12盐酸法舒地尔的合成、药理和临床研究进展
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
由表 1可知 , 钙通道阻滞剂占 据了心脏病治 疗用药的最大市场份额 , 而盐酸法舒地尔作为首 个抑制肌球蛋白轻链磷酸化 的药物 , 与钙离子拮 抗剂不 同 , 法舒 地尔不 是单纯 阻断钙 离子 内流 , 而是作用于细胞内 。它不仅能抑制细胞内钙离子 活动 , 还能抑制 MLCK和 PKC等多个蛋白酶 , 即
【基金项目 】沈阳市科技局课题 (No1071621) 【作者简介 】孟祥 军 ( 1963 —) , 男 (汉 ) . 教授 . 研 究方 向 : 新源自文库药研究.
抑制血管平滑肌收缩 最终阶段肌球蛋白轻链磷酸 化和自由基的产生 , 使已经痉挛的血管平滑肌松 弛起到扩张血管的作用 , 市场前景十分广阔 。
表 1 我国心血管 系统 用药 各亚类的市场状况表
心血管系统药物亚类
心脏病治疗用药 周围血管扩张药 钙通道阻滞剂 作用于肾素 2血管 紧张素系统的药物 β2阻滞剂 降血脂药 血管保护剂 抗高血压药 利尿剂
市场份额 ( % )
2003年
2004 年
2005 年上半年
49145 13111
48115 14190
· 46 ·
沈 阳 医 学 院 学 报
第 12卷
2 合成研究进展
211 52异喹啉磺酰氯盐酸盐的合成综述 [ 5 - 13 ] 5 2 异喹啉磺酰氯 , 我们 检索得到的文献全部使用氯 化亚砜和 52异喹啉磺酸反应 制备得到 , 不同的文 献使用的催化剂 和氯化 亚砜 以及原 料的量 不同 , 详见表 2。
可见 , 法舒地 尔通过解 除 Rho激酶 对 MLCP 的抑制作用 , 抑制钙敏化效应 , 可以拮抗多种物 质诱导的血管收缩 , 有效扩张血管。 31112 抑制炎细胞的迁徙和浸润 , 减少炎症介质 的产生 , 减轻炎症反应 肌动 蛋白 - 肌球蛋白系 统不仅参与了平滑肌的收缩 , 在非肌肉细胞的迁 徙和形态改变过程中也发挥 了重要作用 , 如白细 胞的化学趋化性和形 态改变就受到这一系统的调 控 。由于肌动蛋白 - 肌球蛋白系统受到 R ho激酶 介导的钙敏化效应的调节 , 法舒地尔通过拮抗 Rho 激酶就可有效的抑制炎细胞的迁徙和浸润 。另外 , 法舒地尔通过拮抗 Rho激酶 和其他蛋白激酶 , 可 以减少炎症介质的产生 , 从而减 轻炎症反应 , 发 挥组织保护作用 。
在由血管紧张素 Ⅱ诱导的载脂蛋白 apoE基因 缺陷小鼠的腹主动脉 瘤中 , 可见 大量 M ac23阳性 的巨噬细胞 , 同时伴有瘤壁的增 厚、中膜平滑肌 的脱失 、弹性蛋白的破坏及外膜 的纤维化 , 局部 组织的基 质金属 蛋白酶和 caspa se23 的活 性增高 。 在小鼠的 饮水中 加入 法舒地 尔 [ 136 或 213 mg/ ( kg/ d) ] 可以减少局部浸润的 M ac23阳性的巨噬 细胞 , 减轻上述各种病理组织学 改变 , 降低组织 中基质金属蛋白酶和 caspase23 的活性 。可见 , 法 舒地尔通过拮抗 巨噬细 胞介 导的血 管炎症 反应 , 可以抑制细胞凋亡和蛋白水解 , 减轻组织的破坏 。
表 2 合成参数对比
DM F 5 2ISA ( g) SO2C l2 (m l)
(m l)
150
1200
014
100
400
80
100
750g
2
反应 温度
85 80 回流
反应 蒸干后加入 时间 二氯甲烷 (m l)
3h
300
2h
1000
6h
300
212 法舒地尔游离碱的制备综述 法舒地尔游离 碱的制备各个文献大 部分使用 52异喹啉磺酰氯和 高哌嗪进行缩合反应 , 不同的是 使用的溶剂 , 主 要溶剂为二氯甲烷和三氯甲烷 , 考虑到毒性 , 应 首选二氯甲烷 。
3 药理毒理研究总结
