抗血小板与抗凝机制与药物简介

Contents13-242、抗血小板及凝药物分类及简介Contents03-121.血栓形成相关基础知识血栓形成相关基础知识血流改变血流淤滞与涡流内皮损伤血小板因素：血小板增多、血小板活化凝血因素：纤溶因素：纤溶活性降低胶原、微纤维暴露血小板活化凝血因子释放血栓形成血栓形成是机体促凝血系统与抗凝血系统失衡的结果抗凝功能减弱促凝功能增强凝血因子活性增高抗凝蛋白缺陷血液成分改变在纤维蛋白网的作用下网罗白细胞和红细胞，形成稳固的血栓活化的血小板释放ADP\5-HT 等，并合成TXA2反过来又作用于血小板的激活血小板通过GPIIb/IIIa 受体活化与纤维蛋白原结合而聚集内皮损伤，胶原暴露，血液中vWF 活化变形，与胶原连接，随后血小板通过vWF 与胶原粘附凝血系统血小板聚集纤溶系统▪妇女在月经期可减少50%～75%，幼儿含量稍低▪血小板约2/3在末梢血循环中，1/3在脾脏中，并在两者之间相互交换•血小板进入血液后，寿命为7~14天，每天更新总量的1/10左右释放收缩吸附聚集粘附与血小板之间与非血小板表面释放内含物（ADP、AA、5-HT等）血凝块收缩凝血因子(I、V、XI、XIII)血小板生理与功能•血小板粘附（platelet adhesion）：血小板与非血小板表面的粘着。

血管内皮细胞受损时，血小板即粘附于内皮下组织。

需要结构：1.血小板膜上糖蛋白——GP I b是参与黏附的主要蛋白2.内皮下成分——主要是胶原蛋白3.血浆vWF因子——血小板黏附的桥梁•过程：血管受损后，内皮下胶原暴露，vWF与暴露的胶原结合血小板膜上GP I b与变构的vWF结合黏附在胶原纤维上•GP I b受损、vWF缺乏和胶原纤维变性都可能导致出血血管损伤内皮下胶原血浆vWFvWF变构血小板adhesion血小板膜糖蛋白GP Ib暴露•血小板聚集（platelet aggregation）:血小板与血小板之间的相互黏着。

需纤维蛋白原、Ca离子、血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa参与。

•过程：在致聚剂的激活下，GPⅡb/Ⅲa分子上的纤维蛋白原受体暴露，在Ca离子作用下与纤维蛋白原结合，从而使血小板聚集。

处于活化状态下的GPⅡb/Ⅲa也能与vWF结合（次要粘附）•致聚剂生理性：凝血酶、胶原、TXA2、ADP、肾上腺素、5-HT、组胺等病理性：细菌、病菌、免疫复合物、药物等•受cAMP调节——细胞第二信使能降低血小板内cAMP浓度、提高游离Ca离子浓度的因素，均可促进血小板聚集能提高血小板内cAMP浓度、降低游离Ca离子浓度的因素，均可抑制血小板聚集GP Ⅱb/Ⅲa上的纤维蛋白原受体暴露致聚剂Ca 2+纤维蛋白原相邻的血小板连接血小板aggregation生理性：凝血酶、TXA2、ADP 、肾上腺素、5-HT 、组胺等病理性：细菌、病毒、免疫复合物、药物等血小板聚集图ADP是血小板最重要的致聚剂血小板聚集反应的形式可因致聚剂的种类和浓度不同而有差异ADP：低浓度——第一聚集时相；中浓度——第一时相结束后出现不可逆聚集，第二时相出现由血小板释放内源性ADP所致；高浓度——不可逆聚集；凝血酶：与ADP相似，呈剂量依赖方式，引起单向或双向血小板聚集胶原：单向不可逆聚集，与内源性ADP的释放和TXA2的形成有关•血小板释放（platelet release ）：血小板受刺激后将储存在致密体、α-颗粒或溶酶体内的物质排出的现象，或称血小板分泌。

