第二十三章 肾素-血管紧张素系统药物
第23章肾素-血管紧张素系统药物
AT2受体
↓
释放NO,部分对抗 AT1 受体作用
AT1受体：心血管、脑、肾、肾上腺、肝、肺等。
效应： 奋
腺髓
直接缩血管，升血压；促进醛固酮分泌；兴 突触前膜AT1受体，促进NE释放；兴奋肾上 质AT1受体，促进儿茶酚胺释放；血压。
AT2受体：广泛分布胚胎组织，随生长发育急剧下降 ，
可能与胚胎的生长、发育、分化有关。
ACEI与Zn++结合的基团不同，ACEI分为三类。 （1）含巯基（-SH）药物，如卡托普利。
（2）含羧基 (-COOH) 药物，依那普利。
（3）含磷酸基 (POO-) 药物，如福辛普利。
ACEI与Zn++的亲和力，与“附加结合点”的结合 数
决定强度，持续时间。通常含羧基药物与Zn++结合较牢 作用强而持久。
AngⅡ参与重构：
（1）AngⅡ增加心肌细胞内DNA,RNA含量及代谢转化， 增强蛋白质合成，促进心肌肥厚。
（2）AngⅡ还快速诱导c-fos,c-myc,c-jun原癌基因的 表达，促进细胞生长繁殖，参与重构。
第二节 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）
ACE活性部位含Zn++,抑制剂要与含Zn++活性部位 结合，使酶失活。
第23章肾素-血管紧张素系统药理
第一节 肾素-血管紧张素系统
一、肾素-血管紧张素系统（RAS）构成 RAS是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液
系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、心肌 肥厚、充血性心衰等方面起重要作用。
1.肾素（renin） 为蛋白水解酶，由肾小球旁细胞合成和分泌，
只作用于血管紧张素原。
不良反应（1）低血压：首剂药量不要过大。
药理学 第二十三章肾素血管紧张素系统RAS药理修正版
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一、肾素—血管紧张素系统（RAS）的构成
◘ RAS是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液调 节系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、 心肌肥厚、充血性心衰等病理方面起重要作用。
◘ 1、肾素（renin） ◘ 为一种酸性蛋白水解酶，由肾小球旁细胞合
成和分泌，只作用于血管紧张素原（Ang-0）。
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第二节 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）
1965年，由塞尔吉奥·恩里克·费费拉领导的 一个巴西研究小组在南美蝮蛇毒液中发现了一种 肽，可以令血管扩张，从而降低血压。这种肽后 被统称为缓激肽增强因子，可抑制激肽酶II，后 来利用它研制出ACEI。
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一、ACEI研究发展史
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◘ 当血压降低时，肾脏分泌肾素。肾素催化血管紧 张素原水解产生血管紧张素I。血管紧张素I基本没 有生物学活性，而是经血管紧张素转化酶（ Angiotensin Converting Emzyme, ACE）剪切 C-末端两个氨基酸残基而形成血管紧张素II。
◘ 血管紧张素II具有高效的收缩血管作用，从而使血 压升高；血管紧张素II也能刺激肾上腺皮质分泌醛 固酮。醛固酮能促进肾脏对水和钠离子的重吸收 ，继而增加体液容量，升高血压。
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二、肾素—血管紧张素系统（RAS）的功能
AngⅡ作用于AT1受体（主要） 1.升高血压:血管收缩、促进醛固酮释放。 2.心血管重构：促进心肌细胞增生肥大，心肌肥
厚;促进血管平滑肌增殖肥大，血管增生，血管 壁增厚。