311 药物的有效性 [ 15] 法舒地尔通过抑制多种蛋 白激酶发挥作用 , 如 R ho激 酶、肌球蛋白轻链激 酶 (MLCK) 、蛋白 激酶 A、 G、 C、 Ki 值分 别为 0133, 36, 116, 116, 313 μmol /L。根 据 Ki 值 , 可以推断法舒地尔主要通过抑制 Rho激酶而发挥 药理作用 。由 于 Rho激 酶参与 了多 种细胞 功能 , 如平滑肌 收缩、应力纤维的形成 、细胞骨架的重 构 、细胞分化与迁移 、细胞凋亡等 , 故法舒地尔 通过阻断 Rho激酶 可以影响 多种细胞功能 , 发挥 其广泛的药理作用 。 31111 抑制钙敏 化效应 , 扩 张血管 现 已证实 , 在平滑肌的 收缩过程 中 , 肌 球蛋白 轻链 (m yosin lightchain, MLC) 的磷 酸化水 平是决 定平滑 肌收 缩程度的一个重要因素 , MLC的磷酸化水平受到 依赖 Ca2 + /钙 调蛋白 ( calmodu lin, CaM ) 的 肌球 蛋白轻链激酶 (m yosin light chain kinase, MLCK) 和 Ca2 +非 依 赖 的 肌 球蛋 白 轻 链 磷 酸酶 (m yo sin light chain phospha se, MLCP) 的双重调节。MLCK 磷酸化 MLC 的 Se r19位点 , 引起肌动蛋白 - 肌球 蛋白系统的活化 , 导致平滑肌收缩 ; MLCP的抑制 可以使 MLC 的 磷酸化 和平 滑肌的 收缩 进一 步增 强 , 即增加了收缩 或调节 装置对 Ca2 + 的 敏感性 , 这种现象被称之为 “钙敏化 ” (Ca2 + sensitizatio n) 。 近年来有关钙敏化机制的研 究进展迅速 , 一系列 证据显示这种钙敏化机制主 要是通过三聚体 G蛋 白 ( Gq 和 G12 / 13) 、 R hoA 及 其 底 物 Rho 激 酶 (Rho kina se, ROK) 介导 。法舒地尔通过阻断 Rho 激酶对 MLCP 的抑制作 用 , 抑制钙敏 化效应 , 介 导血管平滑肌舒张 , 扩张血管 。
国外有一篇专利文献 使用四氢呋喃为溶剂直 接用 52异喹啉磺酰氯盐酸盐 进行缩合 , 得到收率 41%的法舒地尔游离碱 。据文 献报 道后处理比较 麻烦 , 产率不高 , 我们对 此工艺进行了探索性研 究 , 经过几次研究 , 得到 的产品质量和收率均不 理想 , 因此没有深入研究。 213 盐酸法舒地尔制备综述 法舒地尔游离碱制 备盐酸法舒地尔的所参考的文献均使用色谱方法 , 利用硅胶为填料用氯仿 2甲醇为溶剂进行洗脱得到 高纯度的法舒地尔游离碱。
[关键词 ] 盐酸法舒地尔 ; 合成 ; 药理 ; 临床 [中图分类号 ] R962 [文献标识码 ] A [文章编号 ] 1008 - 2344 ( 2010) 01 - 0045 - 06
盐酸法舒地尔 ( Fa sudil Hydrochloride, Fasud2 il, HA1077, AT877) 其化学名为 : 六氢 212 ( 52磺 酰基异喹啉 ) 21 (H ) 21, 42二氮杂 盐酸盐 , 英 文 名 : Hexahydro212 ( 52isoquinolinesulfonyl ) 21H2 1 , 4 2d iazep ine hyd rochlo ride, 分 子 式 为 : C14 H17 N3 O2 S·HCl, 是日本 A sah i Ch em ical公司 1994 年 上市的商品名为 Eril 的新型的钙拮抗的血管扩张 剂 , 临床用于治 疗脑 血管痉挛引发的蛛网膜下出 血 。本品用于治疗急性缺血性中 风、脑血管病和 心绞痛后遗症的功效正在临床试验中 [ 1 - 4 ] 。
47100 14190
13134
12198
13160
10106
9192
10130
4114 4198 1155 2150 0186
4112 4171 1186 2154 0183
4159 4137 2124 2120 0181