•释放的物质：致密体：ADP 、ATP 、5-HT 、Ca 离子α-颗粒：β-血小板球蛋白、血小板因子4（PF4）、vWF 、纤维蛋白原、凝血酶敏感蛋白、PDGF 等临时合成并释放：血栓烷A2（TXA2）•血小板的粘附、聚集与释放几乎同时发生，能引起血小板聚集的因素多数能引起血小板凝聚反应。

•不同的致聚剂引起血小板颗粒释放的强度也不一样，其中凝血酶>胶原>TXA2>ADP •临床上通过测定血浆β-血小板球蛋白和PF4的含量了解血小板的活化情况。

ADP ATP 5-HT Ca 2+β -血小板巨球蛋白PF4vWF纤维蛋白原等酸性蛋白水解酶组织水解酶血小板粘附活化释放致密体、α-颗粒、溶酶体抗血小板及凝药物分类及简介抗栓药物分类与机制•血小板释放的TXA 2具有强烈的聚集血小板和缩血管的作用•阿司匹林可抑制环氧化物酶而减少TXA 2的生成，具有抗血小板聚集的作用•若血管内皮受损，局部PGI 2生成减少，利于血小板聚集。

TXA 2：血栓烷A 2；PGI 2：前列环素；cAMP: 环磷酸腺苷；＋：表示促进；－：表示抑制阿司匹林作用机制阿司匹林作用机制膜磷脂花生四烯酸PGI 2PGG 2、PGH 2TXA 2血小板聚集磷脂酶环氧化物酶（COX ）TXA 2合成酶PGI 2合成酶↓ cAMP ↑ Ca 2+↑ cAMP ↓ Ca 2+＋＋－－阿司匹林阿司匹林阿司匹林的特点Tmax 10-20min肠溶片3-6h最经济，临床上应用最广泛的抗血小板制剂胃肠道刺激症状出血风险增加：主要表现为胃肠道出血，且随剂量增加出血风险增加(每900例服用1年增加1例)；颅内出血发生率仅为0.03%/年。

诱发和加重高尿酸血症服药注意事项：1.在服本品前30分钟给予硫糖铝，有防止胃黏膜受损的作用，但两者同时服用，则无此作用2.服用本品后1-2小时内应避免使用抗酸药T1/22-3h清除以结合的代谢物（大部分）和游离的水杨酸（小部分）经肾脏排泄作用机制不可逆地抑制COX1(环氧化酶)，阻止TXA2生成起效时间1小时作用持续时间7天重大手术前停药时间7-10天阿司匹林特点ADP受体（P2Y12）抑制剂作用机制ADP受体抑制剂作用途径Array•氯吡格雷通过肠胃代谢后85%转化为无活性的部分，只有15%转化为活性药物•活性药物选择性的修饰ADP受体从而抑制ADP与其的结合，以达到抑制血小板的聚集•cAMP浓度的增加能够抑制GP IIb/IIIa受体的活化氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛的优势Tmax1h 1.5-3hT1/28h 8h清除50%尿液，46%粪便排出主要通过胆道清除，不足1%经过尿液排泄替格瑞洛代谢影响不大，对于肾功能不全患者安全性更好与P2Y12结合可逆性不可逆可逆替格瑞患洛者作全消性除更快，对于需要择期行CABG患者安全性更佳激活前体药物，受代谢抑制活性药物➢不受肝功能影响，起效快，尤其对于急诊PCI的患者，应用更加有效➢替格瑞洛与其他药物（如PPI）联用安全及有效性更好➢替格瑞洛不受CYP2C19基因多态性影响，疗效更稳定起效时间2-4小时30分钟起效快，对于急P患者再发支架内血栓风险降低作用持续时间3-10天3-4天重大手术前停药时间5天3-5天ADP受体（P2Y12）抑制剂作用特点替罗非班替罗非班特点Tmax 30min •阻抑血小板聚集的最后共同通路，给予最强的抗栓作用•出血风险增加•有发生血小板减少症的风险（血小板<50*109/L 的发生率约0.1-0.35%，大出血发生率无明显增加，主要出血部位在肺部）•禁忌•活动性出血、脑出血史、颅内肿瘤/动静脉畸形/动脉瘤•既往使用时出现血小板减少的T1/22h清除以原形经肾（65%）和胆汁（25%）排泄起效时间10min 作用持续时间4h重大手术前停药时间4h 糖蛋白IIb/IIIa 受体拮抗剂（GPI ）特点普通肝素低分子肝素静脉间接Xa抑制剂：磺达肝葵钠华法林静脉直接凝血酶抑制剂口服直接凝血酶/Xa抑制剂1930s1940s1980s1990s2000s2004-2008AT+ Xa + IIa(1:1 ratio)II, VII, IX, X(Protein C,S)AT+ Xa + IIa(Xa > IIa)IIaAT + XaIIa/Xa间接直接静脉口服多靶点单靶点抗凝药物的研发历程−NOAC➢起效快，效价恒定，与常用药物无相互作用，停药后作用快速逆转，无免疫原性，一般无需调整剂量。