参与高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样 硬化等的病理过程。
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肾素-血管紧张素系统药理-张成贵
血管紧张素转化酶抑制药 本章要求： （ACEI） 掌握ACEI的作用机制、药理作用及不良反应
熟悉ACEI的常用药物
临床药学室
张成贵
血管紧张素转化酶抑制药 第二十三章 （ACEI）
肾素－血管紧张素系统药理
临床药学室 张成贵
临床药学室 张成贵
血管紧张素转化酶抑制药 一、基本概念 （ACEI） RAS
是由肾素、血 临床药学室 管紧张素及其受 体构成的体液系 统，分布广泛。
第一节 肾素—血管紧张素系统 (renin-angiotensin system, RAS)
大增生的作用。
2.保存缓激肽活性：缓激肽经激活激肽B2受体使NO和PGI2 生成增加。 舒张血管，抗血小板聚 集，抗血管增生和组织 重构
1.阻止Ang Ⅱ生成：ACEI阻止Ang Ⅱ生成，取消其收缩血
临床药学室
张成贵
3.保护血管内皮细胞：逆转高BP、动脉硬化、心衰与高 血脂引起的内皮细胞功能损伤，恢复内皮细胞依赖性的 血管舒张作用。 4.抗心肌缺血与心肌保护：ACEI能减轻心肌缺血再灌注 损伤，保护心肌对抗自由基损伤。 临床药学室 张成贵 5.增敏胰岛素受体：ACEI能增加糖尿病与高BP患者对胰 岛素的敏感性。
血管紧张素转化酶抑制药 （ACEI）
血管紧张素转化酶抑制药 1.治疗高血压 （,ACEI ） (1)适用于各种类型高血压 原发性及肾性高血压。
(2)对轻、中度高血压患者ACEI可单独作为一线药物,
三、ACEI的临床应用
临床药学室 张成贵 也可以与其他药物合用 ,与利尿药合用对 95%以上的患者有效。
张成贵
肾脏 脑组织 心脏 血管
体液
肾素-血管紧张素系统的构成及其生理作用
血管紧张素转化酶抑制药 ACEI （ACEI）
药理学肾素血管紧张素系统药物
药理学肾素血管紧张素系统药物一、介绍肾素-血管紧张素系统（RAAS）是人体内一个重要的调节机制，它参与了体液平衡、血压调节、电解质平衡和内分泌的调节。
在RAAS中，肾素通过催化血浆中的血液酶原转化为血管紧张素Ⅰ，进而转化为血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ对血管的收缩和肾小管对钠和水的保留具有显著的影响。
在药理学中，针对RAAS的药物被广泛应用于高血压、心力衰竭等心血管疾病的治疗。
二、肾素抑制剂肾素抑制剂作用于RAAS的第一环节，通过抑制肾素的活性来阻断RAAS的进一步激活。
常见的肾素抑制剂包括阿利斯特林、埃纳普利等。
三、血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂是目前治疗高血压、心力衰竭的一类常见药物。
ACE抑制剂通过抑制ACE的活性，从而阻断血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ的过程。
常见的ACE抑制剂包括依那普利、贝那普利等。
四、血管收缩素Ⅱ受体拮抗剂血管收缩素Ⅱ受体拮抗剂作用于RAAS的最终效应环节，通过阻断血管收缩素Ⅱ与其受体的结合，从而抑制血管紧张素Ⅱ的生物学作用。
常见的血管收缩素Ⅱ受体拮抗剂包括洛卡特普、厄贝沙坦等。
五、临床应用RAAS的药物在临床上被广泛应用于治疗高血压、慢性肾病、心力衰竭等疾病，其疗效被广泛认可。
但在使用过程中需要注意剂量的调节，避免副作用的发生。
六、结论综上所述，药理学肾素血管紧张素系统药物在心血管疾病的治疗中发挥着重要作用，通过干预RAAS的不同环节，有效地调节血压、心脏功能等生理过程。
随着药物研究的不断进展，相信将会有更多更有效的药物问世，为心血管疾病的治疗提供更多选择。
第二十三章 肾素-血管紧张素系统药物
几种常见ACEI结构和上巿情况(第一、二、三代)
西拉普利(Cilazapril) Hoffman/1990/瑞士
福辛普利(Fosinopril) B-M(Squibb)(美)/1991/英国
群多普利(Trandolapril) Rossel-Uclaf/1993/德英美
螺普利(Spirapril) Schering-Plough/1995/芬兰
• Captopril早期应用于心肌梗死，可改善 心功能，降低病死率
