第一章__绪论__概论微生物药物

(二)拮抗现象的发现与利用
1874年，W. Robert发现某种真菌能抑制细菌 的生长，这是世界上最早报道的拮抗现象。 其后，很多微生物学家相继发现这种现象。 1899年，R. Emmerich和O. Low报道，局部 应用假单胞菌的培养滤液治愈了皮肤感染症， 这是世界上首次利用拮抗现象治疗感染症的 实例。
2、抗微生物活性化合物的作用靶标由细 菌扩大到其它微生物
传统的抗细菌作用抗生素自1980’s中期以 来很少有新的发现，加上抗生素的滥用造成 细菌以外的病原菌频繁出现，使筛选作用靶 标开始向其它微生物如真菌、病毒、原虫以 及微生物以外的生物如寄生蠕虫、昆虫等转 移。
3、发现的药用微生物种类不断扩大
3、免疫抑制剂的发现与应用
环孢菌素A(cyclosporin A)、藤霉素 (tacrolimus, FK-506)：原为抗真菌抗生素， 但发现有免疫抑制作用。1980’s 中期成功地 应用于防治器官移植后的免疫排异反应，引 起了医学界的广泛瞩目。
4、免疫激活剂的发现与应用
1970’s-1990’s，微生物产生的各种免疫激活剂也受到 人们的青睐。已在临床上用来进行抗癌、抗病毒的 辅助治疗，或用于慢性支气管炎及创伤性溃疡的治 疗。如： （1）裂褶菌素(sizofilan)：由普通裂褶菌 (Schizophyllum commune)产生。
2、酶抑制剂的筛选与应用
自1960’s以来，由于认识到人体内一些代谢 酶的紊乱是引起各种非感染性疾病（如高胆 固醇、高血压、高血脂、高血糖、肥胖症等） 的重要原因，因此，微生物产生的酶抑制剂 的筛选研究越来越受到人们的重视。 1987年至今，成功地开发了以下酶抑制剂： （1）乌苯美司(ubenminex)：细胞表面氨肽酶 抑制剂。因其具有免疫调节作用而用于某些 癌症如非淋巴性白血病的辅助治疗。
2.维生素类药物 3.氨基酸类药物 4.核苷酸类药物 5 酶与辅酶类药物 6.酶抑制剂 7.免疫调节剂 8.激素类药物
三、微生物药物的研究方法与一般流程
1、微生物药物的产生菌 2、有效菌株的筛选 3、产生菌的保藏 4、产生菌的选育 5、发酵培养 6、有效物质的分离纯化
7、化学鉴别和结构测定 8、药理与临床评价 9、工业化研究 10、基础研究
金霉素(chlortetracycline)和土霉素(oxytetracycline)： 对当时流行的斑疹伤寒以及由痢疾杆菌引起的赤痢 有显著疗效。 红霉素(erythromycin)和白霉素(leucomycin)：对青 霉素耐药菌有效。 卡那霉素(kanamycin)：对链霉素耐药菌有效。 制霉菌素(nystatin)和两性霉素B (amphotericin B)： 抗真菌抗生素。 头孢霉素(cephamycin) ：抗菌谱广、能抑制很多其 它抗生素的耐药菌。
药用微生物主要包括细菌、放线菌和真菌， 其中以放线菌为主，而早期研究的放线菌大 多是链霉菌。随着微生物学研究的发展，发 现了一些过去不常见的放线菌，称之为稀有 放线菌。例如，1960’s发现的小单孢菌属 (Micromonospora)是一种稀有放线菌，可产 生庆大霉素(jentamycin)。
2、半合成新抗生素的发展
正当山穷水尽疑无路之时，化学家对已有抗 生素的化学结构有了进一步的了解，开始进 入半合成新抗生素的发展时期。 （1）抗生素活性母核的发现 在这一时期，化学家先后发现了青霉素和头 孢霉素的活性母核（活性基团）。
（2）半合成抗生素的人工合成
化学家和制药工作者用化学方法对这些抗菌素的活 性母核重新装配不同的侧链，获得了许许多多具有 扩大抗生谱、增强抗菌活力、改善药物代谢动力学、 耐酸、耐酶、抑制耐药菌等新特性的各种半合成青 霉素和半合成头孢霉素，从而使抗生素时代再现出 柳暗花明又一村的新局面。
