质量源于设计
质量源于设计(QbD)中文版
第一章：质量源于设计：基本概念概述1.1简介质量源于设计（QbD）的前提是药品的质量应基于对生物学或作用机理（MOA）和分子的安全性的理解。
然后应开发制造工艺以满足分子所需的质量属性，因此产品质量的“设计”概念与“测试”产品质量。
虽然在制造后测试产品质量是质量控制的基本要素，但应进行测试以确认所需的产品属性，而不是简单地揭示制造过程的结果。
ICH Q8指南概述了QbD的一些方面。
该指南明确规定质量不能进入产品; 也就是说，质量应该通过设计来建立。
虽然设计复杂的生物分子（如单克隆抗体）的任务可能看起来令人生畏，但过去大约30年的生物技术行业历史所获得的经验为QbD倡议奠定了基础。
该行业在识别和选择可行的候选药物，开发高生产力细胞培养过程，设计产生高纯度产品的纯化过程以及分析复杂生物分子的异质性方面已经走了很长的路。
由于所有这些活动都是QbD的基石，QbD的概念实际上已经实践了近几年，并反过来导致高效生物制药的发展和强大的制造工艺。
ICH Q8指南的发布是试图将QbD计划正式化，并根据制造商对分子和制造工艺的复杂知识实现制造灵活性。
获得分子的复杂知识以及制造过程以及由此产生的制造灵活性（QbD计划的最终目标）的概念需要了解QbD的各种要素。
QbD的两个关键组成部分：1. 理解分子的关键质量属性（CQAs）。
这些是分子的属性，可能会影响其安全性和有效性；2. 该过程的设计空间定义为过程输入范围，有助于确保所需产品质量的输出。
本章和本书的其他部分将进一步讨论这些组件的概述。
1.2 关键的质量属性QbD的出发点是对分子本身的良好理解。
由于可以发生并且已经普遍观察到的各种翻译后修饰，生物分子是非常不同的。
这些修饰来自糖基化，氧化，脱酰胺，不稳定位点的切割，聚集和磷酸化，仅举几例。
由于许多这些修饰可能影响分子的安全性和功效，因此定义适当的分子CQA是生物制药开发周期的重要起点。
尽管对CQA的理解是在产品的生命周期中形成的，但在分子发展的早期阶段去理解CQA显然也是可取的。
质量源于设计(QbD)在药物分析方法开发中的应用研究进展
质量源于设计(QbD)在药物分析方法开发中的应用研究进展发布时间：2021-09-22T08:26:58.575Z 来源：《医师在线》2021年5月10期作者：赵静苗娟张函[导读]赵静1 苗娟2 张函3（1无锡积大制药有限公司；2兴和制药(中国)有限公司；3扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司）摘要：质量源于设计（quality by design，QbD）是一种始于预先定义的目标，采用科学和风险管理的方法来增加对产品和过程的理解并用于过程质量控制的系统方法。
QbD主要用于制药工艺开发过程，但其核心思想与分析方法开发过程具有相通之处，因此，分析方法质量源于设计（analytical quality by design，AQbD）应运而生。
本文综述了AQbD基本组成部分、在分析方法开发中的应用和未来发展趋势，以期对药物分析和药品质量控制工作提供借鉴。
关键词：质量源于设计（QbD）；分析质量源于设计（AQbD）2004年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）提出将质量源于设计（QbD）理念应用于药品的研发和生产。
2006年，人用药品注册技术标准国际协调会（ICH）Q8指南指出QbD是从预定义产品目标开始，基于风险和风险管理的方法，加强对产品的理解及过程控制的一种系统的开发方法。
QbD理念建立满足预定义目标且工艺稳健的设计空间，对相关工艺参数或物料属性的超限范围进行界定，重点关注控制策略和工艺的耐用性，参数在设计空间内变动时，产品质量也能保持一致。
目前，QbD理念已广泛应用于药品研发、生产、流通和临床应用[1]。
ICH Q8指南中明确指出QbD理念同样可用于分析方法开发、评估、转移以及验证等方面，因而，分析方法质量源于设计（AQbD）应运而生。
AQbD为：以预先定义的分析方法目标（analytical target profile，ATP）为基础，不断增加对分析方法性能的科学理解，提高其可信度，并且在方法整个生命周期内开展持续验证和改进的一种系统研究法。
新型的药品质量管理理念“质量源于设计”
【摘要】质量源于设计是临床药品研究中提出的新型管理理念，主要是为了提高药品研发的安全性、有效性，该理念中将主要质量监管方向调整至设计中，通过组建相应的专家团队从而对药品设计中的潜在风险予以预防和控制。