• 是FDA唯一批准用于糖尿病性肾病治疗 的ACEI。
几种常见ACEI的重要参数(t1/2分a/b相, ) b相>60h,前药已合成
参数
卡托 依拉 西拉 培哚 赖诺 雷米 福辛
锌配基
巯基 羧基 羧基 羧基 羧基 羧基 磷酰
前药
否是 是 是 否 是 是
ACEI抗高血压的优点
• 无反射性心率增快(取消了AngII交 感易化)；
• 无水钠潴留； • 作用时间较长，能平稳降压； • 降压无耐受性；
ACEI对血流动力学的影响 及主要的临床应用
ACE
血管紧张素原
↓
AngⅠ 肾上腺素↑
抑 制 剂
A↓ngACⅡE ↓
血管收缩 心肌增生 醛固酮↑
血压↑ 心排出量↓ 左室舒张末压↑
ACEI 临床应用
• 高血压
• 适用于各型高血压。对肾素活性高的患者
降压效果好
• 对伴有慢性心衰、肾衰、冠心病、糖尿病
和脑血管疾病的高血压患者有效
• 慢性心功能不全
ACE抑制药主要不良反应和禁忌症
• 咳嗽(5%-20%)：刺激性干咳(1W后，停药4天消失) • 首剂低血压（3.3%）：应小量开始（基础压偏低首次用药） • 高血钾：多见于疾病或治疗原因血钾偏高者 • 影响胎儿发育 • 血管神经性水肿 • 肾功能受损； • -SH反应：皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等(缺锌)；偶见中性白
第二十三章 肾素一血管紧张素系统药理
第二十三章肾素一血管紧张素系统药理一、选择题A型题1.下列那些因素抑制肾素的释放？A. 交感神经兴奋B.阻断1受体C.血管紧张素转化酶抑制剂D.磷酸二酯抑制剂E.钙通道阻滞剂2.下列那些效应不是AT1受体激动时产生的?A.血管收缩血压升高B.促进儿茶酚胺释放C.醛固酮分泌增加D. 减少肾血流量E. 抗动脉硬化3．血管紧张素转化酶抑制药的不良反应不包括?A. 血糖升高B．血管神经性水肿C．对肾动脉血管狭窄者易致肾功能损害D. 刺激性咳嗽E. 高血钾4．卡托普利的抗高血压作用机制是:A．抑制肾素活性B．抑制血管紧张素转化酶活性C．抑制醛固酮的活性D．抑制血管紧张素1的生成E．阻断血管紧张素受体5．托普利的降压作用机制不包括：A.抑制局部组织中RAS（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）B. 抑制循环中RAS C．减少缓激肽的降解D．抑制肾素分泌E．促进前列腺素的合成6.血管紧张素转化酶与其抑制药的结合部位含有下列哪种离子？A. Ca2B. Mg2C. Zn2D. Fe2E. Cu27．关于血管紧张素转化酶抑制药治疗高血压的特点，下列哪项是错误的？A.可用于各型高血压，不伴有反射性心率加快B．可防止和逆转心血管重构C.降低糖尿病、肾病等患者肾小球损伤 D.降低血钾E．久用不易引起脂质代谢紊乱8.下列何药有清除自由基保护缺血心肌细胞的作用?A. 硝苯地平B. 依那普利C. 卡托普利D. 普萘洛尔E. 地高辛9.降压不引起重要器官血流量减少，不引起脂肪代谢紊乱的抗高血压药是：A.卡托普利B. 可乐定C. 尼莫地平D. 普萘洛尔E. 米诺地尔10.可引起嗜酸性粒细胞增加、味觉异常的药物是?A. 福辛普利B. 苯那普利C. 缬沙坦D. 坎替沙坦E. 卡托普利11．下列哪项不是ACEI的禁忌症？A. 肾动脉狭窄B. 高血K＋C. 哺乳妇及孕妇D. 糖尿病E. 低血压12．与ACEI长期降压效应有关的是:A. 抑制循环中的RASB. 抑制局部组织中的RASC. 减少NO的合成D. 促进缓激肽的降解E. 降低前列腺素的合成13.下列何药不影响脂质代谢？A. 卡托普利B. 普萘洛尔C. 氢氯噻嗪D. 美托洛尔E. 氯噻嗪14．可防止和逆转高血压患者血管壁增厚和心肌细胞肥大的抗高血压药是：A. 利尿药B．钙通道阻滞药 C. 受体阻断药 D. 血管紧张素转化酶抑制药E. 受体阻断药15．下列哪种药物的吸收易受食物的影响？A.卡托普利B．依那普利 C.赖诺普利 D.伊白沙坦 E. 坎替沙坦16．下列抗高血压药物中，哪种药物易引起刺激性干咳？A. 维拉帕米B.卡托普利C. 氯沙坦D. 硝苯地平E. 普萘洛尔17. ACEI引起干咳的原因是由于A. 阻断了Angll的生成B.使缓激肽、前列腺素、P物质在肺里蓄积C. 扩血管作用D. 支气管痉挛E. E. 减少PG12的合成18．