脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识
新型蒽环类药物-脂质体阿霉素在淋巴瘤的应用
传统蒽环类药物概述--心脏毒性分类
蒽环类的药 物心脏毒性
Байду номын сангаас急性 慢性
发生在给药后的几小时或几天内 常表现为心内传导紊乱和心律失常 极少数表现心包炎和急性左心室衰竭
发生在化疗的1年内
表现为左心室功能障碍，最终导致心衰
迟发性
发生在化疗后数年
表现心室功能不全、心衰、心肌病、心 律失常等
• 慢性及迟发性心脏毒性与累积剂量正相关
treatment for multiple relapses in 23 patients. combination with MOPP n = 10; GVD n=11, BEACOPP
The dose given was a fixed dose at 60 mg every 21 n = 2, VELBE n = 1 for a median of six cycles (range 3–
20
21 Clinical Lymphoma & Myeloma, 2008(8): 21-32
脂质体阿霉素在淋巴瘤中的应用
22
恶性淋巴瘤流行病学
NHL的发病率
年间
发病率
1988-1992年
2-5/10 万
1993-1997年
3-6/10 万
1997-2012年
6.68/10万
➢发病率增高多见于60-70岁患者 ➢老年NHL 患者可能患有严重的合并症（如冠心病、糖尿病等），
2年EFS：65.5% 2年OS：68.5%
Leukemia & Lymphoma 2006
TTP: 26 月 中位生存期 32 月
Anticancer Res 2002
脂质体阿霉素在淋巴瘤的应用
病例
• 患者，张XX,女，79岁，以右下腹疼痛、腹泻2月 ，确诊淋巴瘤1月主诉于2015年7月初入住我科。 2月前右下方持续性顿痛，解稀便2-3次/日；1月 在外科行剖腹探查，右半结肠切除术，术后病理 结果“B细胞淋巴瘤”，伤口愈合后转入我科治疗。
• 既往史：50年前患肺结核治愈，20年前因乳腺炎 切除左乳，同年因右下腹痛行阑尾切除术，15年 前因胆囊炎性胆囊切除术，患高血压及失眠10年 ，药物控制。
哪些患者考虑使用脂质体阿霉素？
淋巴瘤的适用患者： 老年（年龄>65岁）患者 原发皮肤的淋巴瘤患者 合并中枢神经侵犯的淋巴瘤患者 既往接受过蒽环类药物治疗的患者 既往接受过纵隔放疗/有心脏病史的患者 巨块病变，结外大包块的淋巴瘤患者 一般状况较差的患者 对某些特殊毒性特别关注的患者（例如脱发、骨髓 抑制、恶心/呕吐）
• 限制蒽环类药物累积剂量、改变给药方法 或使用脂质体蒽环类药物可减少蒽环类药 物心脏毒性（1 类）
治疗
• 心衰应常规联用 3 种药物：血管紧张素转 化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮 抗剂（ARB）和 β -受体阻滞剂（1 类）
• 心脏保护剂（3 类） • 对症处理
蒽环类药物心脏毒性的检测
性检测（3 类）
蒽环类药物导致 心脏毒性的最大累积剂量
药物 阿霉素 表阿霉素 柔红霉素 吡喃阿霉素 去甲柔红霉素 米托蒽醌
累积剂量 550mg/m2 1000mg/m2 900mg/m2 心脏毒性较轻 心脏毒性较轻 160mg/m2
Chinese Clinical Oncology Oct． 2013 Vol． 18 No． 10
心脏毒性的危险因素
既往蒽环类药物用药史（总累积剂量） 给药方式 患者年龄 既往左胸或纵隔部位的放疗 潜在的心血管疾病或危险因素（如高血压） 既往或合并使用其他具有心脏毒性的抗肿瘤药物 营养不良 糖尿病
硼替佐米联合脂质体阿霉素治疗非霍奇金淋巴瘤四例分析
ＤＯ［：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉ咖．１６７３－４７７７．２０１０．１０．０４４
作者单位：３１０００３杭州，浙江大学医学院附属第一医院放疗科 通信作者：孙彩虹，Ｅｍａｉｌ：ｚｙｙｙｗｑ＠ａｏｈｕ．ｃｅｍ
参考文献
［１］Ｗａｎｇ Ｍ，Ｚｈｏｕ Ｙ，Ｚｈａａ８ Ｌ。ｅｔ ａ１．Ｕｓｅ ｏｆ ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ ｉｎ Ｂ．ｃｅｌｌ
万方数据
生国医荭垫！Ｑ生！Ｑ旦筮！鲞筮！Ｑ翅曼ｂｉ塑丛生ｉ！边！，Ｑ！！！垒笪垫！Ｑ，！丝：！，№：！垒
ｌｉｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’￥ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，２００６，６
‘９６１’
［６］Ｌｅｏｎａｒｄ ＪＰ，Ｆｕｒｍａｎ ＲＲ，Ｃｏｌｅｍａｎ Ｍ．Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｗｉｔｈ
ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ：ａ
ｍａ．Ｉｎｔ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ
（７）：９８３－９９１． ［２］Ｏｒｌｏｗｓｋｉ ＲＺ，Ｖｏｏｒｈｅｅｓ ＰＭ，Ｇａｒｃｉａ ＲＡ。ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ Ｉ ｔｒｉａｌ ｏｆｔｈｅ
ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｅｉｎ ｉｎ
ｎｏｎ—Ｈｏａｓｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏ－
・９６０・
．病例报告．
硼替佐米联合脂质体阿霉素治疗非霍奇金淋巴瘤四例分析
昊群孙彩虹赵小萍 【关键词】硼替佐米；淋巴瘤，非霍奇金；不良反应；护理
硼替佐米是第一个进入临床使用的蛋白酶体抑制剂。 它除了在难治／复发性多发性骨髓瘤中取得了肯定的疗效 外，很多临床前期的资料显示它在套细胞淋巴瘤、滤泡及边 缘带淋巴瘤中也起到分子靶向作用…。除此之外，硼替佐米 是否在其他类型的恶性淋巴瘤中有效呢？我们将硼替佐米 联合脂质体阿霉素治疗４例难治／复发性非霍奇金淋巴瘤患 者，现将疗效及其不良反应总结如下。 １临床资料 １．１一般资料２００６年５月至１０月收住我科的４例复发／ 难治性非霍奇金淋巴瘤患者，既往均使用过多种（＞３种）不 同的联合化疗方案，包括含脂质体阿霉素的ＣＨＯＰ方案（环 磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松）。其中外周Ｔ细 胞，ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤，弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤以及套细胞淋巴 瘤各１例。均为男性患者，中位年龄３８岁（３６—６６岁）。 ４例患者中有１例硼替佐米治疗前即有血小板减少，＜１０× １０９／Ｌ；其余３例患者血细胞计数正常，白细胞分类正常。 １．２治疗方法４例患者均予硼替佐米１．３ ｍｇ／ｍ２静脉快 速推注（３—５ ８），给药后用生理盐水冲洗。在化疗第１、４、８、
脂质体阿霉素简介
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单纯A→T续贯治疗组（n=66）
16.04 A→T续贯+PLD维持治疗组（n=70）
脂质体阿霉素简介
里葆多®乳腺癌应用的优势总结
应用里葆多®心脏毒性、脱发、骨髓抑制的毒副作用显著 低于传统阿霉素
应用里葆多®联合紫杉醇新辅助化疗疗效显著 应用里葆多®治疗HER-2过表达患者可避免传统阿霉素与
PLD与曲妥珠单抗联用心脏毒性低
方案设计
PLD 50mg/m2，IV，d1
曲妥珠单抗 IV 4mg/kg，第一周负荷量，然后每周2mg/kg， d2
每21天为一周期，最多使用6个周期
结果
总反应率为52%，38%疾病稳定
优势
避免传统多柔比星与曲妥珠单抗联用治疗HER-2过表达患者 时心脏毒性的增加
在铂类敏感病人中，PLD组 的生存时间优于拓扑替康组 （p=0.008）
免疫脂质体实现主动靶向性 由于脂质体的亲水和亲脂两重特性，能够携带脂溶性药物
通过血液循环到达靶组织，弥补一些重要脂溶性药物不溶 于水的缺陷
脂质体阿霉素简介
里葆多®简介
里葆多® （LIBOD）即盐酸多柔比星脂质体注 射液，又称为聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD， Pegylated Liposomal Doxorubicin）是一种采用 先进的隐形脂质体技术包封，具有被动靶向特性 的多柔比星新剂型，用于传统蒽环类药物（多柔 比星、表柔比星、吡柔比星）的更新换代，在肿 瘤治疗学上具有疗效提高，心脏毒性和骨髓抑制 以及脱发等副作脂用质体显阿霉著素简降介 低等巨大优势 .