质量源于设计在提出后虽然本质上与传统管理理念一致性较高，但在实施中差异较为明显，本文简述了新型药品的特点和概念，结合当前新型药品的应用现状，对管理措施予以分析，并融入质量源于设计理念提出相应的解决措施，现内容如下。
【关键词】新型药品；质量管理理念；质量源于设计药品泛指于对相关疾病进行合理预防、治疗，对机体功能进行科学性调节，用法、用量有相应规定的制品，是我国临床疾病研究中的主要治疗措施[1]。
药品涉及的内容较广，不同疾病中所应用的药物有一定差异，同时区别于其他物品，临床中对于药物的区分不依据质量，而是有相应的规定，在规定范围内的药物均可在市面上进行销售。
由于我国环境发生较大改变，给许多新型致病菌提供了良好的繁殖、分化条件，致使新型疾病层出不穷，为了有效防治相关疾病，我国加大了对新型药品的研究力度，其中药品质量是决定临床疗效的重要指标。
质量源于设计是经现状总结后而提出的新型管理理念，该理念强调了设计中风险管理评估的重要性，通过风险识别工具对设计内的相关风险予以检测，并依据检测结果拟定相关的管理措施，对于总体药物质量的提升有一定作用。
1.新型药品的概述及特点1.1新型药品概述药品的宏观概念为用以治疗、预防疾病的药学制品，因此，可以说有治疗效用的药物均可纳入药品的界定标准，且药品在使用中所产生的实际效用差别较大，因此，临床药品选择中要结合实际病况[2]。
由于近年来药品类型的激增，很多保健品已经纳入药品行列，同时我国整体生活环境改变较大，在长期工业废物、生活垃圾的排放和堆积中，部分新型有害病菌滋生后开始侵害人体，为了降低刚危害，我国开始注重药品的研发与生产。
大量新式药品的出现给人们提供安全保障的同时，其质量问题也备受关注。
质量源于设计——QbD【优质PPT】
CMA, CPP和 CQA的关系
CPPs
CMAs 输入物料
制药 CQAs 单元操作 输出物料
或产品
输出物料的CQA也可能成为CMA， 若它成为另一单元操作的输入物料
过程理解: 将 CMAs 和 CPPs 与 CQAs联系起来
• 由此引发的思考就是，如果将可能出现的所有问题提前考 虑，将所有潜在风险因素融入产品的研发和设计，就可以 在后续的生产中避免很多问题。
• 基于以上方面考虑，美国FDA在2004年《Pharmaceutical CGMPs for the 21stcentury – A Risk Based Approach》报告 一文中正式提出了QbD的概念，并且被人用药品注册技术 规定国际协调会议(Intemational Confcrence on Harmonizationof Technical Requirements for Rcg：istration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）纳入质量体系中。
质量源于设计——QbD
蒋建兰 副教授 2013年6月
QbD理念的起源
质量源于设计的相关理念源于20世纪70年 代Toyota为提高汽车质量而提出的创造性的 概念，并经过在通信、航空等领域的发展 逐渐形成。当人们已经普遍接受药品质量 是生产出来的，不是检测出来的质量理念 之后，美国制药业近年来开始谈论QbD。
关键质量参数（critical quality attributes，CQAs） • 是一类物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一合适的
限度，范围，或分布以保证预期的质量． 关键物料参数（Critical Material Attribute ,CMA） • 是输入物料的物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一
质量源于设计
7
二、“质量源于设计”的基本概念
3. 关键物质属性（CMA） 为达到目标产品质量，关键物质的物理、
化学、生物、生物药剂性质必须限定、控制 在一定范围内，或在一定范围内分布。
11
二、“质量源于设计”的基本概念
6. 控制策略（Control Strategy） 控制策略是指一套源于对当前产品和工
艺过程的理解，确保过程性能和产品质量的 有计划的控制。
所有产品的质量属性和工艺参数，无论 其是否被归类为关键，均属于控制策略范畴。
12
二、“质量源于设计”的基本概念
7. 试验设计（DOE） 试验设计是一种结构化、组织化地确定