对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人，应首选下列哪种抗高血压药？A.卡托普利B．氢氯噻嗪C. 哌唑嗪 D. 硝苯地平 E. 普萘洛尔19．氯沙坦与卡托普利相比不具有下列哪种不良反应?A．低血压B．高血钾C．咳嗽及血管神经性水肿D．影响胎儿发育E．味觉及嗅觉缺损B型题A. 米力农B. 卡托普利C. 洋地黄毒苷D. 氯沙坦E. 维拉帕米20．磷酸二酯酶抑制药是21．可引起干咳的药物是A．依那普利B．地高辛C．卡托普利 D. 硝酸甘油 E. 普萘洛尔22．可用于治疗糖尿病性肾病的药物是23.有利尿作用的药物是24.可增加心肌收缩力的药物是C型题A.螺内酯B．卡托普利C．二者均可D．二者均否25．可使血K＋升高的是26.可发生首剂低血压的药物是A.肾素分泌增加B. 心排出量增加C. 二者均可D.二者均否27. 卡托普利可使28. 氯沙坦可使A.增加糖尿病患者对胰岛素的敏感性B. 减少醛固酮的分泌C. 二者均可D.二者均不可29.卡托普利30. 缬沙坦A. 高血钾B. 低血糖C. 二者均可D. 二者均不可31.安体舒通可引起32.卡托普利可引起33.氯沙坦可以起A．血管紧张素转化酶抑制药 B. AT1受体拮抗药C. 二者均可 D. 二者均不可34. 增加糖尿病患者对胰岛素增敏性的是35．增加NO与PGI2的合成的是36．保护血管内皮细胞及抗动脉粥样硬化的是37．减少缓激肽降解降的是X型题38．可用于治疗充血性心衰和高血压的药物是A. 地高辛B. 氨力农C. 卡托普利D.氢氯噻嗪E. 缬沙坦39.通过影响肾素-血管紧张素系统来发挥作用的药物是A. 氨氯地平B. 氯沙坦C. 坎替沙但D.卡托普利E. 扎莫特罗40.血管紧张素转化酶抑制药分子结构中的那些化学基团可与血管紧张素转化酶结合使其失去活性？A.羟基B. 羧基C. 磷酸基D. 甲基E. 巯基41．卡托普利的临床用途有:A. 高血压B. 充血性心力衰竭C. 心律失常D. 心肌梗死E. 治疗糖尿病性肾病42. 血管紧张素转化酶抑制药的降压作用机制包括:A..阻止Angll的生成B. 保存缓激肽的活性C．阻断AT1受体D. 减少缓激肽的生成E. 阻断受体43. AT1受体阻断药与血管紧张素转化酶抑制药相比有哪些优点？A.作用更完全B.不引起咳嗽C.可增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性D. 有抗心肌缺血与心肌保护作用E. 不引起高血K.44.下列那些药物有抑制血管平滑肌增生，抗动脉硬化作用？A. 卡托普利B. 苯那普利C.缬沙坦D. 硝苯地平E. 氯沙坦二、填空题1.含巯基的ACEI有、。
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61、辍学如磨刀之石，不见其损，日 有所亏 。 62、奇文共欣赞，疑义相与析。
63、暧暧远人村，依依墟里烟，狗吠 深巷中 ，鸡鸣 桑树颠 。 64、一生复能几，倏如流电惊。 65、少无适俗韵，性本爱丘山。
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
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药理学 23肾素-血管紧张素
2+
牢固，故作用也较强、较久。
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一、化学结构与分类 2．活性药与前药
多数ACEI为前药（prodrug）
如依那普利等含有一COOC2H5，它必须在体内转
化为一COOH，成为依那普利酸（ enalaprilat），才
能与Zn 结合起作用；
福辛普利（ fosinopril）的一POOR必须转化为含 一POOH的福辛普利酸（fosinoprilat）才能起作用。
⒈ 首剂低血压：PO吸收快，生物利用度高的药物宜小量开始。 ⒉ 肾功能损伤：对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病， 用后会加重肾功能损伤。（由于AngⅡ对出 球小动脉收缩的作用，维持肾灌注压。） ⒊ 咳嗽（5-20%）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可 能与肺内缓激肽和PG积聚有关，吸入色甘酸 二钠（炎症细胞膜稳定剂）可缓解。