112 国内外有关该品的生产 、使用情况 盐酸法 舒地尔是一种新型的 52异喹 啉磺胺衍生物 , 是首 个抑制肌球蛋白轻链磷酸化 的药物 。本品通过阻 断血管收缩过程的最终阶段 , 肌球蛋白轻链磷酸 化 , 来扩张血管 , 抑制血管痉挛 。由日本旭化成 株式会社和名古屋大学联合开发的新药 , 于 1995 年 6月在日本被正式批准上 市 , 用于防治蛛网膜 下腔出血后的脑 血管痉 挛及伴 随的 脑缺血 症状 。 2001年 8月在我国获得进口注册批准 , 开始在我 国上市销售 , 商品名 “依立 卢 ”。 2001 年天津市 药物研究院和天津红 日药业股份有限公司合作开 发盐酸法舒地尔及其注射液 , 2004年 3月 17日我 国批准了天津红日药 业股份有限公司生产的盐酸 法舒地尔原料药 (国药准字 H20040355) 和规格 为 2 m l: 30 m g盐酸法舒地尔注 射液 (国药准字 H20040356) , 商品名 “川 威 ”。用于 改善和 预防 蛛网膜下腔出血术后 的脑血管痉挛及引起的脑缺 血症状 。
1 国内外的研究开发进展 [ 5 ]
111 国 内外市场 状况 自上世 纪 90 年代 后期 , 心血管病已经逐渐成 为我国城乡居民的第一位死 因 , 目前已占死亡人数 的近 40%。该领域的疾病 主要是由于 动脉硬 化 、糖尿 病、不 良的 脂血 症 、 高血压和肥胖症等因素造成 的。随着国外几个主 要产品专利的到期 , 结合几种新产品的即将上市 , 将使该市场发生突破性的大 变革。生产厂家越来 越偏爱复合治疗剂 , 特别是它们的开发被认为是 延长成熟药品的产品 寿命和扩大整个市场增长的 途径 。而且 , 消 费者也偏爱复合型的 治疗剂 , 因 为消除了服用许多药片的不 方便 , 改善了患者痊 愈的可能性 。据 Da tamonitor的最新报告 , 2007年 世界心脑血管药物市场的价值将超过 520亿美元 , 我国心血管系统药物市场状况见表 1。
沈阳医学院学报 Journa l of Shenyang Medical College 第 12卷 第 1期 2010年 3月
· 45 ·
12盐 酸 法 舒 地 尔 的 合 成 、 药 理 和 临 床 研 究 进 展
孟祥军 , 齐杰 , 田莉
(沈阳医学院基础医学院化学教研室 , 辽宁 沈阳 110034)
我们从工业实际生产 考虑计划通过使用良好 的原料和工艺 , 然后 用重结晶的方法得到符合质 量要求的产品 , 而去 除色谱分离的方法使生产成 本大幅降低。 214 盐酸法舒地尔精制方法综述 以往文献重结 晶有两种处理方法 , 一种为水 2甲醇 , 另一种为甲 醇 2乙醚 。我们对以上溶剂均进行过研究 , 结果认 为前一种混合溶剂更适合我们的工艺 。 215 化学反应式
Hydroxy fasudil可在 1 nmol/L 内皮素 21 ( ET2 1) 和 20 mmol /L KC l预处理的完整兔基底动脉中 引起浓度依赖 性的 伴有 MLC 去 磷酸 化的动 脉舒 张 , 而对细胞内的 C a2 +浓度没有明显的影响 ; 对 于剥除内膜的基底动脉 , Hydroxy fasudil可抑制由 ET21、硫代三磷酸核苷 ( GTP gamm a S) 或 Rho激 酶催化亚基所诱导 的血管收缩 , 但在 MLCP 受制 的条件下不能抑制 Ca2 + 诱导的 血管收缩 , 且 ATP 水平下降时其舒张效应增强 。
Hyd roxy fasud il (法舒地尔的 羟化活性代谢产 物 ) 可以剂量依赖性的抑制氯化钾 ( KC l) ( 20 mmol /L) 、前列腺素 F2α ( 1μmol /L ) 及血栓素受 体的激动剂 U46619 ( 011μmol /L ) 诱导的狗基底 动脉和大脑中动脉片段的持续收缩 。
第 1期
孟 祥军等. 12盐酸法舒地尔的合成 、药理和临床研究进展
· 47 ·
W atanabe等将自体动脉血 或人工脑脊液注入 兔的枕大池 , 并 相应 的将动物分为蛛网膜下隙出 血组 ( SAH组 ) 和对照组 , 2 d后分离基底动脉并 记录动脉环的张力 。发现用 52羟色胺刺激动脉可 以诱导动脉的收缩 , 在 SAH 组尤为明显 , 其肌张 力为对 照组 的 4 倍 ( P < 01O1 ) 。法 舒地 尔 ( 3 mmol/L) 可以显著的抑制 52羟色胺诱导的收缩 。
【基金项目 】沈阳市科技局课题 (No1071621) 【作者简介 】孟祥 军 ( 1963 —) , 男 (汉 ) . 教授 . 研 究方 向 : 新源自文库药研究.