研究结果—不良反应
脂质体阿霉素简介
脂质体阿霉素的临床应用
抗肿瘤药物心血管事件发生率
2016 ESC Position Paper on cancer treatmentsand cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for PracticeGuidelines
聚乙二醇化修饰的意义
普通脂质体多柔比星
•常规脂质体 结构特点
•平均粒径180nm
聚乙二醇化脂质体（多美素） •聚乙二醇化修饰的脂质体 •平均粒径90nm
•被网状内皮系统摄取
药代特点
•血浆半衰期短 •在血液循环中稳定性差
•不具有肿瘤组织靶向性
•不被网状内皮系统摄取 •血浆半衰期长：>55小时 •在血液循环中稳定性高，接近98%以脂质体包裹形 式存在 •具有肿瘤组织靶向性
多美素®半衰期和循环时间长
PLD聚乙二醇亲水性表面防止循环蛋白质和双层脂质体之间的相互作用，确保药物在血浆中 的稳定性，促使药物活性成分的缓慢释放。从而使其渗透入肿瘤组织的机会大大增加，并保 证较长的药物暴露时间。半衰期可以达到55-70H
Gabizon A, et al. Cancer Res. 1994;54:987-992
27
2.3-13 <1
1.7-20.1 1.6-4 07-1.2
2.7-19 7-11 4-8 2-4 0.2-2.7 0.2-1.5
1
11-25 2-5
<1 <1
药物治疗相关的左心室功能不全
化疗相关的心血管毒性
• 多柔比星累计剂量达到700mg/㎡时，发生率 18-48%
• 异环磷酰胺较低，发生率为0.5% • 紫杉醇普遍较低，发生率<1% • 脂质体蒽环可以达到较高的累积剂量而不增
《脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识》要点
《脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识》要点恶性淋巴瘤（以下简称淋巴瘤）是一组起源于造血淋巴组织的恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类。
2012年我国发布的肿瘤登记数据显示，淋巴瘤在我国发病率约为6.68/10万，男性高于女性，占全部癌症发病的2.34%。
淋巴瘤一直位列我国癌症发病与死亡率的前10位，已经成为中国人健康的重大杀手。
1 恶性淋巴瘤治疗现状1.1 淋巴瘤的治疗HL常用一线治疗方案为ABVD方案，治疗效果较好，远期生存率也比较高，到目前治愈率可达80%以上。
NHL治疗常用一线方案为CHOP 方案，B细胞淋巴瘤10年的总体生存（OS）率可达50%，而T细胞淋巴瘤整体预后相对较差。
随着淋巴瘤治愈率明显提高，治疗时首要考虑的因素往往是平衡疗效与如何减少其长期治疗的毒性，尤其是年轻患者和老年患者。
在淋巴瘤的治疗中，继发性癌症、心脏损伤、甲状腺功能减退和生育功能障碍是患者长期生存较严重的迟发性不良反应，尤以心脏损伤为重。
1.2 多发性骨髓瘤（MM）的治疗目前，MM尚不能治愈，几乎所有的MM患者最终将复发，且复发的间隔会越来越短，因此控制进展对复发MM治疗，延长其生存至关重要。
总而言之，无论是淋巴瘤，还是MM，化疗均为最重要的治疗选择，其一线化疗方案大多数为多药联合方案。
其中，传统细胞毒药物-蒽环类药物因其出色的疗效，目前仍然广泛应用于治疗淋巴瘤和MM。
2 传统蒽环类药物概述蒽环类药物疗效肯定，但以严重的心脏毒性而著称。
3 新型蒽环类药物-脂质体阿霉素概述3.1 脂质体阿霉素药效药代学研究为了降低传统蒽环类药物的不良反应（尤其是心脏毒性），脂质体阿霉素作为新型蒽环类药物问世。
根据国内外用药经验，脂质体阿霉素可用作实体瘤或血液系统肿瘤的一线化疗，包括淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、骨髓瘤等。
3.2 脂质体阿霉素与普通阿霉素的对比临床研究4 NCCN 指南对脂质体阿霉素在淋巴瘤和MM治疗中的推荐4.1 淋巴瘤4.1.1 弥漫性大B细胞淋巴瘤推荐R-CDOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+脂质体阿霉素+长春新碱+泼尼松）作为弥漫性大B细胞淋巴瘤伴左心功能不全患者的一线治疗方案之一。
来那度胺治疗淋巴瘤中国专家共识(2024年版)
来那度胺治疗淋巴瘤中国专家共识(2024年版)
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会;张清媛;刘艳艳
【期刊名称】《中国肿瘤临床》
【年(卷),期】2024(51)1
【摘要】来那度胺作为一种免疫调节性药物,在惰性B细胞淋巴瘤治疗中具有显著活性。
基于淋巴瘤病理类型复杂、疾病分子遗传学异常和临床表现异质性强的特点,来那度胺在其他类型尤其是侵袭性淋巴瘤中的应用尚存争议。
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会结合多项前瞻性临床研究及真实世界的数据制订了本共识,详细介绍了来那度胺在常见惰性和侵袭性淋巴瘤治疗中的疗效、用药方法、不良反应和特殊人群的剂量调整以及注意事项等,旨在为临床医生规范合理使用来那度胺治疗淋巴瘤患者提供指导和帮助。
【总页数】8页(P1-8)
【作者】中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会;张清媛;刘艳艳
【作者单位】不详
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识(2018年版)
2.脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤的中国专家共识(2019年版)
3.《中国肿瘤临床》文章荐读:西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识(2018年版)
4.《中国肿瘤临床》