18
三、“质量源于设计”的实施流程
4. 工艺改进 持续地改进和提高是QbD理念的一部分，
能够提高实际生产中的灵活性，并且使得关键 技术能够在研发和生产之间得到交流。
19
三、“质量源于设计”的实施流程
5. 工艺异常 工艺异常就相当于在大生产规模下的实验，
可能揭示出之前没有发现的关键参数，了解了 这些后可以实施改进。
5. 设计空间（DS） 设计空间是指输入变量（如物质属性等）
和经过验证能保证产品质量的工艺参数的多 维组合和相互作用，其目的是建立合理的工 艺参数和质量、标准参数。设计空间经FDA 的批准后，若在该空间内工作或变动，可认 为未发生变化。
10
二、“质量源于设计”的基本概念
5. 设计空间（DS）
知识空间 设计空间 控制空间
影响工艺属性的变量之间关系的方法，相关 变量可以是原材料属性（如粒径），也可以 是过程参数（如混合的速度和时间）等。
质量源于设计ICH Q8
质量源于设计一、概述近年来，国际上药品质量管理的理念在不断发生变化，从“药品质量是通过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，进而又到“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”﹝即“质量源于设计”（QbD）﹞理念。
这就意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。
在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累翔实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。
根据这种理念上的改变，就要求药品质量监管的控制点要逐渐前移，从过去单纯依赖终产品检验，到对生产过程的控制，再到产品的设计和研究阶段的控制。
简单讲，就是从源头上强化注册监管，确保药品质量和安全。
1.“药品质量是通过检验来控制的”，即“检验控制质量”模式，是指在生产工艺固定的前提下，按其质量标准进行检验，合格后放行出厂。
劣势主要体现在两个方面：其一，检验仅是一种事后的行为。
一旦产品检验不合格，虽说可以避免劣质产品流入市场，但毕竟会给企业造成较大的损失；其二，每批药品的数量较大，检验时只能按比例抽取一定数量的样品，当药品的质量不均一时，受检样品的质量并不能完全反映整批药品的质量。
2.“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，即“生产控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品的质量。
这一模式的关键是首先要保证药品的生产严格按照经过验证的工艺进行，然后再通过终产品的质量检验，能较好的控制药品的质量。
这一模式抓住了影响药品质量的关键环节，综合控制药品的质量，比单纯依靠终产品检验的“检验控制质量”模式有了较大的进步。
但是，“生产控制质量”模式并不能解决所有的问题，其不足之处在于，如果药品的研发阶段，该药品的生产工艺并没有经过充分的优化、筛选、验证，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生产药品的质量。
3.“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”，即“设计控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。
“质量源于设计(QbD)”理念如何指导干细胞药物研发
“质量源于设计（QbD）”理念如何指导干细胞药物研发原创干细胞基地干就有未来撰文│鲁济真贾文文审校│汤红明全文约9200字，预计阅读20分钟【编者按】本文篇幅较长，为提高阅读完整性，推文一次推出，请各位读者耐心阅览，希望“质量源于设计（QbD）”理念能够在干细胞成药方面引起大家的思考，带给大家启发。
干细胞疗法为诸多难治性疾病的治愈带来了希望。
然而，干细胞制剂作为一种“活”的药物，其复杂性和特殊性为其成药带来了挑战，如何开展干细胞药物的研发成为干细胞成药过程中最核心的环节。
本期从干细胞新药研发难点、质量源于设计（QbD）理念出发，并以间充质干细胞为例，系统阐述“QbD”理念在指导MSC新药研发中的应用和当前面临的机遇与挑战，以期为读者提供借鉴并引发思考。