抑制血管平滑肌收缩 最终阶段肌球蛋白轻链磷酸 化和自由基的产生 , 使已经痉挛的血管平滑肌松 弛起到扩张血管的作用 , 市场前景十分广阔 。
表 1 我国心血管 系统 用药 各亚类的市场状况表
心血管系统药物亚类
心脏病治疗用药 周围血管扩张药 钙通道阻滞剂 作用于肾素 2血管 紧张素系统的药物 β2阻滞剂 降血脂药 血管保护剂 抗高血压药 利尿剂
市场份额 ( % )
2003年
2004 年
2005 年上半年
49145 13111
48115 14190
· 46 ·
沈 阳 医 学 院 学 报
第 12卷
2 合成研究进展
211 52异喹啉磺酰氯盐酸盐的合成综述 [ 5 - 13 ] 5 2 异喹啉磺酰氯 , 我们 检索得到的文献全部使用氯 化亚砜和 52异喹啉磺酸反应 制备得到 , 不同的文 献使用的催化剂 和氯化 亚砜 以及原 料的量 不同 , 详见表 2。
可见 , 法舒地 尔通过解 除 Rho激酶 对 MLCP 的抑制作用 , 抑制钙敏化效应 , 可以拮抗多种物 质诱导的血管收缩 , 有效扩张血管。 31112 抑制炎细胞的迁徙和浸润 , 减少炎症介质 的产生 , 减轻炎症反应 肌动 蛋白 - 肌球蛋白系 统不仅参与了平滑肌的收缩 , 在非肌肉细胞的迁 徙和形态改变过程中也发挥 了重要作用 , 如白细 胞的化学趋化性和形 态改变就受到这一系统的调 控 。由于肌动蛋白 - 肌球蛋白系统受到 R ho激酶 介导的钙敏化效应的调节 , 法舒地尔通过拮抗 Rho 激酶就可有效的抑制炎细胞的迁徙和浸润 。另外 , 法舒地尔通过拮抗 Rho激酶 和其他蛋白激酶 , 可 以减少炎症介质的产生 , 从而减 轻炎症反应 , 发 挥组织保护作用 。
在由血管紧张素 Ⅱ诱导的载脂蛋白 apoE基因 缺陷小鼠的腹主动脉 瘤中 , 可见 大量 M ac23阳性 的巨噬细胞 , 同时伴有瘤壁的增 厚、中膜平滑肌 的脱失 、弹性蛋白的破坏及外膜 的纤维化 , 局部 组织的基 质金属 蛋白酶和 caspa se23 的活 性增高 。 在小鼠的 饮水中 加入 法舒地 尔 [ 136 或 213 mg/ ( kg/ d) ] 可以减少局部浸润的 M ac23阳性的巨噬 细胞 , 减轻上述各种病理组织学 改变 , 降低组织 中基质金属蛋白酶和 caspase23 的活性 。可见 , 法 舒地尔通过拮抗 巨噬细 胞介 导的血 管炎症 反应 , 可以抑制细胞凋亡和蛋白水解 , 减轻组织的破坏 。
表 2 合成参数对比
DM F 5 2ISA ( g) SO2C l2 (m l)
(m l)
150
1200
014
100
400
80
100
750g
2
反应 温度
85 80 回流
反应 蒸干后加入 时间 二氯甲烷 (m l)
3h
300
2h
1000
6h
300
212 法舒地尔游离碱的制备综述 法舒地尔游离 碱的制备各个文献大 部分使用 52异喹啉磺酰氯和 高哌嗪进行缩合反应 , 不同的是 使用的溶剂 , 主 要溶剂为二氯甲烷和三氯甲烷 , 考虑到毒性 , 应 首选二氯甲烷 。
3 药理毒理研究总结
311 药物的有效性 [ 15] 法舒地尔通过抑制多种蛋 白激酶发挥作用 , 如 R ho激 酶、肌球蛋白轻链激 酶 (MLCK) 、蛋白 激酶 A、 G、 C、 Ki 值分 别为 0133, 36, 116, 116, 313 μmol /L。根 据 Ki 值 , 可以推断法舒地尔主要通过抑制 Rho激酶而发挥 药理作用 。由 于 Rho激 酶参与 了多 种细胞 功能 , 如平滑肌 收缩、应力纤维的形成 、细胞骨架的重 构 、细胞分化与迁移 、细胞凋亡等 , 故法舒地尔 通过阻断 Rho激酶 可以影响 多种细胞功能 , 发挥 其广泛的药理作用 。 