文章荐读:西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识(2016版)5.《中国肿瘤临床》文章荐读：西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识（2018年版）
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脂质体阿霉素简介7
整理课件
34
PLD 联合卡铂（C-D方案）治疗铂类敏感复发卵巢癌
疗效优于 紫杉醇联合卡铂（C-P方案）
2009 American Society of Clinical Oncology. Abstract＃LBA5509
整理课件
35
研究设计
以铂类为基础方案治疗后6个月以上复发的患者 （n=976）
整理课件
38
PLD单药治疗复发性卵巢癌
疗效优于 拓扑替康，患者更易于耐受
Journal of Clinical Oncology, 14（2001）: 3312-3322
整理课件
39
研究结果—PFS
两组PFS相当，但更趋向于PLD单药组（p=0.095）
整理课件
40
研究结果—PFS
在铂类耐药病人中，两组PFS 相当（p=0.733）
整理课件
20
Annals of Oncology 15(2004): 440–449
PLD 50mg/m2四周方案与 传统多柔比星60mg/m2三周方案等效
总生存时间比较（OS）
HR = 0.94 (95% CI for HR 0.74–1.19)
整理课件
21
Annals of Oncology 15(2004): 440–449
14
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单纯A→T续贯治疗组（n=66）
整理课件
16.04
A→T续贯+PLD维持治疗组（n=70）
31
里葆多®乳腺癌应用的优势总结
应用里葆多®心脏毒性、脱发、骨髓抑制的毒副作用显著 低于传统阿霉素
脂质体阿霉素治疗小鼠淋巴瘤的实验研究
脂质体阿霉素治疗小鼠淋巴瘤的实验研究
吴开达;范健
【期刊名称】《中国药理学通报》
【年(卷),期】1993(9)4
【摘要】将阿霉素包封在多层脂质体中，治疗小鼠淋巴瘤，证明阿霉素脂质体的疗效显著优于游离阿霉素。
游离阿霉素仅对ＳＲＳ淋巴瘤小鼠的自下而上期延长１．５倍，其中３０ｄ的存活率为１００％，６０ｄ的存活率为６０％。
急性ＬＤ５０结果表明，脂质体阿霉素毒性较游离阿霉素明显减轻。
【总页数】1页(P268)
【作者】吴开达;范健
【作者单位】不详;不详
【正文语种】中文
【中图分类】R965.3
【相关文献】
1.脂质体阿霉素用于治疗小鼠淋巴瘤的效果研究 [J], 张欣;陆亚岚
2.脂质体阿霉素治疗SRS淋巴瘤小鼠的心脏病理变化 [J], 吴开达
3.脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤的中国专家共识(2019年版) [J], 中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟;中华医学会血液学分会白血病·淋巴瘤学组;中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会
4.含聚乙二醇脂质体阿霉素的R-CDOP方案一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效及安全性 [J], 吴晓爽;陈清江;张旭东
5.脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤临床疗效及安全性的系统评价 [J], 黄刚;廖建军;黄继贤
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骨肿瘤科恶性肿瘤患者使用脂质体阿霉素（立幸）联合化疗的护理体会
World Latest Medicne Information (Electronic Version) 2019 Vo1.19 No.45256投稿邮箱：zuixinyixue@·临床监护·骨肿瘤科恶性肿瘤患者使用脂质体阿霉素（立幸）联合化疗的护理体会古广梅，张伟玲，陈肃霜，蔡晓琳（中山大学附属第一医院，广东 广州 510080）0 引言脂质体阿霉素是新剂型化疗药物，直接作用于肿瘤部位，具有抑制DNA 、RNA 和蛋白合成的细胞毒作用，克服了游离的阿霉素药物心脏毒性大的缺陷，同时又保留了阿霉素的抗肿瘤效果，这种蒽环类抗生素能嵌入DNA 双螺旋的相邻碱基对之间，从而抑制其解链后再复制[1]。
由于脂质体载药后药物在体内重新分布，使心、肾、胃肠道组织内药物浓度明显减少，故可减轻对这些器官的毒性作用，尤其是降低阿霉素对心脏的毒性[2]。
有相关文献报道应用脂质体阿霉素代替阿霉素治疗骨肉瘤获得了较好的疗效。
脂质体阿霉素不良反应文献报道，主要不良反应包括滴注反应、口腔黏膜炎、手足综合征、胃肠道反应、超敏反应、骨髓抑制及心脏毒性。
其中骨髓抑制最常见，口腔黏膜炎和手足综合征是主要剂量限制毒性[2]。
本次研究对象选用骨肿瘤科病区2018年5月至10月所有患者经穿刺活检，病理结果已确诊为恶性肿瘤，需要进行手术前和手术后化疗的患者共125例，方案选择脂质体阿霉素（立幸）联合化疗，观察患者使用脂质体阿霉素药物化疗时和化疗后的不良反应，所有患者均能接受化疗治疗至结束，现总结如下。
1 资料与方法选择骨肿瘤科病区2018年5月至10月所有患者经穿刺活检，病理结果已确诊为恶性肿瘤，需要进行手术前和手术后化疗的患者共125例，男68例，女67例，年龄范围在5-56岁，手术前化疗41例，手术后化疗84例，首次使用脂质体阿霉素联合化疗患者52例，多次使用脂质体阿霉素联合化疗患者73例，诊断四肢骨肿瘤有86例，转移复发有5例，尤文肉瘤20例，滑膜肉瘤14例。
脂质体阿霉素专家共识会议-汤芳芳
et al. Clin Cancer Res. 2003;9:1136-1144; et al. Blood. 2003;101:2377-2380; 3Hideshima et al. Blood. 2003;101:1530-1534; 4Small et al. Mol. Pharmacol. 2004;66:1478-1490.
