工艺验证资料

行的验证。 1，条件： （1）各环节生产操作的工序能力较充 分； （2）过程监控计划较完善； （3）工艺试验工作较好，产品生产有 相 当把握； （4）相关内容的验证结论稳定、可靠。
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2，步骤：
(1)确定验证对象 (2)确定验证文件依据 (3)确定变量标准及限度范围 (4)确定试验项目、内容、数量、批次及记录方 式 (5)确定取样方式,检测方法数据分析方法 (6)按规定进行验证试验并记录 (7)数据分析结果结论,评价等 (8)批准结论
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五、工艺验证内容
㈠主要内容: 工艺参数的可控性与重现性 收率与物料消耗的稳定性 中间产品与成品质量的符合性
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㈡注意
1．验证前应有各种操作SOP，包括检验SOP （草案）；
2．各工序确认内容的测试项目应有较强 的针对性； 3．收集数据应仔细、清楚，能反映事实； 4．慎重选用“最差条件试验”或“极限试
2）再验证：当系统发生变更或使用一定时间后应 再验证。
〈3〉文件工作
1）验证文件---方案、记录、报告、证书等； 2）确立文件---安全、操作、维修、保养、培训等
SMP或 SOP.
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各项验证的相关性
基础
设备 剂型 品种
目的
性能确认 工艺验证 产品验证
厂房、设施验证 物料验证
工艺参数（条件） 重现性、可靠性
（ 对象、目的、过程、体现方式）
❖ 确认： 通过检查和提供客观证据，表明
一些针对某一特定预期用途的要求已经满
足的认可。
——ISO 8402
❖ 验证：通过检查和提供客观证据，表明 规定的要求已经满足的认可。
——ISO 8402
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验证与认证：
❖ 认证 “第三方依据程序，对产品、过 程或服务，符合规定的要求，给的书面 保证 。”
（2）生物活性成分 （生物活性浓度应<正常治疗日 剂量
的 1 1000） （3）不得有可见残留痕迹
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❖ 检测时需确定的参数
➢ 下一品种的批量（A） ➢ 最后一次清洗液体积（B） ➢ 取样面积，一般 25 cm²（C） ➢ 与产品接触的总表面积（D） ➢ 取样效率，一般以 50% 计（E） ➢ 同一组产品中显示药理活性最低剂量（F） ➢ 同一组产品中日最高剂量（G）
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2，程序
〈1〉确认阶段
1）预确认： 系统定义---确定整个系统的流程； 系统设计---编制功能需求内容； 软件设计--- 软件系统的开发和管理。
2）安装、运行确认： 确认硬件安装符合技术要求； 证实系统或各部件在规定范围内运行的正
确性
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〈2〉验证阶段
1）性能验证： 基础数据验证---所有数据的检测和确认； 系统验证---系统功能应符合设计规定； 工艺验证---工艺过程控制系统，数据处 理系统，检索系统和其它。
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清洗验证效果评价方法：
《一》取样方法： 1，洗液法----取清洗后最终淋洗水，
定容后作为被检样品。 2，擦拭法----常用清洁面签擦拭指
定区域的一定面积，定容后作为被 检样品。
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《二》可接受标准
1，残留量限度 （1）化学残留量
（化学残留物应<10ppm.即上批产品对下批 产品的污染<10mg / kg ）
内容 工艺验证涉及的相关验证包
含了药品生产验证的各项内容。
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㈠厂房验证 ❖ 适应工艺流程的厂房布局； ❖ 适应生产规模的空间和面积； ❖ 适应制药卫生的生产环境； ❖ 适应剂型要求的洁净度级别及
其 控制参数等。
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㈡设施验证
空气净化系统、工艺用水系 统、除尘系统等须符合设计 要求； 水、电、气、汽、冷等公用 工程系统满足工艺要求。
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❖ 适用性试验：
（1）准确度试验---测定值与真值的接近程度； （如对照试验、空白、加样回收率试验等。）
（2）精密度试验---一组测量值彼此的符合程度； （3）线性范围试验---
线性：所用分析方法在给定范围内取得与样品供 试物浓度成比例的试验结果的能力； 范围：利用给定分析方法取得精密度、线性 均符合要求的供试物浓度的变化范围。 （4）专属性（选择性） （5）检测限
1）必须是批准的方案；
2） 人员培训、考核，能严格执行方案、认真 记录；
3） 做好准备工作：如物料、场地、设备、标 准器、测试仪器、取样器具及有关文件等
4） 调整、补充方案需经批准
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5） 数据统计分析、认真总结、报告内容完 整、结论明确；
6） 整理文件归档，确立文件执行企业“文 件全过程管理规定”。