31111 抑制钙敏 化效应 , 扩 张血管 现 已证实 , 在平滑肌的 收缩过程 中 , 肌 球蛋白 轻链 (m yosin lightchain, MLC) 的磷 酸化水 平是决 定平滑 肌收 缩程度的一个重要因素 , MLC的磷酸化水平受到 依赖 Ca2 + /钙 调蛋白 ( calmodu lin, CaM ) 的 肌球 蛋白轻链激酶 (m yosin light chain kinase, MLCK) 和 Ca2 +非 依 赖 的 肌 球蛋 白 轻 链 磷 酸酶 (m yo sin light chain phospha se, MLCP) 的双重调节。MLCK 磷酸化 MLC 的 Se r19位点 , 引起肌动蛋白 - 肌球 蛋白系统的活化 , 导致平滑肌收缩 ; MLCP的抑制 可以使 MLC 的 磷酸化 和平 滑肌的 收缩 进一 步增 强 , 即增加了收缩 或调节 装置对 Ca2 + 的 敏感性 , 这种现象被称之为 “钙敏化 ” (Ca2 + sensitizatio n) 。 近年来有关钙敏化机制的研 究进展迅速 , 一系列 证据显示这种钙敏化机制主 要是通过三聚体 G蛋 白 ( Gq 和 G12 / 13) 、 R hoA 及 其 底 物 Rho 激 酶 (Rho kina se, ROK) 介导 。法舒地尔通过阻断 Rho 激酶对 MLCP 的抑制作 用 , 抑制钙敏 化效应 , 介 导血管平滑肌舒张 , 扩张血管 。
国外有一篇专利文献 使用四氢呋喃为溶剂直 接用 52异喹啉磺酰氯盐酸盐 进行缩合 , 得到收率 41%的法舒地尔游离碱 。据文 献报 道后处理比较 麻烦 , 产率不高 , 我们对 此工艺进行了探索性研 究 , 经过几次研究 , 得到 的产品质量和收率均不 理想 , 因此没有深入研究。 213 盐酸法舒地尔制备综述 法舒地尔游离碱制 备盐酸法舒地尔的所参考的文献均使用色谱方法 , 利用硅胶为填料用氯仿 2甲醇为溶剂进行洗脱得到 高纯度的法舒地尔游离碱。
[关键词 ] 盐酸法舒地尔 ; 合成 ; 药理 ; 临床 [中图分类号 ] R962 [文献标识码 ] A [文章编号 ] 1008 - 2344 ( 2010) 01 - 0045 - 06
盐酸法舒地尔 ( Fa sudil Hydrochloride, Fasud2 il, HA1077, AT877) 其化学名为 : 六氢 212 ( 52磺 酰基异喹啉 ) 21 (H ) 21, 42二氮杂 盐酸盐 , 英 文 名 : Hexahydro212 ( 52isoquinolinesulfonyl ) 21H2 1 , 4 2d iazep ine hyd rochlo ride, 分 子 式 为 : C14 H17 N3 O2 S·HCl, 是日本 A sah i Ch em ical公司 1994 年 上市的商品名为 Eril 的新型的钙拮抗的血管扩张 剂 , 临床用于治 疗脑 血管痉挛引发的蛛网膜下出 血 。本品用于治疗急性缺血性中 风、脑血管病和 心绞痛后遗症的功效正在临床试验中 [ 1 - 4 ] 。
47100 14190
13134
12198
13160
10106
9192
10130
4114 4198 1155 2150 0186
4112 4171 1186 2154 0183
4159 4137 2124 2120 0181