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四、常用ACEI的特点
卡托普利（captopril） 是第一个口服有效的含巯基ACEI。 【药理作用】 降压作用起效快，口服后 30min开始降压，1h 达高峰。
降压效果与患者的RAS活动状态有关。
含有一SH基团，有自由基清除作用，对与自由基造成
的心血管损伤如心肌缺血再灌注损伤有防治作用。
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4．糖尿病性肾病
是FDA唯一批准的用于该疾病治疗的ACEI。
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第三节 血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药
一、基本药理作用与应用 AT1受体拮抗药，在受体水平阻断RAS，对 AT1受体有
高度选择性，亲和力强，作用持久。
药物：氯沙坦（ losartan ）、缬沙坦（ valsarrall ）、伊
白沙坦（ erbesartan）、坎替沙坦（ candesartan）、他索
(药理学课件)23肾素血管紧张素系统药理
AT1受体 AT2受体 ACE 肾素水平 AngⅡ水平 缓激肽
干咳
AT1受体阻断药 直接阻断 间接激动 无影响 增加 增加 不变
无
ACEI 间接阻断 间接抑制 直接抑制 增加 减少 增加
有
氯沙坦（losartan)
lPO吸收，代谢为EXP3174（活性比氯沙坦强10-40倍） l高度选择性阻断AT1受体，对肾血流影响同ACEI，对高 血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进尿酸 排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室肥厚 和血管增生。 l可用于高血压、CHF l不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用， 对血脂及血糖影响小。
清除自由基，保护缺血心肌。 • 可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病
（FDA批准唯一用于此病的ACEI） • 毒性小，耐受性好。
其他ACEI
依那普利（enalapril)：在体内需转化，起效慢（药 后4-6h达峰值）， 维持时间长（24h）； 作用强（ ACE抑制作用是卡托普利10倍)。 福辛普利（fosinopril)：属前药，需转化起效； 亲 脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短； 经肝肾双通道排泄，在肝/肾功能减退者，不需减量 ，较少引起蓄积中毒。
2. 治疗充血性心力衰竭与心肌梗死 ACEI能降低心衰患者死亡率，改善充血性心力 衰竭预后，延长寿命
3. 治疗糖尿病性肾病和其他肾病（舒张出球小动脉） 对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管 病，ACE抑制药能加重肾功能损伤，应禁用
不良反应
ACEI的不良反应轻微，病人一般耐受良好。 1. 首剂低血压 吸收快、生物利用度高者易发生 2. 咳嗽 无痰干咳是ACEI较常见的不良反应。东方
7. 血管神经性水肿：头面部多见 （危险） 8. 含一SH化学结构的ACEI的不良反应
第23章 肾素-血管紧张素系统
血管舒张作用；抗氧化 血管舒张作用； 受体、 （4）抗心肌缺血与心肌保护作用：与激肽B2受体、PKC有关 ）抗心肌缺血与心肌保护作用：
（5）对胰岛素敏感性的影响：与增加糖尿病和高血压患者对胰岛素的 ）对胰岛素敏感性的影响：
敏感性，缓激肽可能参与介导。 敏感性，缓激肽可能参与介导。
（6）阻止心血管病理性重构：与降压作用无关，可能和缓激肽B2受 ）阻止心血管病理性重构：与降压作用无关，
阻断RAS的病理作用可从上述三个位点着手 阻断RAS的病理作用可从上述三个位点着手 RAS