环类药物的患者；纽约心脏协会（NYHA）评分认定II级 以下应用传统蒽环类药物心脏病患者； 年龄≧60岁的老年患者； 需要注意蒽环远期毒性反应、需要保护心脏功能的儿童青 少年患者； 伴有髓外肿块的患者。
心脏毒性的高危因素
The cumulative anthracycline dose； Chest radio therapy；
PLD心脏安全性明显优于传统蒽环类药物
心 脏 事 件 发 生 率
心脏毒性降低，临床累积剂量达到2000mg/m2 接受盐酸多柔比星脂质体治疗的
患者发生心脏事件的风险显著低
多柔比星
于盐酸多柔比星普通制剂组 （HR=3.16，P<0.001）
% 多柔比星脂质体
当累积剂量 >450mg/m2 时，盐 酸多柔比星脂质体治疗组的患者
主要研究终点:
最大耐受剂量, 反应率, 安全性
Bartlett et al. Ann Oncol 2007;18(6):10719.
XBCA0147-07348-25
Bartlett研究——使用剂量
之前未接受造血干细胞移植 n = 51 脂质体多柔比星 吉西他滨 长春瑞滨
15 mg/m2 第1和第8天Q3W 1000 mg/m2 第1和第8天Q3W 20 mg/m2 第1和第8天Q3W
最新：抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识(2023版)
最新：抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识(2023版) 摘要抗体药物偶联物(ADe)是一类通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物制剂，可高效靶向转运至目标肿瘤细胞而发挥抗肿瘤作用。
截至2023年9月30日，全球已经有14种抗肿瘤ADC药物获得批准上市,中国获得批准上市的ADe有4种。
随着ADC药物临床可及性的提高,临床医师亟需深入熟悉其分子特征和机制，明确适应证以合理用药。
此外,选择合适的剂量和疗程，有效管理不良反应，可指导临床用药，甚至改善患者的预后转归。
鉴于此，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会在《抗体药物偶联物治疗恶性S中瘤临床应用专家共识(2023版)》的基础上,基于临床研究证据,结合中国目前ADC药物的可及性,对共识进行更新，旨在对ADC药物进行系统性概述，从而为临床医师更精准地应用和管理ADC药物提供切实有效的建议和参考。
【关键词】恶性肿瘤；抗体药物偶联物；单克隆抗体；细胞毒性药物；安全性管理抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate,ADC)是一类通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物制剂，将单克隆抗体作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向的方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。
肿瘤特异性抗体使ADC药物可以选择性递送小分子细胞毒性药物，在减少小分子细胞毒性药物脱靶作用的同时，保留了其抗肿瘤特性，有效地提高了抗肿瘤治疗的效益风险比。
因此，近年来ADC药物一直是肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一。
截至2023年9月30日，已有14种ADC药物在全球范围内获批用于临床（包括血液系统肿瘤和实体瘤领域），其中，美国获批12种，欧盟获批10种，我国获批4种,日本获批4种（表1）。
此外还有百余种ADC 药物的临床研究正在开展中。
深入理解ADC药物的研发历程和机制特点固然重要，但在ADC药物的临床应用过程中，患者筛选、用药剂量与疗程选择和不良反应管理亦同等重要，甚至可能影响患者的预后转归。
