体腔热灌注

increased tissue
在43℃条件下肿瘤细胞对 MMC的摄取量可增加值78%， 药物的细胞毒 作用从30%提高到50%左右。
penetration by hyperthermia
Jaquet et al. Cancer Chemother Pharmacol 1998; Yan et al. WJGO 2010
细胞水平: •激活溶酶体,破坏胞浆、 胞膜，直接导致S期或 M 期细胞死亡
组织水平:
•干扰糖无氧酵解，造成酸性环境 癌组织散热下降/微小血管栓塞,造成癌细胞 癌细胞缺氧\酸中毒\营养障碍,肿瘤变性坏死 •增加抗癌药的渗透力，甚至穿透至腹膜 或浆膜下层的癌细胞
2012-10-31~11-2 德国 柏林 第八届腹膜表面肿瘤国际研讨会
PLoS One. 2012; 7(5): e37284
不同治疗模式对疗效的影响
Sugarbaker PH. New standard of care for appendiceal epithelial malignancies and pseudomyxoma peritonei syndrome. Lancet Oncol 2006;7:69–76.
Gemcitabine Etoposide
Oxaliplatin Irinotecan Docetaxel Paclitaxel Mitoxantrone
517
528
potentiating
Sugarbaker PH Oncologist 2005; 10: 112-122 ．
HIPEC化疗药物的选择
腹腔灌注ADM后血浆内药物浓度
腹腔灌注阿霉素1h不同组织药物浓度 不加热与加热比较
Pierre J .et al. Cancer Chemother Pharmacol (1998) 41: 147±154
温度对阿霉素在组织中 分布和代谢的影响
Pierre J .et al. Cancer Chemother Pharmacol (1998) 41: 147±154
腹膜表面癌指数（PCI）对生存的影响
Peritoneal carcinomatosis index
Sugarbaker PH. Epithelial appendiceal neoplasms. Cancer J 2009;15:225–35.
结直肠癌腹膜转移癌范围对预后的影响
French study 回顾性研究 N-=523
CRS+HIPC vs 系统化疗
对结直肠癌腹膜转移患者的生存影响
1.Elias D, et al.. J Clin Oncol 2010;28:63–8. 2.Sanoff HK, et al.. J Clin Oncol 2008;26:5721–7. 3. Verwaal VJ. Cancer 2009;15:212–15.
Cisplatin Mitomycin C
Melphalan 5-Fluorouracil Doxorubicin Floxuridine (FUDR)
246
75
* Ratio of antineoplastic agent in the dialysate compared with plasma levels
PLoS One. 2012; 7(5): e37284
伴或不伴腹膜微转移胃癌患者 临床病理特征
(group 1) with microscopic peritoneal carcinomatosis gastric cancer group 2) without microscopic peritoneal carcinomatosis
2年
C8C+HIPEC 22m
SC＋ＰＳ 12 m
44%
22%
J Clin Oncol 2003;21(20):3741;
HIPEC vs SPIC 对生存的影响
HIPEC vs. SPIC P=0.047, SPIC vs. open-and-close p < 0.001.
HIPEC
Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,
体腔灌注治疗的药物选择
1996 ~ 2007 年 复旦大学4426例胃癌术后患者
1 : patients with microscopic peritoneal carcinomatosis; 2 without microscopic peritoneal carcinomatosis; 3).with macroscopic peritoneal carcinomatosis:
SPIC
sequential postoperative intraperitoneal chemotherapy.
P.H. Cashin et al. / EJSO 38 (2012) 509-515
影响HIPEC疗效的因素
不同组织类型对HIPC疗效影响
Sugarbaker PH. Epithelial appendiceal neoplasms. Cancer J 2009;15:225–35.
术后残留病灶的大小对生存影响
French study 回顾性研究 N-=523
J Clin Oncol 2010; 28: 63–68
CCR 对结直肠癌伴PC 生存影响
时间 1年 2年 5年 Mos 总生存率 72% 39% 19% 19m CRC0 87% 47% 31%
J Clin Oncol 2004;22(16):3288
腹腔灌注1h阿霉素代谢物在组织中 的分布 不加热 与加热
Pierre J .et al. Cancer Chemother Pharmacol (1998) 41: 147±154
血浆超滤铂 AUC 腹腔内加热奥沙利铂与静脉用比较
Ann Oncol 2002;13(2):270
理论依据
HIPEC机理-3 分子水平: • 癌细胞膜上的蛋白质变性 •使得多分子复合物如受体、转导或转录酶等功能失调 •干扰蛋白质的合成 •上调E-Cad、gamma-cat的表达,下调beta-cat的表达 •下调P53、Bcl-2的表达；上调Bax的表达
CRS+ HIPEC + 化疗vs 单独化疗
n = 48 /group
Median 3-y sv. survival
62,7 23,9 81 % 65 %
5-y sv.
51 % 13 %
J Clin Oncol 2009;27(5):683
CRS + HIPEC vs 系统化疗+姑息手术
RCT
Mos
• • • • • 胃癌以草酸铂+5-Fu方案为主； 卵巢癌以顺铂方案为主； 腹腔粘液瘤以MMC为方案为主； 结直肠癌以草酸铂+5-Fu方案为主； 乳腺癌顺铂+5-Fu方案为主；
灌注液多用0.9%的生理盐水，使用草酸铂时应注意灌注液使用5%的葡萄糖溶液。
小结
• 腹膜表面癌是进展期肿瘤常见的一种临床表 现，与预后密切相关； • CRS+HIPEC是标准治疗模式，优于任何单 一治疗方法； • 精确控温是HIPEC治疗的技术关键；具有高 精度控温的热疗设备是疗效的基本保障。
Fra Baidu bibliotekJ Clin Oncol 2010; 28: 63–68
PCI评分
HIPEC机理-1
理论依据
大容量灌注能使化疗液充分与腹腔内 脏器表面接触，通过机械冲刷作用，可直接 清除腹腔内游离癌细胞。 加热后腹腔内肿瘤细胞的生长明显抑制
HIPEC机理-2
理论依据
温热效应增加组织的渗透性，可直接杀灭腹腔 内游离癌细胞和微小病灶。 由于血浆腹膜屏障的存在使腹腔内抗癌药物 的浓度数倍甚至上百倍于体循环浓度， 提高肿瘤细胞对化疗药的敏感性；
腹腔灌注化疗与全身化疗药理学优势
Drug Molecular Weight
300 589 397 677 862 854
AUC Ratio* (i.p./plasma)
500 65 16 N/A 552 1,000
Synergism with Hyperthermia
48h potentiating potentiating potentiating independent independent independent
• 再次确认CRS+HIPEC是腹膜表面肿瘤的标 准治疗方法； • 在德国被写入国家肿瘤指南； • 制定详细的治疗适应症和操作规范。
目前 HIPEC 常见灌注药物
Gonzalez-Moreno WJGO 2010
腹腔灌注化疗与全身化疗药理学优势
Drug Carboplatin Molecular Weight 371 300 334 305 130 579 AUC Ratio* (i.p./plasma) 10 78 23.5 93 230 474 Synergism with Hyperthermia potentiating potentiating potentiating independent additive additive additive