脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识

柔红霉素（DNR） 600 mg/m2
去甲氧柔红霉素（IDA） 93 mg/m2
阿克拉霉素（ACM） 2000mg（ 用过ADM < 800mg ）
米托蒽醌（MIT） 160 mg/m2
（用过ADM等药物，< 120 mg/m2 ）
Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058
蒽环类 药物
1. 急性、亚急性 心脏损伤
心脏 毒性
临床 表现
2. 慢性心脏损伤
（不可逆）
3. 迟发性心脏损伤 （不可逆）
蒽环类药物的最大累积剂量
蒽环类药物
推荐最大累积剂量
阿霉素（ADM） 450 mg/m2
（放射或合并用药，< 350-400 mg/m2）
表阿霉素（EPI） 900mg/m2（用过ADM，< 800 mg/m2）
▪ N = 30
第1周期），之后周期在治疗前使用
主要研究终点:
反应率
Zaja et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005 (abst 6687)
含PLD的CHOP方案总缓解率可达76%
F. ZAJA et al .Leukemia & Lymphoma, October 2006; 47(10): 2174 – 2180
mg/m2
(G)
长春瑞滨 15 mg/m2 – 20 mg/m2 (V) 第1和第8天Q3W
2 - 6 疗程 *
*有反应的患者允许在 2 疗程以后停药以进 行造血干细胞移植
主要研究终点:
最大耐受剂量, 反应率, 安全性
Bartlett et al. Ann Oncol 2007;18(6):10719.
肿瘤细胞的多药耐药基因 (MDR)
的表达Biblioteka • 通过渗透到新生血管中获得肿
瘤靶向性
安全性改善
• 心脏毒性风险较低
• 脱发发生率较低
• 中性粒细胞减少和贫血发生率
低，生长因子支持需求降低
Hussein MA, et al. Cancer 2002;95(10):2160-8; Gordon AN, et al. J Clin Oncol 2001;19(14):3312-22.; O’Brien MER, et al. Ann Oncol 2004;15(3):440-9.; Alberts DS, et al. Semin Oncol 2004;53-90.; Vail DM, et al Semin Oncol 2004;16-35.
PLD心脏安全性明显优于传统蒽环类药物
➢ 心脏毒性降低，临床累积剂量达到2000mg/m2
%
心 脏 事 件 发 生 率
累积剂量mg/m2
➢ 接受盐酸多柔比星脂质体治疗的
患者发生心脏事件的风险显著低
多柔比星
于盐酸多柔比星普通制剂组
（HR=3.16，P<0.001） 多柔比星脂质体 ➢ 当累积剂量>450mg/m2时，盐
霍奇金淋巴瘤：一线治疗常用方案为ABVD方案，到目前治 愈率可达80%以上，复发后常采用大剂量化疗联合移植的方 式；
非霍奇金淋巴瘤：一线常用方案为CHOP方案，B细胞淋巴瘤 整体预后较好，10年的OS可达50%左右，T细胞淋巴瘤整体预 后相对较差。
淋巴瘤的治疗目标——治愈
Zaja – 研究设计
二、脂质体阿霉素在多发性骨髓 瘤治疗中的临床应用
多发性骨髓瘤的治疗
多发性骨髓瘤：传统化疗主要是含蒽环的VAD方案 新药的出现 提高MM患者的缓解率 延长总生存 至今仍不可治愈 终将进展为复发/难治MM MM每次复发间隔越来越短 控制TTP至关重要
缓解的深度与长期疗效密切相关
缓解深度
XBCA0147-07348-25
之前未接受造血干细胞移 植 n = 51
之前接受过造血干细胞移 植 n = 40
关键词: ORR: 总体反应率
ORR (%) 61 75
CI 95% 44.5 - 75.8 57.8 - 87.9
不管之前接受过多少次治疗，受试者都获得了对治疗的反应
Bartlett et al. Ann Oncol 2007;18(6):1071-
进行分层 •低危 = 13.3%
环磷酰胺 ：750mg/m2, iv , 第1天 泼尼松 : 100mg/d, po, 第1-5天
6个 疗程
•低度-中危 = 20%
长春新碱 : 1.4mg/m2, iv, 第1天
•高度-中危 = 43.3%
•高危 = 23.3%
利妥昔单抗 :375mg/m2 ，第8天（
NCCN指南对脂质体阿霉素的治疗推荐
二、建议的脂质体阿霉素的临床 应用
适用人群：化疗含蒽环类药物的方案，可用多柔
比星脂质体替代传统阿霉素
体力状态评分较差患者；
器官功能低下，具有心脏毒性风险高危因素并应用传统蒽 环类药物的患者；纽约心脏协会（NYHA）评分认定II级 以下应用传统蒽环类药物心脏病患者；
年龄≧60岁的老年患者；
需要注意蒽环远期毒性反应、需要保护心脏功能的儿童青 少年患者；
伴有髓外肿块的患者。
心脏毒性的高危因素
The cumulative anthracycline dose； Chest radio therapy； African- American ethnicity； Very young or very old age； Diabetes； Hypertension Very high or very low body weight Severe co-morbidities It can be hypothesized that patients with 3 risk factors face a five- to six fold increased risk of cardio toxicity compared with patients with no risk factor.