干细胞疗法为诸多难治性疾病的治愈带来了希望。
纵观过去10余年间，干细胞基础和临床研究在国内外均取得突飞猛进的发展。
据不完全统计，目前国际已上市的纯干细胞药品共11款，分别是韩国4款、日本4款（含欧盟1款）、美国1款、澳大利亚1款、印度1款。
今年4月17日，Gamida Cell公司的干细胞疗法Omisirge（omidubicel）获FDA（Food and Drug Administration，美国食品药品监督管理局）批准上市，用于降低因干细胞移植所发生的感染，这是FDA批准的第一款干细胞药品。
此外，Mesoblast公司产品Prochymal/Temcell/Ryoncil的BLA（Biologic License Application，生物制品许可申请）已获FDA受理，预计2023年8月2日在美上市。
我国虽然至今尚未有干细胞药物上市，然而干细胞新药的IND（Investigational new drug，新药临床研究审批）申请则呈现出欣欣向荣的良好势头。
截至2023年4月20日，我国共有43家70余款干细胞药物的IND获受理，其中34家54款干细胞药物已获默示许可。
《浅谈质量源于设计》解读概要
4
QbD: CMC先期计划
2005年6月 FDA ONDQA 宣布启动一项CMC先期计划: 为制药企业提供如何进行CMC的展示(i) QbD 的应 用原则 (ii) 产品和生产工艺的理解 使FDA有能力评价那些基于QbD 理念进行开发的新 药申请。 在FDA重新起草制药行业质量评估系统时寻求到更 多的公众资源和信息。
截止2010年底, 共有21项NDAs, 18 INDs, 9 Suppls
5
QbD: 仿制药
2005年8月, FDA仿制药审评办公室公开了一个仿制药 的审评要求QbR-QoS模板作为21世纪GMP的启动; 2008年1月, QbR-QoS 开始启用; 2011年12月, FDA仿制药审评办公室发布了一个缓释 片的QbD 模板。
I. 目标产品质量(QTPP)
定义: 为实现产品说明书中描述的安全性和功效 ，产品所必须具备的质量谱 制定产品QTPP的三个步骤: 明确质量属性-了解已上市对照药 确定关键质量属性并解释其合理性 (Justification) 汇总、制定目标产品质量
21
常见的目标产品质量属性表
2013年1月，所有仿制药申请都必须基于QbD理念 。
6
QbD:配方和工艺开发
定义：
ICH Q8
质量源于设计QbD是通过系统性的设计和 研究开发产品。在开发过程中通过完善的 科学研究和全面的质量风险管理，通过全 面的过程控制手段，努力实现既定的产品 质量目标。
7
QbD:配方和工艺开发
•
ICH Q8
Make a new Table for CQA
28
建立仿制药的QTPP 第二步：确定关键质量属性
列出所有质量属性: 物理性质、鉴别、含量、含量 均匀性、溶出度、降解产物、残留溶剂、水分、微 生物限度等等。 质量属性分为关键和非关键属性。 关键质量属性是根据对产品安全性和有效性影响的 严重程度来界定的。 在产品开发过程中，只有那些受产品配方和工艺参 数变化影响大的关键质量参数才会被研究。 某些关键质量属性（例如：鉴别）并不会因配方或 工艺参数的变化而变化，因此它并不是我们要重点 研究的质量属性。
浅谈质量源于设计
浅谈质量源于设计12月初去北京学习了四天，有感于国外先进的药物研发流程与设计理念，在此笔者谈谈对“质量源于设计”的理解与认识。
在GMP实施之前，人们普遍认为“药品的质量是检验出来的”。
随着GMP的强制实施以及对药品生产质量管理的深入研究，人们又普遍地认为“药品的质量是生产出来的”。
近几年来，随着药品生产实践经验的不断积累，市场对药品质量需进行科学监管的呼声日益高涨，以及在美国食品药品监督管理局（FDA）和人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的有关质量控制文件不断出台的推动下，“药品的质量是设计出来的”即“质量源于设计”（Quality by Design，QbD）的理念渐已成为制药界的共识。
总之，药品的质量既不是检验出来的，也不是生产出来的，而是设计时所赋予的。
QbD的起源早在2002年，美国制药业认为FDA管得太严，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性。
FDA考虑给予制药业一定的自治。