（2）中试已完成，关键的工艺条件已 经优 选；
（3）中间产品、成品的稳定性试验已 有结论；
（4）已有全过程生产活动的详细技术 资料。
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2，步骤： (产品验证)
(1)予验证(中试) (2)运行验证(批量试产) (3)性能验证(批量复试3批) (4)产品验证(全流程系统验证)
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㈡同步验证 指该工艺运行的同时进
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❖ 可接受标准的确定
< 10 ppm
< 0.001 (‰)
洗液法 10 ppm×A×E/B
0.001×F×A/G×1/B ×E
擦拭法 10
洗液法在p某pm一×波A长×处E×测C定/D吸收0度.00A1×<0F.0×5aAb/sG×C/D
×E
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2，微生物限度
一般微生物限度指标： 洗液法<50CFU ml （纯化水对照） 擦拭法<100CFU 棉签
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例 2，组织机构图
验证领导机构
验证管理部门 （ 各验证项目小组）
厂房 设备 工艺 物料 检验 产品
设施 计量 清洁
监控 其它
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（二）验证项目文件
1，验证方案
（1）封面 项目名称、编号、验证方 式、起草人、起草日期、审核人、 批准人、批准日期等。
清洗验证 检验方法验证
产品性能 （质量标准）
符合性、稳定性
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四，工艺验证程序
1， 确定验证项目---根据验证计划，提出验证项目； 2，制定验证方案---由验证项目小组负责起草，方案 内容应完整； 3， 批准验证方案---方案会签后由企业验证总负责 人批准； 4， 组织实施验证--- 做好准备工作、修改或补充方 案、认真记录、仔细分析； 5， 验证评价与结论—核对阶段小结与评价、汇总 分析验证结果、提出最终评价与结论、编制验证报 告；
3, 其他 如pH值、澄清度、定性等
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㈥检验方法验证：
为确保检验方法的准确、可靠进行 的验证。
目的：
人员------------ 清除操作误差； 分析仪器------ 性能稳定； 检验方法------ 适用性验证。
当工艺条件无变化,且有完整的批检验记录或批 生产记录,可收集一定批量的数据作回顾性验证。
6，前验证、同步验证、回顾性验证、 在验证得SMP
（含义、条件、步骤、注意等） 7，验证文件归档保管SMP。
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例（1） 验证管理机构职责：
1，制定和修订验证SMP或SOP，并组织 实施； 2，制定 验证 计划，并监督实施； 3, 组织验证方案的会审和审核工作; 4，验证 活动的组织和协调； 5，参加有关项目的验证活动； 6，验证 文件的归档保管等。
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㈣再验证：指经过验证的工艺生产一
定周期后进行的验证。 条件：
1、关键工艺生产一定周期后； 2、工艺改变后； 3、批次量发生数量级变更； 4、趋势分析中发现有系统性偏差； 5、法规要求或体系认为需要再验证
等。
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三、工艺验证的相关内容 工艺验证必须在以下相关内容验 证的基础上进行，排除其它影响 因素后的工艺验证结论才真实， 可靠。
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㈣物料验证
物料供应商QS的评估； 物料稳定性试验； 物料试生产，确立内控标准。
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㈤：清洗验证
清洗验证是指对设备、管道、器具等 清洗有效性的验证。目的是证实所 采用的清洗方法确能避免产品及洗
涤剂残留的污染。
清洗方法包括清洗程序、频次、时间、 器具、所用洗涤剂与清洗剂以及验 证时的取样方法、测试方法与评价 方法等。
工艺验证
1源自文库
一、概述
（一）目的：工艺验证的目的是证 实某一工艺过程确实能稳定地生产 出符合预定规格及质量标准的产品
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产品质量保证目标：
1、产品的设计和生产应符合优质、安全和 有效的原则；
2、产品质量应产生在药品生产全过程中； 3、生产工艺中的每一环节都能得到控制。
工艺验证是确保质量目标的关键要素。
❖ 药品GMP认证 “是国家依法对药品 生产企业实施监督检查，并取得认可的 一种制度，是药品生产全过程是否符合 GMP标准的确认。” 是药品和药品生产的首要条件。
（认证机构、认证依据、认证对象、认证
标准、认证证书）
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（四）工艺验证与工艺试验
项 目 时间段 内 容 目 的
工艺试验 工艺开发 工艺条件 过程中 的优选试 验
验”； 5．试验有足够的重复次数，证明其重现性。