1990’s，又发现了一类稀有细菌—粘细菌 (Myxobacteria)，可产生各种药理活性物质特 别是环氧噻酮类(epothilones)抗癌活性物质。 另外，对古细菌、动植物内生菌、人工难培 养菌和极端环境条件下生存的微生物产抗生 素和药理活性物质的研究，也逐渐受到人们 的重视。
第一章
绪论
概论微生物药物
一、微生物药物的概念和分类
1.微生物药物的定义（microbial medicines)
是指微生物在其生命活动过程中产生的，在低微浓 度下，能选择性地影响他种生物机能的一类特异的 天然有机化合物。
2.微生物药物的分类
（1）基源于微生物的整体或部分实体的药物 自动免疫制品 菌苗、疫苗、类毒素等 被动免疫制品 抗毒素、抗血清等 诊断制剂以及治疗用抗体制剂等 菌液、血清、抗体、抗原等
普 通 裂 褶 菌
（2）香菇多糖(lentinan)：从香菇(Lentinus edodes) 中提取。
（3）云芝多糖(krestin)：从云芝（彩绒革盖菌） (Coriolus versicolor) 中提取。
（4）某些病原细菌的灭活细胞或细胞成分或细胞提 取物。
二、微生物药物的分类
(三) 40年代-60年代：抗生素时代
1、青霉素
青霉素(penicillin)是人类发现的第一个实用 抗生素(antibiotics)。它的发现被誉为人类 寿命的第二次革命。 早期叫盘尼西林(油剂)，现制成可溶性钠、 钾盐粉剂。
发现
1928，英国学者A. Fleming在研究葡萄球菌的变异时，偶然 发现一个培养皿污染了霉菌，这种霉菌后来鉴定为点青霉 (Penicillium notatum) 。在点青霉菌落周围，出现了无葡萄 球菌生长的透明圈。后来，利用点青霉培养滤液进行抗感染 试验，获得成功。
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应用与获奖
1941，青霉素开始用于救治二战中的伤病员。 1942，美国将青霉素大规模用于临床试验。 1945，Fleming、Florey和Chain三人因发现青 霉素同获诺贝尔医学生理学奖。
Fleming
Florey
Chain
2、链霉素
1943年，S. A. Waksman由鸡咽喉中分离到一 株灰色链霉菌(Streptomyces griseus)，该菌能 产生链霉素(streptomycin)，对G+菌和G-菌都 有效，特别是对结核杆菌有特效 。
生物制品
（2）来源于微生物初及代谢产物的药物
氨基酸、核苷酸等 辅酶、酶的辅基、维生素等 有机酸、醇类等
化学药物和生化药物
（3）来源于微生物次级代谢产物的药物
抗生素：是指由微生物或动植物产生，在较低 浓度下可以抑制或杀死他种微生物或肿瘤细胞的次 级代谢产物及其衍生物。 生物药物素（Biopharmaceutin）酶抑制剂和诱 导剂、免疫调节剂和细胞功能调节剂、受体拮抗剂 和激动剂等。
四、微生物药物的研究进展
1、非抗生素类生物活性化合物的数量持 续增加
1965年以前，主要的研究目标是抗生素，此后，才 开始其它活性化合物的研究。 进入1980’s，其它活性化合物的研究有了突飞猛进的 发展。这些非抗生素类生物活性物质包括免疫调节 剂、抗氧化剂、抗炎剂、激素拮抗或激活剂、神经 突生长诱导剂、除草剂、驱虫剂以及各种酶抑制剂 等。
（3）半合成抗生素的发展
目前，半合成青霉素和半合成头孢霉素的品种在70 个以上，产量和销售额占据了抗生素的半壁江山。
(五) 微生物药物应用范围的扩大
1、抗肿瘤药物的筛选与应用
过去，微生物药物主要限于抗感染抗生素的 筛选与应用。 从1950‘s起，利用动物转移实验肿瘤和癌细 胞组织培养技术，人们开始了对微生物产生 的抗肿瘤药物的探索，并取得较大进展。
3、按作用性质分类
繁殖期杀菌作用的抗生素：如青霉素、头孢 菌素等。 静止期杀菌作用的抗生素：如链霉素、多粘 菌素等。
速效杀菌作用的抗生素：如四环素、红霉素 等。 慢效杀菌作用的抗生素：如环丝氨酸等。
4、按化学结构分类