1.抑制肾素以减少血管紧张素原转化为血管紧张Ⅰ； 1.抑制肾素以减少血管紧张素原转化为血管紧张Ⅰ 抑制肾素以减少血管紧张素原转化为血管紧张 2.抑制血管紧张素转换酶以减少Ang Ⅱ的产生 的产生； 2.抑制血管紧张素转换酶以减少Ang Ⅱ的产生； 抑制血管紧张素转换酶以减少 3.拮抗AT 受体以阻断其升压及其它病理作用。 3.拮抗AT1受体以阻断其升压及其它病理作用。 拮抗
2.血管紧张素转化酶：又称激肽酶，对底物选择性不高。分为细胞 血管紧张素转化酶：又称激肽酶，对底物选择性不高。 血管紧张素转化酶 型和血浆型。 型和血浆型。 3.血管紧张素及其受体：血管紧张素有很多种，其中活性成分为 血管紧张素及其受体：血管紧张素有很多种， 血管紧张素及其受体 AngⅡ。其受体主要有AT1和AT2两种。 Ⅱ 其受体主要有 两种。
1.肾素（renin）合成和释放受以下因素影响： 肾素（ 肾素 ）合成和释放受以下因素影响： （1）交感神经张力：交感神经兴奋 ）交感神经张力： 激动β1受体 激动 肾素
（＜85mmHg） （2）肾内压力感受器：肾内压力降低（＜ ）肾内压力感受器：肾内压力降低（＜ ） （3）致密斑机制：远曲小管中 +浓度降低时 ）致密斑机制：远曲小管中Na （4）化学与药物因素：ACEI、NO、多巴胺、心房肽、缓激肽等 ）化学与药物因素： 、 、多巴胺、心房肽、 （5）细胞内 机制： ）细胞内cAMP机制：cAMP 机制 肾素分泌
第二十三章-肾素-血管紧张素系统药理
4.添加对胰岛素的敏理性;
5.降低交感神经系统活性。
6. 逆转心血管病理性重构:
(1〕.缓激肽的降解增加,活性缓激肽能激活 缓激肽B 2受体与一氧化氮( NO )分解的作 用增强，促进NO 的分解,舒张血管,降低血 压;
肾素—血管紧张素系统 (RAS) 肾素、血管紧张素及其受体构
成，主要存在体液系统，是重要的 体液调理系统；特别是与心血管 〔循环系统〕关系亲密。
正常心血管系统功用调理；
异常心血管系统功用调理：
例1：
肾素—血管紧张素系统〔RAS)， 在高血压的发作、开展，尤其是治疗 中起重要作用；
血管紧张素转化酶抑制剂〔ACEI〕， 其中血管紧张素Ⅱ( Ang Ⅱ)是主要的 效应肽。ACEI抑制血管紧张素 Ⅰ( Ang Ⅰ )转换为Ang Ⅱ，抑制缓激 肽的降解，发生降压效应。
肾血管性高血压,因其肾素水平高, ACEI抑制特别强; 4.降压时不伴有反射性心率加快; 无体位性低血压,无钠、水潴留；
5.降压同时不影响重要脏器血流,甚至可 以
添加;
6.不易惹起电解质紊乱和脂质代谢阻碍, 增强机体对胰岛素的敏理性,降低血脂、 血糖；
7.可防止和逆转高血压患者血管壁的增 厚和心肌细胞增生肥大,发扬直接及直 接心脏、脑、肾等重要脏器的维护作用， 增加并发症；
收缩血管，血压降低；
促进肾上腺皮质释放醛固酮，钠、水 潴留，血压降低；
还有生长激素样作用：促进心肌细胞
增殖肥大，血管增生，心血管重构。
肾素
Ang Ⅱ
作用于AT2受体〔血管紧张素Ⅱ受体 亚型2〕，AT2受体被激活时，
能激活缓激肽B 2受体与一氧化氮 ( NO )分解酶，促进NO 的分解,舒张血 管,降低血压;
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ACEI药理作用 药理作用
• • • • • • 降压作用： 降压作用： 对血流动力学的影响； 对血流动力学的影响； 抑制和逆转心血管重构； 抑制和逆转心血管重构； 保护血管内皮细胞作用； 保护血管内皮细胞作用； 对肾脏的保护作用； 对肾脏的保护作用； 抗动脉粥样硬化作用。 抗动脉粥样硬化作用。
ACEI抗高血压的优点 抗高血压的优点
肾素-血管紧 第二十三章 肾素 血管紧 张素系统抑制药 Renin-Angiotensin System (RAS) Inhibitors
第一节 RAS
远曲小管致密斑(+) 远曲小管致密斑 肾内压力感受器(+) 肾内压力感受器 交感神经 (+)
｝
肝脏 肾脏
近球细胞
↓ 肾素↑ 肾素↑
与AT1相反 相反
氯沙坦 Losartan
[药理作用] 药理作用] 1. 降血压
选择性阻断AT 受体， 选择性阻断 AT1 受体 ， 阻滞血管紧张素Ⅱ 介导的血管收缩、 阻滞血管紧张素 Ⅱ 介导的血管收缩 、 醛固酮释放、 醛固酮释放 、 促心肌和血管平滑肌增 殖等效应，导致外周阻力下降。 殖等效应，导致外周阻力下降。 抑制肾小管 对尿酸的重吸收，作用短暂。 对尿酸的重吸收，作用短暂。
