 制备、对照品溶液制备、测定、计算及测试结 果的报告等。
测试方法可采用化学分析方法和仪器分析方法。 这些方法各有特点，同一测试方法可用于不同 的检测项目，但验证内容可不相同。
三、方法验证涉及的三个要素
三要素: 需要验证的检测项目 分析方法 验证内容
1、需要验证的检测项目
检测项目是为控制产品质量，保证安全有效而 设定的测试项目。根据检测项目的设定目的和 验证内容的不同要求，将需验证的检测项目分 为
鉴别、杂质检查（限度试验、定量试验）、定 量测定（含量测定、溶出度、释放度等）、其 他特定检测项目等四类。
用于限度试验的分析方法验证侧重检测限 和专属性。用于定量试验的.3定量测定
包括含量测定、制剂的溶出度测定等，由于此类 项目对准确性要求较高，故所采用的分析方法要求具 有一定的准确性、专属性和范围。
1.4其他特定检测项目
包括粒径分布、旋光度、分子量分布等，由于这 些检测项目的要求与鉴别、杂质检查、定量测定等有 所不同，对于这些项目的分析方法验证应有不同的要 求。