2015多发性骨髓瘤周围神经病变诊疗中国专家共识_2015年_
DOI ：10.13558/ki.issn1672-3686.2015.06.002通信作者：侯健，Email ：houjian@ 周围神经病变（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，ＰＮ）在多发性骨髓瘤（ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ，ＭＭ）患者中发生率较高。
随着对ＭＭ诊治水平的提高，ＭＭ原发病及治疗相关ＰＮ发生率也逐渐增高，然而对于出现ＰＮ的患者如何更好地诊治，提高疗效及改善预后，目前国际上尚无统一的针对多发性骨髓瘤周围神经病变（ＭＭＰＮ）的诊疗指南可供参考。
因此，我们在广泛征求国内有关专家意见的基础上，结合国际最新进展，达成以下共识。
１ＭＭＰＮ的定义、分类及流行病学１．１定义ＭＭＰＮ是指在ＭＭ疾病过程中出现任何形式的ＰＮ（如损伤、炎症或变性），临床出现感觉神经、运动神经及自主神经受损的症状或体征［１］。
１．２分类ＭＭＰＮ按照发生的原因主要分为两大类［２，３］：①骨髓瘤疾病本身相关ＰＮ，包括Ｍ蛋白及继发性代谢异常，以及肿瘤压迫、浸润所致ＰＮ。
②药物治疗相关ＰＮ，包括硼替佐米治疗相关ＰＮ（ｂｏｒｔｅ－ｚｏｍｉｂ－ｉｎｄｕｃｅｄｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，ＢｉＰＮ）、沙利度胺治疗相关ＰＮ（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｎｅｕ－ｒｏｐａｔｈｙ，ＴｉＰＮ）、长春新碱、顺铂等药物所致ＰＮ。
１．３流行病学初诊骨髓瘤患者ＰＮ的发生率为１％～２０％；然而药物治疗相关ＰＮ的发生率较高，如ＴｉＰＮ的发生率为２５％～７５％［４］，ＢｉＰＮ的发生率为４０％￣６０％［５￣９］，长春新碱治疗相关２级以上ＰＮ发生率为１０％～２４％［１０］。
２ＭＭＰＮ发生的影响因素及发生机制２．１影响因素ＭＭ患者本身发病时肿瘤压迫、Ｍ蛋白及相关代谢性异常的复杂情况是导致ＰＮ的重要影响因素，而药物治疗相关ＰＮ是其主要影响因素。
药物治疗相关ＰＮ的发生主要随药物剂量累积而增加。
既往研究报道显示，基线存在ＰＮ是导致ＢｉＰＮ发生的唯一危险因素［５，６］。
脂质体阿霉素在肿瘤治疗中的优势
心脏毒性是蒽环类最为严重的不良反应
❖ 蒽环类药物导致的心脏毒性是其最为严重的不良反应，往往影响抗肿瘤 治疗和患者生活质量， 严重者甚至可能危及患者的生命。
脱发
心脏毒性
药物外渗
蒽环类药物 不良反应
骨髓抑制
膀胱局部反应
中国临床肿瘤学会，中华医学会血液学分会. 临床肿瘤学杂志. 2013; 18(10): 925-34. 石远凯, 等. 中国临床肿瘤. 2018; 45(3): 110-2
CMF
1970s
蒽环类 蒽环类+紫杉类 化疗+靶向 分类治疗
1980s
1990s
2000s
2011
50 10年获益4.2% (SE 1.0)
Lorank 2p <0.00001
对照组
40
36.4%
死亡率% 30 + SE 20
10
0 020.Biblioteka 17.8CMF 32.2%
年
5
10
10年获益4.3% (SE 1.0) Lorank 2p < .00003
CE(A)F
EC/AC
E/A-T-C
E/A-T- E/AT- TAC FAC-T AT TC T-EC EC-T AC-T CMF CMF
FEC-T
TCH
DD AC-T
FE/AC-TH
AC-TH
1970s 1980s 1990s 2000s 2010s
疗效
安全性
生活质 量
BC化疗药物史
氮芥
1940s
发生在化疗后数年
表现心室功能不全、心衰、心肌病、心 律失常等
Drugs 2005; 65: 1005-1024 ；J Am Soc Echocardiogr 2007; 20:1351-1358.；Circulation 1997; 96:2641-2648.