• 自由基清除作用：保护心肌缺血再灌注损 自由基清除作用： 伤。
ACEI抑制 抑制ACE的作用 抑制 的作用 机制
ACE结构 结构
Ang I与ACE结合 与 结合
卡托普利与ACE酶结合 酶结合 卡托普利与
锌配基的亲合力是决定其抑制ACE强度的主要因 强度的主要因 锌配基的亲合力是决定其抑制 常见的三种锌配基中（－ ，－COO-、－ （－SH，－ 素，常见的三种锌配基中（－ ，－ POO-），一般羧基较强 ），一般羧基较强
西拉普利(Cilazapril) 西拉普利 Hoffman/1990/瑞士 瑞士
福辛普利(Fosinopril) 福辛普利 B-M(Squibb)(美)/1991/英国 美 英国
群多普利(Trandolapril) 群多普利 Rossel-Uclaf/1993/德英美 德英美
螺普利(Spirapril) 螺普利 Schering-Plough/1995/芬兰 芬兰
ACE 缓激肽 血管内皮B2受体 血管内皮 受体 抗生长增殖、 抗生长增殖、抗肥厚 失活肽 ACE抑制药 抑制药
PGI2 NO
ACEI对肾脏 ACEI对肾脏 的保护作用
•扩张肾脏出球小动脉； 扩张肾脏出球小动脉； •降低肾小球毛细血管
压力及容积从而减少 蛋白尿； 蛋白尿； •抑制肾小球血管间质 细胞增生及基质蛋白 积聚而减轻肾小球硬 化；
卡托普利与ACE酶结合 酶结合 卡托普利与
依拉普利拉与ACE酶结合 酶结合 依拉普利拉与
ACEI常用药及分类 常用药及分类
• 常用药：卡托普利 常用药：卡托普利(captopril)、依那普利 、
(enalapril) 、贝拉普利 贝拉普利(cinazepril) 、培哚 雷米普利(ramipril) 、 普利(perindopril) 、雷米普利 福辛普利(fosinopril)、赖诺普利 福辛普利 、赖诺普利(lisinopril)
AT2受体 受体
血管收缩 (心血管 细胞增生 AT1受体 心血管)细胞增生 心血管 受体 ↓(肾上腺皮质球状带 肾上腺皮质球状带) 肾上腺皮质球状带 保钠排钾扩容 醛固酮↑ 醛固酮↑
｝
↓ 肾内 血管紧张素原 ↓ 血管紧张素Ⅰ 血管紧张素Ⅰ 肺血管) 肺血管 转换 ↓ (肺血管 酶 血管紧张素Ⅱ 血管紧张素Ⅱ ↓ 酶A 血管紧张素Ⅲ 血管紧张素Ⅲ
↓ 肾内 血管紧张素原 ↓ 血管紧张素Ⅰ 血管紧张素Ⅰ ↓ 转换酶 血管紧张素Ⅱ 血管紧张素Ⅱ ↓ 酶A 血管紧张素Ⅲ 血管紧张素Ⅲ
血中 ↓
常用的AT1受体阻断药 受体阻断药 常用的
常用药(非肽类 常用药 非肽类) 非肽类 • 氯沙坦 氯沙坦(losartan) • 缬沙坦 缬沙坦(valsartan) • 伊白沙坦 伊白沙坦(erbesartan) • 坎替沙坦(candesartan) 坎替沙坦 特点 受体有高度选择性， 对AT1受体有高度选择性，亲和 受体有高度选择性 力强，作用专一且持久。 力强，作用专一且持久。
血中 ↓
血管紧张素AT1受体介导的胞 受体介导的胞 血管紧张素 内信号转导通路
第二节 血管紧张素I转换酶 血管紧张素 转换酶 (ACE)抑制药 抑制药
ACEI发展史
• 1965年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子 年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子 (肽类 ，可抑制激肽酶 ； 肽类)， 肽类 可抑制激肽酶II； • 该肽还抑制 该肽还抑制ACE，并证明 即激肽酶II； ，并证明ACE即激肽酶 ； 即激肽酶 • 1973年人工合成第一个 年人工合成第一个ACEI---替普罗肽； 替普罗肽； 年人工合成第一个 替普罗肽 • 1981年第二个 年第二个ACEI合成 卡托普利； 合成---卡托普利 年第二个 合成 卡托普利； • 1984年合成第二代 年合成第二代ACEI---依拉普利，随 依拉普利， 年合成第二代 依拉普利 后合成多种第二代ACEI； 后合成多种第二代 ； • 1991年合成第三代 年合成第三代ACEI福辛普利，随后 福辛普利， 年合成第三代 福辛普利 合成多种第三代ACEI。 合成多种第三代 。
2. 促进尿酸排泄
氯沙坦临床应用
1.高血压 1.高血压 2.治疗充血性心力衰竭 2.治疗充血性心力衰竭
思考题(A型 思考题 型)