但业界自治的前提是要让FDA了解所希望了解的东西，包括产品质量属性、工艺对产品的影响、变量的来源、关键工艺参数的范围，即我们平时所说的药品质量审评的范畴。
作为制药业，要对产品质量属性有透彻的理解，要对工艺进行详实的科学研究，要对质量风险有科学的评估。
更重要的是，要把这些研究信息与FDA共享，以增加FDA的信心。
而面对成千上万的药物主文件（DMF），由于FDA药品审评人员有限，以及这些有限的人力资源要用在现场cGMP认证现场检查上和突发事件处理上，因此，用于质量审评的人员数量非常有限。
为了协调各方面的矛盾，一种全新的监管理念应运而生，它有利于药品监管人员、企业界和患者的三方共赢。
于是，开始有了QbD理念。
2005年美国制药业开始谈论QbD。
辉瑞、诺华、默克和礼来等制药大公司开始尝试运用QbD进行药品的开发、注册与上市生产。
2006年FDA正式启动了QbD。
事实上，从2005年7月开始，FDA招募了9个企业的11个项目进行QbD注册申报试点。
质量源于设计（QbD）理念在中药胶囊剂设计过程中的应用研究进展
质量源于设计（QbD）理念在中药胶囊剂设计过程中的应用研究进展摘要：本文对质量源于设计（quality by design，QbD）在中药胶囊剂设计中的应用进行了概述和总结，阐述了质量源于设计的概念并探讨了其在中药胶囊剂设计过程中发挥的作用；最后总结了QbD理念在中药胶囊剂设计中的应用前景并进行了讨论。
质量源于设计理念在制剂设计中的应用是一种科学有效的新方法，具有很高的研究价值，具有着极其重要的作用。
关键词：QbD；中药胶囊剂；设计中医药是我国独特的优秀医疗卫生资源。
各类政策法规支持现代科技促进中药工业转型升级，以加速中药制剂生产工艺的标准化、现代化。
然而，中药制剂原料来源广泛、成分复杂、工艺单元操作变异系数大，质量控制研究面临很多复杂、不确定的因素。
长期以来，中药制剂质量依靠终端检验而非过程控制，忽略了对原料质量属性和生产工艺过程的理解，无法预测生产过程中可能发生的问题，多数情况下仅依靠经验判断，难以保证产品质量稳定可控。
QbD 理念在制剂设计中的应用已经得到了较为广泛的认可，它是一个将监管体系、风险控制和优化深化集于一体的药品研发方法，最重要的是，它将药品质量的控制迁移至药品的设计阶段，从源头实施质量管理，对药品的高质量生产具有决定性作用。
并且，在检验药品是否合格时，可以通过双重判定标准来提高药品的质量，即要求最终药品既要满足药品质量的合格标准，又要使药品的各因素均在设计空间的界定范围内，从而获得最优的产品。
1.QbD理念及其在药物研发设计过程中的作用1.1QbD理念QbD相关理念最早源于20世纪70年代Toyota为提高汽车质量而提出的创造性的概念，并经过在通信、航空等领域的发展逐渐形成。
1985年，著名质量管理学家Julan博士在总结其质量管控经验和方法的基础上提出QbD。
对于药品行业，当人们已经普遍接受药品质量是生产出来的，不是检测出来的质量理念之后，美国制药业开始深入探讨QbD。
进入21世纪，美国FDA开始在药品管理中引入QbD理念，QbD也逐渐在药品监控系统中发挥着越来越重要的作用。
质量源于设计概述
对工艺的认识和理解
上市前
ISPE PQLI
上市后
4
QbD潜在的益处
减少
– 上市后的变更注册申请 – 召回及生产失败 – 不确定性与风险 – 成本 & $$$ – 注册负担 – 无价值的注册 和/或依从性试
验
– 工艺验证的需要 – NDA 文件
提高
– 注册和药政管理的灵活性 – 对工艺的理解 – 技术应用,例如过程分析技术
质量源于设计概述
童成 博士
Pfizer Inc.
常规意义上的药品研发
方面 药品研发
常规意义上的药品研发
经验主义; 典型的单变量试验
生产工艺 工艺控制 产品的质量标准
生产工艺固定不变; 最初3批产品 的验证；重点在重复性方面
过程中检测，确定继续/停止; 离线 分析/慢响应
主要是基于批数据的质量控制
控制策略
ISPE PQLI
9
QbD的延伸定义
质量源于设计是一种系统研究方法，即产品研发以预先 设定目标为起始，根据合理的科学方法和质量风险管 理，强调对产品和生产过程的认识。
• 明确期望的产品性能，或更广义上的目标产品药学概况 • 识别哪些产品特性是关键质量性能 (CQAs) • 识别能影响CQA的工艺参数和物质属性 • 创造或使用已有的认知空间来建立一个或多个设计空间，并
此方法不应用于临床研究阶段的用药
ISPE PQLI
3
何为质量源于设计?
