脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识-淋巴瘤解读

年龄
合并疾病平均数
55-64
2.9
65-74
3.6
≥75
4.2
主要合并心、脑、肺、血管、内分泌和骨关节疾病
老年综合征：虚弱、抑郁、营养不良
GELA研究： 60-80岁，75-80岁 20%，治疗相关死亡率11%
Habermann的Intergroup研究： 绝大多数60-70岁，≥80岁 8%，治疗相关死亡率7%
肿瘤分子靶向治疗时代
细胞毒药物的价值仍然不可替代 ！ 蒽环类抗肿瘤药物是血液肿瘤和实体肿瘤的基石
类药物！
– 乳腺癌 – 淋巴瘤 – 卵巢癌 – 胃癌
SCLC 白血病 儿童肿瘤 肉瘤
子宫内膜癌
MM 宫颈癌 肝癌 。。。。
淋巴瘤患者的临床特点
40%肿瘤发生＞70岁人群
＞70岁患者合并症几率＞60%（＜60岁合并症几率＜20%）
O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.
PLD vs.普通多柔比星：心脏毒性更低
LVEF降低 LVEF降低 + 充血性心力衰竭的症状/体征 仅有LVEF降低
无LVEF降低，仅有充血性心力衰竭的 症状/体征
PLD (N=254)
10
普通多柔比星 (N=255)
From 16054 retrieved citations, 18 studies reporting on 49017 patients with cancer were included, with 22815 treated with anthracyclines. After a median follow -up of 9 years, clinically overt cardio toxicity occurred in 6% (95% CI:3% to 9%), whereas subclinical cardio toxicity developed in 18% (95% CI:12% to 24%).
1.5%～2.2% 0.5%～1.7%
2%～4% 2.7%～11%
具有心脏毒性的药物联用会增加心脏损伤发生率！
追求更高的疗效及更低的不良反应
改变药物结构
改变药物剂型
表柔比星
多柔比星
血浆半衰期(h) 多柔比星 45 表柔比星 40 多柔比星脂7质2
多柔比星脂质体
Review and Meta-Analysis of Incidence and Clinical Predictors of Anthracycline Cardio toxicity
正常血管内皮 肿瘤组织血管内皮
粒径＞200nm
粒径＜200nm
多美素®最先进的滤膜挤出制备技术，粒径更均一， 平均粒径为90nm，最大粒径不大于190nm
1. 杨莉斌，沈静，胡荣.抗肿瘤药物脂质体粒径对肿瘤靶向性的影响.华西药学杂志；2007,22（4） 2. 脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识
➢ 分层 ➢ 既往接受过蒽环类
辅助化疗
➢ 心脏危险因素
分
传统多柔比星
60 mg/m2 q 3 wks†
组 *直至疾病进展或发生不可耐受的毒 性反应
†直至疾病进展或蒽环类药物的累积
O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.
脂质体阿霉素对比普通多柔比星疗效相当
•低度-中危 = 20% •高度-中危 = 43.3%
利妥昔单抗天:375mg/m2 ，
•高危 = 23.3% ▪ N = 30
第8天（第1周期），之后
周期在治疗前使用
主要研究终点:
反应率
Zaja et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005 (abst 6687)
含PLD的CHOP方案总缓解率可达76%
第1 天 Q3W
灶/疾病
▪ 中位年龄69 岁 (范围 6075 岁)
▪ 使用国际预后指数将患者 Daa 进行分层
(在传统CHOP-R 中替换多 环磷酰胺柔：比75星0m) g/m2, iv , 泼尼松 : 10第0m1g天/d, po, 第1-5
6个 疗程
•低危 = 13.3%
长春新碱 : 1.天4mg/m2, iv, 第1
年来淋巴瘤发病率还在继续快速升高。
数据收集2008.5-2010.10
1.2 恶性淋巴瘤的治疗
➢霍奇金淋巴瘤：一线治疗常用方案为ABVD方案，到目前 治愈率可达80%以上，复发后常采用大剂量化疗联合移植 的方式；
➢非霍奇金淋巴瘤：一线常用方案为CHOP方案，B细胞淋 巴瘤整体预后较好，10年的OS可达50%左右，T细胞淋巴 瘤整体预后相对较差。
PFS [6.9 versus 7.8 months, respectively; hazard ratio (HR) = 1.00; 95% confidence interval (CI) 0.82–1.22]
OS(21 versus 22 months, respectively; HR = 0.94; 95%CI 0.74–1.19).