AT1受体阻断药与 受体阻断药与ACE抑制药比较，药理作用的差 抑制药比较， 受体阻断药与 抑制药比较 异描述中错误的是 A. ACE抑制药对非 抑制药对非ACE途径生成的 途径生成的Ang II无作用 抑制药对非 途径生成的 无作用 B. AT1受体阻断药对肾素－血管紧张素系统的阻断 受体阻断药对肾素－ 受体阻断药对肾素 作用较完全 C. ACE抑制药尚可抑制激肽酶 ，增加缓激肽的扩 抑制药尚可抑制激肽酶II， 抑制药尚可抑制激肽酶 血管效应 D. AT1受体阻断药升高 受体阻断药升高Ang II水平，后者激动未被 水平， 受体阻断药升高 水平 阻断的AT2受体对心血管系统不利 阻断的 受体对心血管系统不利 E. AT1受体阻断药引起干咳的不良反应比 受体阻断药引起干咳的不良反应比ACE抑制 受体阻断药引起干咳的不良反应比 抑制 药少
• 卡托普利最早上巿，目前我国已生产。 卡托普利最早上巿，目前我国已生产。 • 这类药目前上巿的已有16种。 这类药目前上巿的已有 种
几种常见ACEI结构和上巿情况 第一、二、三代) 结构和上巿情况(第一、 几种常见 结构和上巿情况
卡托普利(Captopril) 依拉普利 依拉普利(Enalapril) 赖诺普利 赖诺普利(Lisinopril) 卡托普利 Squibb(美)/1981/德国 Merck(美)/1984/德国 Merck(美)/1987/新西兰 美 德国 美 德国 美 新西兰
ACEI 临床应用
• 高血压
• 适用于各型高血压。对肾素活性高的患者 适用于各型高血压。
降压效果好 • 对伴有慢性心衰、肾衰、冠心病、糖尿病 对伴有慢性心衰、肾衰、冠心病、 和脑血管疾病的高血压患者有效
• 慢性心功能不全
ACE抑制药主要不良反应和禁忌症 抑制药主要不良反应和禁忌症
• • • • • • • 咳嗽(5%-20%)：刺激性干咳 ：刺激性干咳(1W后，停药 天消失 天消失) 咳嗽 后 停药4天消失 首剂低血压（ 首剂低血压（3.3%）：应小量开始（基础压偏低首次用药） ）：应小量开始（基础压偏低首次用药） 高血钾： 高血钾：多见于疾病或治疗原因血钾偏高者 影响胎儿发育 血管神经性水肿 肾功能受损； 肾功能受损； -SH反应：皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等 缺锌 ；偶见中性白 反应： 缺锌)； 反应 皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等(缺锌
各药作用强度比较
• 坎地沙坦＞伊白沙坦＞EXP3174、缬沙坦＞ 坎地沙坦＞伊白沙坦＞ 、缬沙坦＞ 氯沙坦＞ 氯沙坦＞坎地沙坦酯 （ EXP3174为氯沙坦活性代谢产物） 为氯沙坦
AT1受体阻断药与 受体阻断药与ACEI的作用及不良反应比较 受体阻断药与 的作用及不良反应比较 AT1受体阻断药 受体阻断药 AT1受 体 受 ACE 血浆肾素水平 血浆AngII水平 水平 血浆 AT2受体 受体 缓激肽 干咳 直接阻断 无影响 ↑ ↑ 间接激动 不改变 ACEI 间接抑制 直接抑制 ↑ ↓(胃促胰酶途径除外 胃促胰酶途径除外) 胃促胰酶途径除外 EI的重要参数(t1/2分a/b相, b相>60h,前药已合成) 的重要参数 几种常见 相 相 前药已合成
参数 锌配基 前药 生物利用度 t max (h) 半衰期 (h)
作用高峰时间
卡托 依拉 西拉 培哚 赖诺 雷米 福辛 巯基 羧基 羧基 羧基 羧基 羧基 磷酰 否 75 2 2~3 30 3 是
细胞减少
禁忌症：孕妇、 禁忌症：孕妇、肾动脉狭窄
卡托普利的药理作用及 临床应用
• 药理作用
– – – – – – – – 抑制ACE，使AngI→ AngII↓,缓激肽↑ ， 缓激肽↑ 抑制 → ↓ 缓激肽 降低血压 降低肾血管阻力， 降低肾血管阻力，增加肾血流量 维持脑、 维持脑、冠脉血流量 高血压 充血性心衰 心肌梗死 糖尿病性肾病
第三节
血管紧张素受体阻断药
AT1受体阻断药作用机理 受体阻断药作用机理
肝脏 肾脏
AT2受体 受体
血管扩张 (心血管 细胞增生 心血管)细胞增生 心血管 细胞增生↓
排钠保钾
｝
AT1受体 ↓ 受体
↓(肾上腺皮质球状带 肾上腺皮质球状带) 肾上腺皮质球状带 醛固酮 ↓
↓
与AT1生理 生理 作用相反
肾素↑ 肾素↑
ACE抑制药作用机制 抑制药作用机制
ACEI