质量源于设计是一种可选择的系统研究方法，即产品研 发以预先设定目标为起始，根据合理的科学方法和质量
风险管理，强调对产品和生产过程的认识。
QbD
（建立在科学与风险基础上的对工艺认识与理解的方法）
质量源于设计_药品监管新理念
影响药品质量的过程包括开发设计过程质量、制造过程质量、使用过程质量和服务过程质量，它们形成了影响药品质量的四个方面，相对应的药品监管法规就是GLP （优良试验室管理规范），GMP（药品生产质量管理规范）、GUP（药品使用质量管理规范）和GSP（药品经营质量管理规范）。
随着药品生产质量管理研究的深入和实践经验的积累，人们已经从药品质量是检验出来的观念进步到药品质量是生产出来的观念，近几年来，在科学监管和市场对高质量药品的要求下，质量源于设计成为业界的共识。
QbD（质量源于设计）是基于对产品和工艺的了解基础上，符合药品监管法规的要求下，生产出符合质量要求的产品。
它是先进的质量管理体系的根本，实现了法律法规和产品工艺的紧密结合，更准确地说是药监科学与工程的结合。
QbD的缘起早在2002年，制药工业界认为FDA（美国食品药品监督管理局）管得太严，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性。
FDA考虑给予工业界一定的自治。
但业界自治的前提是要让FDA了解所希望了解的东西，包括理解产品质量属性，了解工艺对产品的影响，理解变量的来源，掌握关键工艺参数的范围，即我们平时所说的药品质量审评的范畴。
作为工业界，要对产品质量属性有透彻的了解，要对工艺进行详实的科学研究，要对风险有科学的评估。
更重要的是，要把这些研究信息与FDA共享，以增加FDA的信心。
FDA药品审评人员面对成千上万的药物主文件（DMF），有限的人力资源要用在现场cGMP认证现场检查和突发事件处理，用在质量审评的人员数量非常有限。
为了协调各方面的矛盾，一种全新的监管理念应运而生，它有利于药品监管人员、企业界和患者的三方共赢。
于是，开始有了QbD理念。
追溯其源，QbD在电子、汽车、飞机制造行业已经成功应用多年。
当人们已经普遍接受药品质量是生产出来的，不是检测出来的质量理念之后，美国制药业在2005年开始谈论QbD，2006年QbD在美国正式启动，FDA的试点项目里，辉瑞、默克和礼来等国际大公司开始了他们运用QbD进行研究的探索。
实施“质量源于设计”的五个关键因素
基 础上阐述 了实施Ｑ Ｄ的关键 因素 。 ｂ
关键 词 ： 量源 于设计 ； Ｄ； 质 Ｑｂ 设计 空间
Ｆｖ ｒ ｉａ ｌｍｅ ｔ ｆｒＩ ｌ ｎｉｇＱｕ ｌｙｂ ｅｉｎ ｉｅＣ ｉｃｌ ｅ ｎｓ ｏ ｔ Ｅ ｍｐｅ ｍｅ ｔ ａｉ ｙＤ ｓ ｎ ｔ ｇ
Ｚ ｏ ｇ Ｘｉ ｏ ａ Ｌｉｎ ｈ ｎ ａｙｎ ａ ｇ Ｙｉ
Байду номын сангаас
（ ｅｅｒｈＣ ｎｒ ｏ ａｍ ｃｕｉ ｌｎ ｕｔ ｅ ｅｏｍｅ ｔ ｈｎ ｈｒ ｃｕｉａ Ｕ ｉ ｒｉ ， ｎｉｇ２ ０ ０ ， ｈ ａ Ｒ ｓａｃ ｅｔ ｆ ｈｒ ａ ｅｔ ａ Ｉｄ ｓｙＤ ｖ ｌｐ ｎ， ｉａＰ ａｍａｅ ｔ ｌ ｎｖ ｓｙ Ｎａｊ １０ ９Ｃ ｉ ） ｅ Ｐ ｃ ｒ Ｃ ｃ ｅ ｔ ｎ ｎ
议 （ ｔｍａｉｎ ｌ ｏ ｆｒｎ ｅｏ ｒ ｎｚ ｔ ｎｏ ｃ Ｉ ｅ ｔ ａ ｎ ｃｅ ｃ ｎＨａｍｏ ｉ ｉ ｆ — ｎ ｏ Ｃ ａｏ Ｔｅ
ｈ ｉａ ｑ ｉｅ ｅ ｓｆ ｒＲｃ ：ｔａｉ ｎ ｏ ａ ｍ ａ ｅ ｔｃ ｎ ｃ ｌＲｅ ｕｒ ｍ ｎｔ ｏ ｇｉ ｒｔｏ ｆＰｈ ｒ ｃ ｕ ｉ— ｓ
己逐渐 质 量源于 设计 ” 的理念 使用 贯 穿于药 品诞 Ｓ ａｅ 。Ｃ ８ ｐ ｃ） Ｉ Ｈ Ｑ 对设计 空间 的定义 为“ 已被 证明有质 生周期 的全过 程的各个阶段 ， 目的在于更好地控 制 量 保障作用 的物 料变量 和工 艺参数 的 多维组合 和相 其 药 品质 量及维 护患者 用药 的安全性 。 互 作用 ” 就是各 种影 响产 品质量 的关键 因素和 参数 ，
Ｋｅ ｒｓ ｕ ｌ ｙＤ ｓ ；ｂ ； ｅｉ ｐ ｃ ｙｗｏｄ ： ａｉ ｂ ｅｉ Ｑ Ｄ Ｄ ｓ Ｓ ａｅ Ｑ ｙ ｔ ｎ ｇ ｎ ｇ
质量源于设计