最大不超过 190nm的脂质 体
滤膜挤出 制备工艺
多美素平均粒径90 nm，最 大粒径不超过190 nm，分 布均
脂质体阿霉素能向肿瘤组织靶向性富集
肿瘤组织血管内皮
正常血管内皮
正常血管内皮细胞间隙只有2-8 nm 肿瘤新生血管内皮筛孔400-500nm
研究显示平均粒径在100nm-200nm可以显著改善药物在体内的组织分布，
蒽环分子结构的改变只是降低了急性心脏损伤， 没有降低慢性或迟发性心脏损伤！
Am J Car diol 2 013;112:1980 – 1984
新型蒽环类药物——脂质体阿霉素概述
为了降低传统蒽环类药物的毒副反应，尤其是 心脏毒性，脂质体阿霉素作为新型蒽环类药物问世 ：
对肿瘤的靶向作用
减少对正常组织的 毒性
48
0
10
10
38
2
2
由于心脏事件而终止治疗的患者数
6
36
O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.
PLD vs.多柔比星：其他不良反应的发生率降低
70% 60% 50%
66%
53%
盐酸多柔比星 盐酸多柔比星脂质体
40% 30% 20% 10% 0%
20% 脱发
➢淋巴瘤的治疗目标——治愈
CHOP方案
Fisher RI et al. N Engl J Med 1993;328:1002
R-CHOP vs. CHOP
R-CHOP: 43.5% (mOS: 8.4年) CHOP: 27.6% (mOS: 3.5年)
Coiffier B, et al. Blood 2010;116:2040
脂质体阿霉素治疗 恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国 专家共识（2014-2015）
——淋巴瘤共识解读
提纲
一、淋巴瘤概述 二、蒽环类药物概述 三、脂质体阿霉素在淋巴瘤治疗中的临床应用 四、建议的脂质体阿霉素的临床应用 五、脂质体阿霉素使用方法、注意事项及不良反
应处理 六、小结
一、淋巴瘤概述
•陈万青等，中国肿瘤2014 年第23 卷第1 期
毒副作用主要与CHOP方案有关，具体来说与CHOP方案中的 蒽环类药物有关。
对于淋巴瘤的治疗，需要注意综合平衡疗效与毒副反应的关系 。
二.蒽环类药物概述
2.1 传统蒽环类药物概述
蒽环类药物疗效是肯定的； 蒽环类抗癌药物的心脏毒性限制其应用：
蒽环类 药物
1. 急性、亚急性 心脏损伤
心脏 毒性
600 mg/m2
去甲氧柔红霉素（IDA） 93 mg/m2
阿克拉霉素（ACM） 2000mg（ 用过ADM < 800mg ）
米托蒽醌（MIT）
160 mg/m2 （用过ADM等药物，< 120 mg/m2 ）
Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.
37% 恶心
31% 19%
10% 4%
呕吐
中性粒细胞减少
O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.
