第十五章甾体药物

第十五章甾体药物

激素是在中枢神经系统的调控下由内分泌腺分泌的一类活性物质，在维持人体正常生理功能和内环境稳定方面起重要作用。甾类激素主要有性激素和肾上腺皮质激素两大类，它们通常都具有环戊烷并多氢菲的母核结构，基本骨架如下：

1

2

3

4

5

8

9

10

11

12

13

1415

16

17

18

19

20

2122

7

A B

C D

各种甾类激素药物在结构上的差异主要在于取代基的种类、位置和数目，双键的位置和数目，以及C10上有无角甲基、C17上有无侧链基等。

第一节甾类激素药物概述

一、甾类激素药物的分类和命名

（一）甾类激素药物的分类甾类药物按化学结构可分为雌甾烷、雄甾烷和孕甾烷三大类。它们的主要区别在C10，C17位上。

1017

1717

1010

雌甾烷雄甾烷孕甾烷

（二）甾类激素药物的命名甾体化合物的命名主要有下列规定：①处于甾环平面上方的原子或基团称β-构型，用实线表示；处于甾环平面下方的原子或基团称α-构型，用虚线表示；构型未定者，用波纹线表示。②用“去甲基”或“降”表示与原化合物相比少一个甲基或环缩小一个碳原子；用“高”表示与原化合物相比增多一个碳原子或环扩大一个碳原子；③双键可用“烯”或“△（读Delta）”表示，如4，5位双键可用4-烯或“△4”表示，而5，10位双键用5（10）-烯或△5(10)表示。④有些甾体药物要用类似的甾核作母体，命名时用氢化表示增加两个氢原子；去氢表示减少二个氢原子。甾类药物命名时，首先选择一个适当的母体，然后在母核名称的前后分别加上取代基的名称、位置及构型即可。例如：

CH 3OH O

OH HO （甲睾酮）雌甾 －1，

，

，35（10）－三烯－－317β 二醇（雌二醇）

－－－－－－171743甲基羟基雄甾烯酮α β － 去氢氢化可的松（可的松）三酮

烯孕甾烷二羟基，，，

－－－－－－2011342117α

OH O

O O OH C O

CH 2OH

CH 2OH O

C HO

二、甾类激素药物的一般性质

（一）官能团的反应

1．羰基的反应 含C 3和C 20酮基的甾类激素药物能与2，4—二硝基苯肼，硫酸苯肼，异烟肼等反应，生成有色的腙类衍生物。甾类药物的成腙反应中，C 3羰基的空间位阻最小，最易其反应，室温下先生成单腙，C 20羰基因受C 18甲基的位阻影响，反应较慢，需要加热或较长时间放置，才完成反应。C 11羰基由于C 18和C 19两个甲基的阻碍，一般情况下不发生反应。

A A N N +C O NHNH 2C O

NHN

141O

2．α—醇酮基的还原性 肾上腺皮质激素类药物的分子中C 17位上连有α-醇酮基，具有还原性，能与氧化剂，如斐林试剂反应显色。在强碱性溶液中能将2，3，5-三苯氯化四氮唑（17-1）还原为深红色的三苯甲 （17-2）。

C6H5C

N N C6H5

N N C

6H5

Cl +-

D 17C O

CH2OH

+

(17-1)

N C6H5

C6H5

H

N

N

C

C6H5

D

17C O

(17-2)

+

COOH

3．甲基酮的反应分子中含有甲基酮结构的甾类激素能与亚硝基铁氰化钠反应，生成蓝色复合物，用于定性鉴别（参见黄体酮）。

4．羟基反应甾类药物中含有的羟基可与有机酸或酰氯等形成酯。利用生成的酯具有一定熔点，可通过熔点测定作鉴定。如炔雌醇的鉴定，使其与苯甲酰氯在碱性条件下反应，生成炔雌醇苯甲酸酯，熔点为210℃

O

O

O

HO

C

A+KOH

A

甾类分子中羟基与醋酸等有机酸生成酯，该酯在碱性条件下与羟胺作用，生成异羟肟酸，并与高铁离子在酸性条件下配合，呈现紫红色，此反应可用于定性鉴别。

（二）与强酸的显色反应甾类药物与硫酸、磷酸、高氯酸等作用可显色，尤其是与硫酸的显色反应应用较广。甾类药物与硫酸显色的同时，产生荧光，加水稀释后，颜色和荧光可发生变化。现将一些甾类药物与硫酸的显色反应列于表17—1。

表17—1 某些甾体激素与硫酸显色及荧光药名

浓硫酸

加水稀释

颜色荧光

醋酸可的松黄—颜色消失

氢化可的松棕黄→红绿黄→橙黄，微带绿色荧光

醋酸氢化可的松黄→棕黄绿—

氢化泼尼松红—红色消失，产生灰色絮状沉淀

醋酸氢化泼尼松红—红色消失，产生灰色沉淀

地塞米松淡红棕—颜色消失

甲基睾丸素黄黄绿—

炔诺酮红褐黄绿黄褐色沉淀

炔雌醇橙红黄绿（反射光）玫瑰红絮状沉淀甾体激素与硫酸的显色反应操作简便，并因药物结构上的差异，呈现不同的颜色和荧光，可供药物的鉴别或区别之用。但操作条件不易掌握，不是一个理想鉴别方法。

（三）红外分光光度法红外分光光度法鉴别甾类激素药物较传统的鉴别法和紫外分光光度法专属性都高，因为许多甾类激素药物分子结构中都存在C=C—C=O和C=C—C=C共轭系统，所以它们的紫外吸收光谱图非常相似，专属性差。但结构上存在较小的差异都能在红外吸收图谱上反映出来，所以红外分光光度法则成为鉴别甾类激素药物的一种重要而可靠的方法。各国药典对收载的甾类激素药物几乎都采用了红外分光光度法进行鉴别。鉴别时，将供试品的红外吸收光谱图与对照品的图谱比较，二者应一致。

第二节甾类激素药物

一、雄激素类药物

雄激素主要由睾丸产生，具有促进男性性器官发育成熟和维持男性第二性征的作用，又有促进蛋白质合成及减少分解的蛋白同化作用。结构改造可使其蛋白同化作用增强，雄性作用降低，成为一类蛋白同化激素。雄激素类药物主要包括雄性激素和蛋白同化激素，均属雄甾烷的衍生物，在结构上C3位有酮基，C4位上有双键，C17位上有β-羟基，此羟基如与酸形成酯，可以延长在体内的作用时间。目前临床应用的雄甾烷类结构的药物有20多种。

甲睾酮Methyltestosterone