质量源于设计近年来，国际上药品质量管理的理念也在不断发生变化，从“药品质量是通过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，进而又到“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”﹝即“质量源于设计”（QbD）﹞理念。
这就意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。
在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累翔实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。
根据这种理念上的改变，就要求药品质量监管的控制点要逐渐前移，从过去单纯依赖终产品检验，到对生产过程的控制，再到产品的设计和研究阶段的控制，简单讲，就是从源头上强化注册监管，确保药品质量和安全。
1.“药品质量是通过检验来控制的”，即“检验控制质量”模式，是指在生产工艺固定的前提下，按其质量标准进行检验，合格后放行出厂。
劣势主要体现在两个方面：其一，检验仅是一种事后的行为。
一旦产品检验不合格，虽说可以避免劣质产品流入市场，但毕竟会给企业造成较大的损失；其二，每批药品的数量较大，检验时只能按比例抽取一定数量的样品，当药品的质量不均一时，受检样品的质量并不能完全反映整批药品的质量。
2.“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，即“生产控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品的质量。
这一模式的关键是首先要保证药品的生产严格按照经过验证的工艺进行，然后再通过终产品的质量检验，能较好的控制药品的质量。
这一模式抓住了影响药品质量的关键环节，综合控制药品的质量，比单纯依靠终产品检验的“检验控制质量”模式有了较大的进步。
但是，“生产控制质量”模式并不能解决所有的问题，其不足之处在于，如果药品的研发阶段，该药品的生产工艺并没有经过充分的优化、筛选、验证，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生产药品的质量。
3.“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”，即“设计控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。
(仅供参考)QbD(质量源于设计)： 概念与实例
TOYATA为提高汽车质量提出了质量源于设计的相关理念。
FDA发布注册报批的实例1970’s2004200520122013FDA提出QbD概念；FDA利用QbD注册试点。
FDA规定仿制药必须采用QbD同时，ICH 纳入质量体系。
辉瑞，默克、礼来等积极响应。
Q完成工艺部分注册申报。
由理念变为法规要求。
2010年9月，中国CDE（国家药品审评中心）倡导CTD，逐步推广与QbD相结合。
至今没有发布关于QbD的指南。
质量模式变迁滞后，单点控制。
事后控制）QbP（侧重过程控制，多质量源于生产（侧重过程控制多点同步控制。
事中控制）质量源于设计QbD（侧重前期设计阶段，增加风险控制。
事前控制）基于加强对产品质量的控制，提出QbD，以更好指导产品研基于加强对产品质量的控制提出以更好指导产品研发，控制质量风险。
是一套系统的研发方法。
此法基于可靠的科学和质量风险管理之上，预先定义此法基于可靠的科学和质量风险管理之上预先定义好目标以及强调对产品和工艺的理解，及对工艺的控制。
（ICH-Q8）QbD，此法基于可靠的科学和质量风险管理之上，预先定义好目标以及强调对产品和工艺的理解，及对工艺的控制。
1）以预想设定的目标产品质量特性作为研发的起点；2）在了解产品关键质量属性的基础上，通过实验设2）在了解产品关键质量属性的基础上通过实验设计，研究物料的关键质量属性，确定关键工艺参数。
3）在多影响因素下，建立能满足产品性能和工艺文件的设计空间。