脂质体阿霉素简介
结构特点：分子中有一个蒽环
作用机制：能嵌入DNA的相邻碱基对之间，使DNA链 断裂，阻碍DNA及RNA的合成
药物分类: 抗肿瘤抗生素、插入DNA中干扰模板作用的 药物、细胞周期非特异性药物
适应症：急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、多发性骨 髓瘤、肝癌、骨及软组织肉瘤、肺癌等等，抗瘤谱极广
优势：抗瘤谱广，对许多人体恶性肿瘤有明显的疗效， 为临床最常用的抗肿瘤药物之一
脂质体阿霉素简介
Annals of Oncology 15(2004): 440–449
PLD 50mg/m2四周方案与 传统多柔比星60mg/m2三周方案等效
总生存时间比较（OS）
HR = 0.94 (95% CI for HR 0.74–1.19)
脂质体阿霉素简介
Annals of Oncology 15(2004): 440–449
粒径在1m5m脂质体药物传输系统的优势能够增强所载药物在人体内的稳定性和药理作用使药物稳定抵达靶组织后释放减少所需药量降低毒副作用小单室脂质体在治疗肿瘤时具有被动靶向特性还可制成免疫脂质体实现主动靶向性由于脂质体的亲水和亲脂两重特性能够携带脂溶性药物通过血液循环到达靶组织弥补一些重要脂溶性药物不溶于水的缺陷libod即盐酸多柔比星脂质体注射液又称为聚乙二醇脂质体多柔比星pldpegylatedliposomaldoxorubicin是一种采用先进的隐形脂质体技术包封具有被动靶向特性的多柔比星新剂型用于传统蒽环类药物多柔瘤治疗学上具有疗效提高心脏毒性和骨髓抑制以及脱发等副作用显著降低等巨大优势
研究结果—不良反应
脂质体阿霉素简介
PLD单药治疗复发性卵巢癌
疗效优于 拓扑替康，患者更易于耐受
Journal of Clinical Oncology, 14（2001）: 3312-3322
脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识-淋巴瘤解读
2%～4% 2.7%～11%
具有心脏毒性的药物联用会增加心脏损伤发生率！
追求更高的疗效及更低的不良反应
改变药物结构
改变药物剂型
表柔比星
多柔比星
血浆半衰期(h)
多柔比星
45
表柔比星
40
多柔比星脂质体72
多柔比星脂质体
Review and Meta-Analysis of Incidence and Clinical Predictors of Anthracycline Cardio tox= 20%
长春新碱 : 1.4mg/m2, iv, 第1天
•高度-中危 = 43.3%
•高危 = 23.3%
利妥昔单抗 :375mg/m2 ，第8天（第
▪ N = 30
1周期），之后周期在治疗前使用
主要研究终点:
反应率
Zaja et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005 (abst 6687)
48
0
10
10
38
2
2
由于心脏事件而终止治疗的患者数
6
36
O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.
PLD vs.多柔比星：其他不良反应的发生率降低
70% 60% 50%
66%
53%
盐酸多柔比星 盐酸多柔比星脂质体
40% 30% 20% 10% 0%
20% 脱发
O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.
PLD vs.普通多柔比星：心脏毒性更低
LVEF降低 LVEF降低 + 充血性心力衰竭的症状/体征 仅有LVEF降低
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柔红霉素（DNR） 600 mg/m2
去甲氧柔红霉素（IDA） 93 mg/m2
阿克拉霉素（ACM） 2000mg（ 用过ADM < 800mg ）
米托蒽醌（MIT） 160 mg/m2
（用过ADM等药物，< 120 mg/m2 ）
Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058
蒽环类 药物
1. 急性、亚急性 心脏损伤
心脏 毒性
临床 表现
2. 慢性心脏损伤
（不可逆）
3. 迟发性心脏损伤 （不可逆）
蒽环类药物的最大累积剂量
蒽环类药物
推荐最大累积剂量
阿霉素（ADM） 450 mg/m2
（放射或合并用药，< 350-400 mg/m2）
表阿霉素（EPI） 900mg/m2（用过ADM，< 800 mg/m2）
▪ N = 30
第1周期），之后周期在治疗前使用
主要研究终点:
反应率
Zaja et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005 (abst 6687)
含PLD的CHOP方案总缓解率可达76%
F. ZAJA et al .Leukemia & Lymphoma, October 2006; 47(10): 2174 – 2180
mg/m2
(G)
长春瑞滨 15 mg/m2 – 20 mg/m2 (V) 第1和第8天Q3W
2 - 6 疗程 *
*有反应的患者允许在 2 疗程以后停药以进 行造血干细胞移植
主要研究终点:
最大耐受剂量, 反应率, 安全性
Bartlett et al. Ann Oncol 2007;18(6):10719.
肿瘤细胞的多药耐药基因 (MDR)
的表达Biblioteka • 通过渗透到新生血管中获得肿
瘤靶向性
安全性改善
• 心脏毒性风险较低
• 脱发发生率较低
• 中性粒细胞减少和贫血发生率
低，生长因子支持需求降低
Hussein MA, et al. Cancer 2002;95(10):2160-8; Gordon AN, et al. J Clin Oncol 2001;19(14):3312-22.; O’Brien MER, et al. Ann Oncol 2004;15(3):440-9.; Alberts DS, et al. Semin Oncol 2004;53-90.; Vail DM, et al Semin Oncol 2004;16-35.
