药学申报资料案例分析

药学申报资料案例分析

一、原料药：

（一）合成工艺：本品的合成方法主要有两类：一是主环的醛基与脂肪族侧链的有机磷衍生物通过Wittig反应联接起来；二是主环的有机磷衍生物与脂肪族侧链的醛基通过Wittig反应联接。申报资料中应该对此两类反应的主要特点进行介绍。

参照文献设计其他反应的合成路线,具体共5步，具体路线为：以XX为起始原料，与手性侧链经Wittig反应相连, 连接产物用XX保护基, 再选用立体选择性的还原试剂经还原反应得到光学纯的产品（HPLC法测非对映异构体纯度98.6%），水解得到钠盐，再经钙离子交换得到（3R，5S）终产品。样品精制方法：乙腈/水重结晶。申报资料要对以上的过程进行详细的描述。每一部的时间，催化剂，所使用的溶剂，反应条件等。并详细阐述采用熔点、TLC法等对中间体进行质控的过程和方法。要说明关键手性合成步骤无有效中间体质控手段，手性侧链和主环由何处提供。

由于侧链的光学纯度是控制本品光学纯度的关键，对产品质量有重大影响，要交待其合成工艺，有关物质，异构体，残留有机溶剂，并制定严格内控质量标准。

合成中使用的二类以上有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲醇、三类有机溶剂为乙醚、乙醇、乙酸乙酯。后三步反应使用的二类以上有机溶剂为四氢呋喃、甲醇。需要交待提供了三废处理方案。

申报资料中交待按上述工艺生产的共约XXg该产品。省药监局对研制现场及原始纪录进行考核，记录是否完整，研制单位是否具备研制条件，要附上省药监局的考核意见。

（二）结构确证

样品：乙腈/水（2：3）重结晶精制，HPLC法测定纯度为99.66％。

提供了元素分析、IR、UV、核磁共振氢谱、碳谱、重水交换、DEPT、氢氢相关、碳氢相关、远程相关谱、MS、粉末X－射线衍射等测试结果和图谱。元素分析结果应该显示C、H、N、F、S、Ca的组成比例是否与理论值相符；需要提供IR本品结构的特征吸收峰；UV吸收情况，对谱带进行合理解析；提供核磁共振图谱，并对其进行归属和解释；需要提供MS的分子离子峰；需要提供多批样品粉末X射线衍射图谱和结果；提供DSC分析的结果和TGA分析图谱。

（三）质量研究

三批自制样品进行的质量研究详细资料，包括性状、溶解度、熔点、吸收系数、比旋度、鉴别、钙含量、氯化物、对映异构体、有关物质、水分、有机溶剂残留、重金属、

含量。

性状：本品为白色无定型粉末，无臭、有引湿性。

溶解性：本品在水和0.1mol/L氢氧化钠中微溶，在乙腈中极微溶解，在乙醇和0.1mol/L盐酸溶液中几乎不溶。

熔点：按CP2000版二部附录VI C第一法测定。无固定熔点。

吸收系数(E1%1cm)：按紫外分光光度法（中国药典 2000年版二部附录ⅣA），选择五台仪器对本品精制品水溶液在XX nm进行测定。结果，五台仪器测得的E1%1cm平均为XX，RSD为XX%。

比旋度：三批样品溶于20%甲醇溶液中制成0.1%的溶液：+XX°～+XX°，鉴别：钙盐鉴别，氟化物鉴别，UV，IR法，HPLC法。

检查：

水分：实测三批样品为XX～XX%；

钙含量：滴定法，三批样品为XX～XX%；

氟含量：比色法，三批样品为XX～XX%；

有关物质：HPLC自身对照法，对色谱条件进行了筛选。最终选定：C18柱，以XX 为流动相，检测波长XXnm。系统适应性试验进行了酸、碱、氧化、高温和光照破坏试验，并用起始原料和三个反应中间体进行了考察，结果主成分峰与杂质峰分离度符合要求。方法最低检测限为XXng，避光溶液稳定性试验显示本品在12小时内稳定，方法可行。三批样品检测单一杂质均不过XX%，总杂质为XX%，