脂质体阿霉素的临床优势
药动学优点
- AUC
- 分布 T ½
- 分布容积
药物瘤内累积
- 清除率
- 可入BBB - 血浆中93%-98%阿霉素
药物作用时间
以脂质体形式存在
向肿瘤组织靶向富集。
Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000)
脂质体阿霉素vs.普通多柔比星： 乳腺癌III期临床试验
随 ➢ 研究设计
➢ 转移性乳腺癌的一线 治疗(IIIB/IV期)
机
➢ 开放，多中心 化
N = 509 68个国际研究中心
PLD 50 mg/m2 q 4 wks*
白血病 肝癌 食管癌
11
6
14
2
15
4
速上涨趋势；
陈万青等，中国肿瘤2014 年第23 卷第1 期
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 29833例NHL和HL的总数百分比
NHL, 25894, 87%
未确定, 1357, 4%
HL, 2582, 9%
霍奇金淋巴瘤占淋巴瘤的9%~10%；非霍奇金淋巴 瘤发病率高于霍奇金淋巴瘤，约占淋巴瘤的90%。近几
Marzia Lotrionte, MD, Giuseppe Biondi-Zoccai, MD , Antonio Abbate, MD, PhD,Gaetano Lanzetta, MD, Fabrizio D ,Ascenzo, MD, Vincenzo Malavasi, MD,Ma riangela Peruzzi, MD, PhD, Giacomo Frati, MD, and Giovanni Palazzoni, MD
有助克服MDR
- 胞内浓度
- 作用P - 糖蛋白
不良反应: 心脏毒性、 骨髓抑制、脱发
三.脂质体阿霉素在淋巴瘤 治疗中的临床应用
Zaja – 研究设计
I 期I, 单臂, 探索性研究
脂质体多柔比星 30 mg/m2
▪ 新诊断的老年患者 (60 岁 ) ，CD20+ 弥漫大B细胞淋
IV
巴瘤 分级 II-IV 或有较大病
F. ZAJA et al .Leukemia & Lymphoma, October 2006; 47(10): 2174 – 2180
含PLD的CHOP方案两年EFS和 OS分别为65.5%和68.5%
65.5
68.5%
%
F. ZAJA et al .Leukemia & Lymphoma, October 2006; 47(10): 2174 – 2180
心脏毒性并非蒽环类药物专利
药物种类 蒽环类药物 抗微管药物 单克隆抗体
小分子激酶抑制剂
具体药物 多柔比星 表柔比星 伊达比星 紫杉/多西紫杉 贝伐单抗 曲妥珠单抗 拉帕替尼 伊马替尼 达沙替尼 舒尼替尼
心脏毒性发生概率 3%～26% 7%～27% 5%～18% 2.8%～8% 1.7%～3% 2%～28%
含PLD的CHOP方案安全性良好
LVEF与血清肌钙蛋白无明显变化，心脏安全性好 F. ZAJA et al .Leukemia & Lymphoma, October 2006; 47(10): 2174 – 2180
临床 表现
2. 慢性心脏损伤
（不可逆）
3. 迟发性心脏损伤 （不可逆）
蒽环类药物的心脏毒性限制临床应用
蒽环类药物
推荐最大累积剂量
阿霉素（ADM）
450 mg/m2 （放射或合并用药，< 350-400 mg/m2）
表阿霉素（EPI）
900mg/m2（用过ADM，< 800 mg/m2）
柔红霉素（DNR）
多美素®——最先进的滤膜挤出制备技术，粒 径及粒径分布更均一，高于国内其他品牌
国内其 他品牌 采用的 制备方 法
传统制备工艺
90%粒径不大 于300nm，最 大不超500nm 的脂质体
纳米微滤膜
薄膜摇振法 超声波震荡法 反相蒸发法 有机溶剂注射法 清洁剂透析法
氮气加压
多美素® 采用的 方法
平均粒90nm，
防止阿霉素在体内运 转过程
中阿过霉早素地从失载活体缓慢释
放，起到缓释作用， 减可少以给透药过剂血量脑屏障、
血睾屏障，作用于 特殊部位
脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识
评判脂质体最重要的指标:粒径大小
粒径过大 ：脂质体易被体内单核巨噬细胞清除 粒径过小： 达不到靶向富集，降低毒副反应的目的
1.1.1 恶性淋巴瘤流行病学
• 淋巴瘤可分为霍奇 金淋巴瘤和非霍奇
美国、中国常见肿瘤发病率排序
美国 中国
金淋巴瘤两大类， 肺癌
1
1
在我国的总体发病 直肠癌 率约为6.68/10 万， 乳腺癌 患者以老年人居多； 胃癌
2
537源自43前列腺癌
5
16
• 占全部癌症发病的 非霍奇金淋巴瘤（NHL）
6
9
2.34%； • 近年来发病率呈快