4）并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系。
以预想设定的目标产品质量特性作为研发的起点；在了解关键质量属性的基础上通•目标产品质量概况QTPP •关键质量属性CQA 在了解关键质量属性的基础上，通过实验设计，研究物料的关键质量属性；•实验设计DOE 关键艺参数 确定关键工艺参数；•关键工艺参数CPP •设计空间DS 在多影响因素下，建立能满足产品性能和工艺文件的设计空间； •质量风险管理QRM 根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
QbD（质量源于设计）理念在制药领域中愈受重视
近年来，QbD（质量源于设计）理念在整个制药领域中的重要性越来越高，美国制药行业在实施QbD上取得了不少进展，有些新药的申报已按照QbD执行。
而总体上来说，QbD还处于早期发展阶段。
21世纪初，美国推出了“QbD（质量源于设计）”。
质量源于设计（Quality by Design，QbD）这一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）发布的Q8中，其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。
ICH Q8指出，质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。
要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。
实施QbD的理想状态是，不需要监管部门过多的监管，实行药品高效灵活的生产，持续可靠的生产出高质量的药品。
在10月23~24日召开的"2012生物制药工程论坛"上，来自企业界和学术界的嘉宾们就QbD 在生物制药行业中的实施分享了自己的观点和实际经验。
上海赛金生物医药公司副总经理董健提到，QbD的要素是将产品特性与临床表现相联系的重要表现，其中包括质量风险管理、平台、设计空间、和过程分析技术。
他列举了在单克隆抗体生产细胞培养和抗体纯化中实施QbD的例子，通过DoE（实验设计）和一定的设计空间，合理优化试验方案，最终使产品开发的风险降低到最小，提高了产品开发的效率。
华东理工大学生物工程学院谭文松教授在报告中也多次提到开发生物制药工艺过程中，要引入质量源于设计的理念，需要充分考虑过程的复杂性，在工艺条件，生物反应过程和过程结果三者之间找到对应的规律，要从分子尺度到反应器尺度对工艺过程进行分析与探讨，最终保证产品的产量、质量和效率。
北京天广实生物技术有限公司副总经理叶培在介绍公司无血清培养基开发项目中提到，在开发高质量的抗体生产工艺过程中，要在每一个环节考虑到工艺对最终产品的影响以保证药物质量。
FDA是QbD概念最积极的倡导者和推动者。
FDA认为，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。
对按照QbD概念开发的药品，FDA在审评的过程中将乐意更多地与企业进行沟通，并在日常的监管中对于设计空间范围内的操作变更不再进行审批，实行更为宽松的"弹性监管"。
这一切都是因为FDA对申报项目有了更多的了解，这增加了FDA的信心，也有利于申报项目获得批准。
目前，QbD还处于早期发展阶段。
在国际上，QbD在化学制药领域已经进入实施阶段，但在生物制药方面的应用刚刚开始。
大公司比如Pfizer使用QbD提升了新产品和现有产品的工艺能力和灵活性，已经获得了良性的回报。
对于大部分小公司，QbD还处于学习阶段，而且由于受时间和资源限制，短期内实施难度比较大。
随着制药技术的发展和监管部门的压力，未来的药物工艺开发和新药申报都将具有一定程度上的质量源于设计的成分。
如果我国制药企业早日依照QbD原则进行新药和已上市产品的工艺研究，可以更加科学地保证药品质量、降低监管风险，使药品开发、生产和监管更好的、可持续地满足人民群众对药品安全性、有效性和新药的需求。
而鉴于QbD理念推出不久，体系还需要通过理论研究和实践进行完善，这也为我国制药行业监管、开发生产体系跨越式发展、参与规则制定方面提供了很好的机会。