对映光学异构体（3S，5R）检测：HPLC法测定，手性柱XX, XX为流动相，检测波长XXnm。检测限为1.0ng。取消旋体进样，色谱图上可见两个峰，分离度约XX，避光溶液稳定性试验显示本品在10小时内稳定，依法检查测本品中对映异构体的含量，三批样品均检出异构体为XX%。

有机溶剂残留量：采用GC法考察了反应涉及的甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、乙酸、乙醚残留量。方法学研究表明线性、精密度、回收率、最低检测限符合要求。依法检测五批样品，上批样品检出乙腈不超过XXppm，乙酸乙酯不超过XXppm，乙醚不超过XXppm。其他有机溶剂均未检出。

含量测定：采用HPLC法测定含量，色谱条件同有关物质。方法学研究表明线性、范围、精密度、重复性均符合要求。三批样品测定结果为XX～XX％。

采用UV法测定含量，XXnm测定吸收度。方法学研究表明线性、范围、精密度、溶液稳定性（8h）、重复性均符合要求。三批样品测定结果为XX～XX％。

拟用灵敏度较高的 HPLC法测定含量。订入质量标准限度为按无水物计算，含量为XX～XX%。

省所复核报告是否已送达，按厂报质量标准检验三批产品的检验报告。

（四）稳定性研究

检测项目：性状、对映异构体、有关物质、水分、含量。需要提供拟上市包装6个月加速试验（40℃、75%RH），长期留样试验（25℃、60%RH）试验结果

二、制剂：

（一）处方工艺：

设计了3种处方，根据片剂制粒的难易、片剂外观、可压性、崩解时限，流动性进行筛选，最终确定了本品处方，并结合初步稳定性实验结果，对工艺进行了筛选，进而确定了本品的制备工艺。需要对结果和研究过程进行详细描述。

（二）制备工艺：

称取处方量主药、微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙基纤维素分别过100目筛，按等量递加法混匀，加入粘合剂制软材， 20目筛制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，包衣，即得。

按上述工艺在申报单位制备了三批样品共约2845片。省药品监督管理局的现场考核结果。

（三）质量研究与标准：

质量研究的主要内容包括性状、鉴别、有关物质、对映异构体、含量均匀度、溶出度、微生物限度和含量测定。

性状：本品为薄膜衣片，除去包衣后片芯显白色。

鉴别：1）UV法，2）HPLC法。

溶出度试验采用桨法，水100ml为溶剂，100rpm，30分钟取样，分光光度法在XXnm 处测定吸收度测定含量。限度为标示量的xx％。方法学研究表明线性、溶液稳定性（8h），空白辅料不干扰测定。考察了三批样品批内和批间溶出均一性良好。经检测，三批样品溶出度为XX～XX%。

有关物质：HPLC法，色谱条件同原料药，C18柱，以xx为流动相，检测波长xxnm。对酸、碱、氧化、热破坏性试验降解产物进行了研究，各杂质峰分离良好，辅料无干扰。经检查，三品样品中杂质为xx%至xx%，最大单一杂质为xx～xx%。

对映光学异构体（3S，5R）检测：HPLC法测定，手性柱xx，XX流动相，检测波长xxnm。依法检查测对映异构体，五批样品均检出异构体为xx～xx%。提供微生物限度和含量均匀度检查。

含量测定：HPLC外标法，色谱条件同有关物质。方法线性、精密度、重复性、测试液稳定性均符合要求。辅料无干扰。经检测，三批样品中主药含量在xx%之间。

质量标准项目和限度如下：主药含量为标示量的90～110%；本品为薄膜衣片，除去包衣后片芯显白色或类白色；鉴别：UV、HPLC法；单一杂质≤0.5%，总杂质≤1.0%；溶出度、含量均匀度及其他应符合药典片剂项下各项规定。

按上述标准对样品进行检查，提供检查结果。

提供省药品检验所复核报告，有无修订意见，如有修订意见，需要对其进行解释和说明，并阐明是否接受。

（四）稳定性研究：

试验检查项目为性状、溶出度、有关物质、对映异构体、主药含量。对三批拟上市包装样品提供6个月加速试验(40℃，RH75%)和长期留样试验(25℃，RH60％)，的相应结果和图谱。