长春瑞滨
20 mg/m2 第1和第8天Q3W
15 mg/m2 第1和第8天Q3W
剂量限制毒性: 黏膜炎 (未接受过移植的), 发热性中性粒细胞减少 症(移植之后的)
Bartlett et al. Ann Oncol 2007;18(6X)B:1C0A7011-99.3-08325-6
Bartlett研究——有效性
Niesvizky R, et al. Br J Haematol. 2008;143(1):46-53. Harousseau , et al. Blood. 2009; 114(15): 3139-46 Chanan-Khan, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(15): 2612-24
淋巴瘤的方案与剂量：
1) 非霍奇金淋巴瘤 R±CHOP方案：Q3W 盐酸多柔比星脂质体：30-40 mg/ m2，＞1小时，IV d1
脂质体阿霉素用于老年NDMM-联合 Thal vs MPT
Offidani M, et al. Leu& Lymphoma, 2010; 51: 1444–1449, Italy
挽救治疗： PLD+硼替佐米一线推荐
初始治疗： DVD为推荐方案
三、脂质体阿霉素在恶性淋巴瘤 治疗中的临床应用
恶性淋巴瘤的治疗
起始治疗 MR PR VGPR nCR CR sCR mCR
至疾病进展时间（TTP） 时间
MR：微小缓解 PR：部分缓解 VGPR：非常好的部分缓解 nCR：接近完全缓解 CR：完全缓解 sCR：严格意义的完全缓解 mCR: 分子学上的完全缓解
CR是获得长期生存的重要预测指标: 无论对于初治还是复发的治疗 缓解越深，至疾病进展时间（TTP）越长，预示总体生存越长
酸多柔比星脂质体治疗组的患者
发生心脏事件的风险并未增加。
* O’ Brien et al.Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCL(CAELYX/Doxil) versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol.2004;15:440-449
如何预防蒽环类药物心脏毒性
预防蒽环类药物心脏毒性的方法包括： 限制累积剂量 改变用药方式及时间 使用药物预防 使用新的剂型，例如盐酸多柔比星脂质体
脂质体阿霉素和普通阿霉素的对比
半衰期更长 (> 70小时)
多美素
• 每月一次用药相当于连续输注 (聚乙二醇脂质体多柔比星)
• 肿瘤暴露时间更长，可以克服
I 期I, 单臂, 探索性研究
▪ 新诊断的老年患者 (60 岁 ) ，CD20+ 弥漫大B细胞淋
脂质体多柔比星 30 mg/m2 IV
巴瘤 分级 II-IV 或有较大病 灶/疾病
▪ 中位年龄69 岁 (范围 60-
第1 天 Q3W (在传统CHOP-R 中替换多柔比星)
75 岁)
▪ 使用国际预后指数将患者 Daa
蒽环类与新药联合使用延长TTP
在体外1,2,3 及活体 4 模型中均观察到协同效应
通过多种途径产生相互作用，提高抗肿瘤活性
硼替佐米扭转蒽环类耐药
✓ NF-kB1,2, Bcl-2, P-糖蛋白, DNA 损伤修复3 蒽环类扭转硼替佐米耐药
✓ 抑制 MKP-1蛋白的应激反应4
蒽环类药物与硼替佐米或免疫调节剂具有协 同作用，联合使用可以提高患者深度缓解率，
▪ 之前未进行过造血干细 胞移植( n = 51)
▪ 之前进行过造血干细胞 移植(n = 40)
▪ 患者按照之前进行过或 未进行过造血干细胞移
植进行分层，并分别进 行评价
脂质体多柔比星10 mg/m2 – 20 mg/m2 (D) 第1和第8天Q3W
Data吉西他滨
800 mg/m2 – 1000 第1和第8天Q3W
一、蒽环类药物概述 二、脂质体阿霉素在多发性骨髓瘤治疗中的临床应用 三、脂质体阿霉素在恶性淋巴瘤治疗中的临床应用 四、建议的脂质体阿霉素的临床应用
一、蒽环类药物概述
蒽环类药物的适应症
急性白血病 恶性淋巴瘤 乳腺癌 肝细胞癌 卵巢癌 胃癌 软组织肉瘤 ……
蒽环类药物疗效是肯定的； 蒽环类抗癌药物的心脏毒性限制其应用
含PLD的CHOP方案两年EFS和 OS分别为65.5%和68.5%
65.5%
68.5%
F. ZAJA et al .Leukemia & Lymphoma, October 2006; 47(10): 2174 – 2180
含PLD的CHOP方案安全性良好
LVEF与血清肌钙蛋白无明显变化，心脏安全性好
延长总体生存！
1Mark et al. Clin Cancer Res. 2003;9:1136-1144; 2Mitsiades et al. Blood. 2003;101:2377-2380; 3Hideshima et al. Blood. 2003;101:1530-1534; 4Small et al. Mol. Pharmacol. 2004;66:1478-1490.
XBCA0147-07348-25
Bartlett研究——使用剂量
之前未接受造血干细胞移植 之前接受过造血干细胞移植
n = 51
n = 40
脂质体多柔比星
15 mg/m2 第1和第8天Q3W
10 mg/m2 第1和第8天Q3W
吉西他滨
1000 mg/m2 第1和第8天Q3W
800 mg/m2 第1和第8天Q3W
Bartlett研究——结论
▪ 与毒性较大的移植前进行的挽救治疗相比，反应率 是相当的
▪ 对于之前移植失败的患者，较高的反应率确定了 GVD方案对之前接受过高强度治疗的患者的疗效
▪ 对于复发性Hodgkin’s 淋巴瘤，GVD 是一种有效且 耐受良好的移植前挽救治疗方案。
Bartlett et al. Ann Oncol.
F. ZAJA et al .Leukemia & Lymphoma, October 2006; 47(10): 2174 – 2180
Bartlett - 研究设计
I -II期, 开放性标记的, 复发HD的合作组研究
▪ 复发或难治的 Hodgkin’s 疾病 (所有患 者具有可测量的疾病)
▪ N = 91