VaXllXllX XVIITFII I纤维蛋白凝块VIIIa抑制口服直接Xa 因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班依度沙班口服直接IIa 因子抑制剂达比加群酯−Ⅹa 因子是凝血级联中的放大位点，在凝血级联反应中发挥重要作用，一个Ⅹa 因子分子可产生近1,000个凝血酶分子VK维生素K 拮抗剂华法林−华法林➢通过干扰维生素K 合成，从而非特异性抑制维生素K 依赖性凝血因子(ⅡⅦⅨⅩ)的合成，起效慢；➢同时降低蛋白C 活性，与某些副作用相关VaXllXllX XVIIIII II I纤维蛋白凝块VIIIa抑制静脉直接Xa 因子抑制剂磺达肝葵钠静脉直接IIa 因子抑制剂比伐卢定−Ⅹa 因子是凝血级联中的放大位点，在凝血级联反应中发挥重要作用，一个Ⅹa 因子分子可产生近1,000个凝血酶分子肝素Xa ≈IIa 低分子肝素Xa >>IIa外源性凝血系统（自身血栓途径）内源性凝血系统（接触性血栓途径）*II 因子在接触性凝血途径中的作用较X 因子大故肝素、比伐卢定可用于介入术中磺达肝葵钠、低分子肝素不用于介入术中特征华法林达比加群酯利伐沙班阿哌沙班血浆峰浓度时间(h) 1.5h22-41-4血浆谷浓度时间(h)/12-2416-2412-24清除半衰期(h)40小时12-176-9(年轻);11-13(老年)12生物利用度/3%-7%66%，与食物同服100%50%前体药/是否否肾脏清除(％)803527肝脏代谢：CYP3A4参与是否是很少食物影响吸收影响大否增加39%很少需要与食物同服无无必须无H2受体拮抗剂/质子泵抑制剂影响吸收降低降低12%-30%否否胃肠道不良反应否消化不良否否中华心血管病杂志血栓询证工作组. 中华心血管病杂志2014; 42(5): 362.特征肝素低分子肝素比伐卢定阿加曲班磺达肝葵钠作用靶点Xa≈IIa Xa> IIa II因子II因子X因子达峰浓度时间(h)/ 2.35min2 1.7半衰期(h)2-4525min15-30min21代谢途径肝内转化为尿肝素，经肾排泄部分肾排泄20%肾排泄肝代谢，65%粪便排出，22%尿排出肾脏HIT是，1%是，0.1%否否否检测指标ACT、APTT Xa活性ACT、APTT APTT Xa活性特点量效关系差激活血小板量效关系好量效关系好不激活血小板量效关系好量效关系好用途介入术中，围术期抗凝抑制导管内血栓能力弱围术期抗凝，桥接能抑制接触性凝血，但弱于肝素，介入术中用于急性脑梗死、HIT相关血栓、透析、PCI术中非介入或围术期抗凝Thanks for your attention!25。