β -内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类 四环类 多肽类 氯霉素类 核苷类
1951年以来，先后发现了以下抗癌抗生 素，目前多数仍在临床上应用。
嗜癌菌素(carzinophilin) 放线菌素D(actinomycin D) 肉瘤霉素(sarkomycin) 丝裂霉素C(mitomycin) 色霉素(chromomycin) 道诺霉素(daunomycin) 新制癌菌素(neocarzinostatin) 博来霉素(bleomycin) 阿霉素(adriamycin)等
微生物药物
微生物药物学：
微生物药物的生物合成途径 代谢调控原理 作用机制 产生菌的菌种选育 寻找新药的基本方法和途径
医用微生物药物具备的条件
生物活性大 有较大的差异毒力 其他特性
2.微生物药物的发展
(一) 抗生素的发现和发展
微生物之间的拮抗现象 (antagonism) 指两 种或两 种以 上 的 微生 物 共同 生 长 在 一 起， 一 种微 生 物 产生的次生代谢物 （ 如 抗生 素 ）， 抑 制 甚 至 杀死 其 它微 生 物 的 现 象。 在 培养 皿 上 表 现 为抑 菌 圈现 象 。
（2）洛伐他丁(lovastatin)、普伐他丁 (pravastatin)和辛伐他丁(simvastatin)：肝脏 -羟基--甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。用 于治疗高胆固醇血症。 （3）阿卡糖(acarbose)、沃格里糖(voglibose)、 米格列醇(miglitol)：唾液腺和胰腺-葡萄糖 苷酶抑制剂。用于治疗糖尿病。 （4）奥里司他(orlistat)：胰脂酶抑制剂。用于 减肥和控制高血脂、高血糖。
应用与获奖
由于当时结核病（如肺结核病） 对人类的威胁很大，因而链霉素 的发现与应用在社会上引起很大 的反响。此后几十年链霉素是治 疗肺结核病的重要药物。 因此，1952年，S. A. Waksman获 诺贝尔医学生理学奖。
3、其他抗生素
1947-1960年间，抗生素研究进入全盛时期， 已发现的和实用化的分别达1000多种和40余 种，例如： 氯霉素(chloramphenicol, chloromycetin)：对 眼结膜炎、角膜炎、砂眼和肠伤寒有特效。
提纯
1938年，牛津大学生理学家H. W. Florey开展 了抗生素的系统研究；在E. B. Chain等化学 家的协助下，于1940成功获得纯净的青霉素， 用于对葡萄球菌和链球菌的治疗，产生了惊 人的效果。
工业化生产
由于当时英国正处于二战前沿，青霉素的研 究工作被迫转移到美国。在美国，研究取得 很大进展。后来，又筛选了被称为产黄青霉 (Penicillium chrysogenum) 的 高 产 菌 株 ， 改良了培养方法，从此开展了大规模的工业 化生产。
（一）抗生素分类
1、按产生来源分类 真菌产生的抗生素 放线菌产生的抗生素 细菌产生的抗生素 其他微生物产生的抗生素 其他生物（动物、植物、海洋生物）产生的 抗生素
2、按用途分类
抗感染抗生素 抗肿瘤抗生素 农用抗生素 畜用抗生素 食品保藏用抗生素 工农业产品防霉防腐用抗生素 实验试剂专用抗生素
聚醚类 甾体类 脂环类 蒽环类 蒽醌类 安莎类 其他类
5、按作用机制分类
抑制或干扰细胞壁合成的抗生素 抑制或干扰蛋白质合成的抗生素 抑制或干扰DNA、RNA合成的抗生素 抑制或干扰细胞膜功能的抗生素 作用于能量代谢系统的抗生素
（二）生理活性物质的分类
(四) 半合成抗生素的时代
1、天然抗生素时代的跌落
进入1960’s以后，抗生素时代似乎从它的顶 峰上跌落了下来，主要表现在： （1）大部分筛选工作都是重复过去已有的 发现，寻找新抗生素变得越来越难。 （2）已有的抗生素也由于日益增加的耐药 性问题和不断显现的副作用问题而困扰着医 药卫生界。