112 国内外有关该品的生产 、使用情况 盐酸法 舒地尔是一种新型的 52异喹 啉磺胺衍生物 , 是首 个抑制肌球蛋白轻链磷酸化 的药物 。本品通过阻 断血管收缩过程的最终阶段 , 肌球蛋白轻链磷酸 化 , 来扩张血管 , 抑制血管痉挛 。由日本旭化成 株式会社和名古屋大学联合开发的新药 , 于 1995 年 6月在日本被正式批准上 市 , 用于防治蛛网膜 下腔出血后的脑 血管痉 挛及伴 随的 脑缺血 症状 。 2001年 8月在我国获得进口注册批准 , 开始在我 国上市销售 , 商品名 “依立 卢 ”。 2001 年天津市 药物研究院和天津红 日药业股份有限公司合作开 发盐酸法舒地尔及其注射液 , 2004年 3月 17日我 国批准了天津红日药 业股份有限公司生产的盐酸 法舒地尔原料药 (国药准字 H20040355) 和规格 为 2 m l: 30 m g盐酸法舒地尔注 射液 (国药准字 H20040356) , 商品名 “川 威 ”。用于 改善和 预防 蛛网膜下腔出血术后 的脑血管痉挛及引起的脑缺 血症状 。
1 国内外的研究开发进展 [ 5 ]
111 国 内外市场 状况 自上世 纪 90 年代 后期 , 心血管病已经逐渐成 为我国城乡居民的第一位死 因 , 目前已占死亡人数 的近 40%。该领域的疾病 主要是由于 动脉硬 化 、糖尿 病、不 良的 脂血 症 、 高血压和肥胖症等因素造成 的。随着国外几个主 要产品专利的到期 , 结合几种新产品的即将上市 , 将使该市场发生突破性的大 变革。生产厂家越来 越偏爱复合治疗剂 , 特别是它们的开发被认为是 延长成熟药品的产品 寿命和扩大整个市场增长的 途径 。而且 , 消 费者也偏爱复合型的 治疗剂 , 因 为消除了服用许多药片的不 方便 , 改善了患者痊 愈的可能性 。据 Da tamonitor的最新报告 , 2007年 世界心脑血管药物市场的价值将超过 520亿美元 , 我国心血管系统药物市场状况见表 1。
沈阳医学院学报 Journa l of Shenyang Medical College 第 12卷 第 1期 2010年 3月
· 45 ·
12盐 酸 法 舒 地 尔 的 合 成 、 药 理 和 临 床 研 究 进 展
孟祥军 , 齐杰 , 田莉
(沈阳医学院基础医学院化学教研室 , 辽宁 沈阳 110034)
我们从工业实际生产 考虑计划通过使用良好 的原料和工艺 , 然后 用重结晶的方法得到符合质 量要求的产品 , 而去 除色谱分离的方法使生产成 本大幅降低。 214 盐酸法舒地尔精制方法综述 以往文献重结 晶有两种处理方法 , 一种为水 2甲醇 , 另一种为甲 醇 2乙醚 。我们对以上溶剂均进行过研究 , 结果认 为前一种混合溶剂更适合我们的工艺 。 215 化学反应式
Hydroxy fasudil可在 1 nmol/L 内皮素 21 ( ET2 1) 和 20 mmol /L KC l预处理的完整兔基底动脉中 引起浓度依赖 性的 伴有 MLC 去 磷酸 化的动 脉舒 张 , 而对细胞内的 C a2 +浓度没有明显的影响 ; 对 于剥除内膜的基底动脉 , Hydroxy fasudil可抑制由 ET21、硫代三磷酸核苷 ( GTP gamm a S) 或 Rho激 酶催化亚基所诱导 的血管收缩 , 但在 MLCP 受制 的条件下不能抑制 Ca2 + 诱导的 血管收缩 , 且 ATP 水平下降时其舒张效应增强 。
Hyd roxy fasud il (法舒地尔的 羟化活性代谢产 物 ) 可以剂量依赖性的抑制氯化钾 ( KC l) ( 20 mmol /L) 、前列腺素 F2α ( 1μmol /L ) 及血栓素受 体的激动剂 U46619 ( 011μmol /L ) 诱导的狗基底 动脉和大脑中动脉片段的持续收缩 。
第 1期
孟 祥军等. 12盐酸法舒地尔的合成 、药理和临床研究进展
· 47 ·
W atanabe等将自体动脉血 或人工脑脊液注入 兔的枕大池 , 并 相应 的将动物分为蛛网膜下隙出 血组 ( SAH组 ) 和对照组 , 2 d后分离基底动脉并 记录动脉环的张力 。发现用 52羟色胺刺激动脉可 以诱导动脉的收缩 , 在 SAH 组尤为明显 , 其肌张 力为对 照组 的 4 倍 ( P < 01O1 ) 。法 舒地 尔 ( 3 mmol/L) 可以显著的抑制 52羟色胺诱导的收缩 。