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六、工艺验证文件
（一）验证管理文件
1，验证管理规程 （1）验证含义 （2）验证机构与职责 （3） 验证范围 （4）验证程序
2，验证组织机构（如领导小组、项目 小组）及机构与人员的职
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3，验证计划、立项、方案的编制与 审批SMP
4，验证报告的编制与审批SMP 5，组织实施验证SMP
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（二）含义：
工艺验证指与加工产品有关的工艺过 程的验证；或指证明工艺可靠性和重
现性的验证。 FDA工艺验证定义：工艺验证是建立 提供特定的工艺能够稳定地生产符合 其预定的规格标准和质量特性的高度
保证的文件。
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工艺验证的过程是：
1、证实确认设计的过程； 2、确立文件（标准和记录）的
过程； 3、提前发现问题的过程。
工艺验证 产品正式 工艺条件 投产前 的稳定性 考察
确定最佳 工艺条件
证实设定 的工艺稳 定、可靠
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二、工艺验证方式与条件 ㈠前验证 指在该工艺正式投 入生产前必须完成并达到设定 要求的验证。
（新工艺的前验证是产品开发的终点，正 式生产的起点。）
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1,条件：
（1）处方已确定，并符合药典的投料 原则；
1，批准的规格标准与实际合格产 品的比较；
2，确定用于检验方法的有效性， 才能证明产品合格的有效性；
3，确定规格标准改变的控制程序。
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㈧计算机系统验证：
证实计算机系统能按设计程序持续、
可靠、重现的运行。 1，内容
计算机验证常用于工艺、质检、在线 清洗、在线灭菌，库房管理，物料控制，生 产、检验数据控制，数额平衡等。
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6，批准验证报告---验证总负责人审核、 批准、并签署意见； 7，发放验证证书---验证总负责人签发验 证证书；
8， 验证文件管理---验证立项、方案、记 录、报告、 证书等应归档保管；
确立的文件按企业 “文件全过程管理规程”批准后下达；
9，再验证-----------按验证报告中再验证 计划定期实施。
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㈢设备验证
设计、选型适应产品加工，满 足工艺批量要求；
安装、运行达到规定的各项技 术指标；
性能确认能符合各项工艺参数 要求。
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❖ 性能确认注意问题
《1》先用空白料，再用实物模拟生产 试验，可结合工艺验证进行，至少三批 试验数据；
《2》不应在验证时进行工艺条件的优 选试验；
《3》分清工艺条件和工艺稳定性考察 的参数的运用。
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3，含义：
同步验证实际上是在特殊监控条件下的 试生产，有一定风险，需谨慎。
同步验证后可同时得到： （1）工艺文件----经验证证实设计的
工艺条件达到预定要求； （2）合格产品----经检验符合规定要
求。
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㈢ 回顾性验证：指以历史数据的统计 分析为基础，证实工艺适用性的验证。
条件: 1、历史资料较完整、健全； 2、有以数值表示的检测结果；
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3、产品质量数据能反映出相应的工 艺条件。
4、生产较稳定，工序处于受控状 态。
“同步验证”，“回顾性验证”通常 用于非无菌药品生产的工艺验证。
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回顾性验证步骤：
(1)确定验证对象 (2)确定历史资料 (3)按规定收集数据 (4)数据记录、整理 (5)数理统计分析 (6)判断总结 (7)结论批准 (8)提供信息改正、提高
验证时可做“最差条件试验”和 “极限试验”。
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❖ “最差条件试验”
指导致失败几率比正常工艺条 件高得多的工艺条件。
❖ “极限试验”
指以 控制指标的上下限为工艺 条件的试验。
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（三） 验证与确认
❖ 验证：证明任何程序、生产过程、设备、
物料、活动或系统确实能达到预期结果有 文件证明的一系列活动。
——《规范》附则
（6）定量限 （7）重现性 （8）耐用性等。
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㈦产品验证：
证明全过程的生产工艺所生产 的产品符合预定的质量标准，即在特 殊监控条件下的试生产。
产品验证是验证工作的最后阶 段,是对各项验证工作的综合考察。
产品验证是按产品工艺流程进 行的系统的、全过程工艺的验证。
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❖ 产品验证应进行的技术检验：