PLD心脏安全性明显优于传统蒽环类药物
➢ 心脏毒性降低，临床累积剂量达到2000mg/m2
%
心 脏 事 件 发 生 率
累积剂量mg/m2
➢ 接受盐酸多柔比星脂质体治疗的
患者发生心脏事件的风险显著低
多柔比星
于盐酸多柔比星普通制剂组
（HR=3.16，P<0.001） 多柔比星脂质体 ➢ 当累积剂量>450mg/m2时，盐
霍奇金淋巴瘤：一线治疗常用方案为ABVD方案，到目前治 愈率可达80%以上，复发后常采用大剂量化疗联合移植的方 式；
非霍奇金淋巴瘤：一线常用方案为CHOP方案，B细胞淋巴瘤 整体预后较好，10年的OS可达50%左右，T细胞淋巴瘤整体预 后相对较差。
淋巴瘤的治疗目标——治愈
Zaja – 研究设计
二、脂质体阿霉素在多发性骨髓 瘤治疗中的临床应用
多发性骨髓瘤的治疗
多发性骨髓瘤：传统化疗主要是含蒽环的VAD方案 新药的出现 提高MM患者的缓解率 延长总生存 至今仍不可治愈 终将进展为复发/难治MM MM每次复发间隔越来越短 控制TTP至关重要
缓解的深度与长期疗效密切相关
缓解深度
XBCA0147-07348-25
之前未接受造血干细胞移 植 n = 51
之前接受过造血干细胞移 植 n = 40
关键词: ORR: 总体反应率
ORR (%) 61 75
CI 95% 44.5 - 75.8 57.8 - 87.9
不管之前接受过多少次治疗，受试者都获得了对治疗的反应
Bartlett et al. Ann Oncol 2007;18(6):1071-
进行分层 •低危 = 13.3%
环磷酰胺 ：750mg/m2, iv , 第1天 泼尼松 : 100mg/d, po, 第1-5天
6个 疗程
•低度-中危 = 20%
长春新碱 : 1.4mg/m2, iv, 第1天
•高度-中危 = 43.3%
•高危 = 23.3%
利妥昔单抗 :375mg/m2 ，第8天（
NCCN指南对脂质体阿霉素的治疗推荐
二、建议的脂质体阿霉素的临床 应用
适用人群：化疗含蒽环类药物的方案，可用多柔
比星脂质体替代传统阿霉素
体力状态评分较差患者；
器官功能低下，具有心脏毒性风险高危因素并应用传统蒽 环类药物的患者；纽约心脏协会（NYHA）评分认定II级 以下应用传统蒽环类药物心脏病患者；
年龄≧60岁的老年患者；
需要注意蒽环远期毒性反应、需要保护心脏功能的儿童青 少年患者；
伴有髓外肿块的患者。
心脏毒性的高危因素
The cumulative anthracycline dose； Chest radio therapy； African- American ethnicity； Very young or very old age； Diabetes； Hypertension Very high or very low body weight Severe co-morbidities It can be hypothesized that patients with 3 risk factors face a five- to six fold increased risk of cardio toxicity compared with patients with no risk factor.
长春瑞滨
20 mg/m2 第1和第8天Q3W
15 mg/m2 第1和第8天Q3W
剂量限制毒性: 黏膜炎 (未接受过移植的), 发热性中性粒细胞减少 症(移植之后的)
Bartlett et al. Ann Oncol 2007;18(6X)B:1C0A7011-99.3-08325-6
Bartlett研究——有效性
Niesvizky R, et al. Br J Haematol. 2008;143(1):46-53. Harousseau , et al. Blood. 2009; 114(15): 3139-46 Chanan-Khan, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(15): 2612-24
淋巴瘤的方案与剂量：
1) 非霍奇金淋巴瘤 R±CHOP方案：Q3W 盐酸多柔比星脂质体：30-40 mg/ m2，＞1小时，IV d1
脂质体阿霉素用于老年NDMM-联合 Thal vs MPT
Offidani M, et al. Leu& Lymphoma, 2010; 51: 1444–1449, Italy
挽救治疗： PLD+硼替佐米一线推荐
初始治疗： DVD为推荐方案
三、脂质体阿霉素在恶性淋巴瘤 治疗中的临床应用
恶性淋巴瘤的治疗
起始治疗 MR PR VGPR nCR CR sCR mCR
至疾病进展时间（TTP） 时间
MR：微小缓解 PR：部分缓解 VGPR：非常好的部分缓解 nCR：接近完全缓解 CR：完全缓解 sCR：严格意义的完全缓解 mCR: 分子学上的完全缓解
CR是获得长期生存的重要预测指标: 无论对于初治还是复发的治疗 缓解越深，至疾病进展时间（TTP）越长，预示总体生存越长
酸多柔比星脂质体治疗组的患者
发生心脏事件的风险并未增加。
* O’ Brien et al.Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCL(CAELYX/Doxil) versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol.2004;15:440-449
如何预防蒽环类药物心脏毒性
预防蒽环类药物心脏毒性的方法包括： 限制累积剂量 改变用药方式及时间 使用药物预防 使用新的剂型，例如盐酸多柔比星脂质体
脂质体阿霉素和普通阿霉素的对比
半衰期更长 (> 70小时)
多美素
• 每月一次用药相当于连续输注 (聚乙二醇脂质体多柔比星)
• 肿瘤暴露时间更长，可以克服
I 期I, 单臂, 探索性研究
▪ 新诊断的老年患者 (60 岁 ) ，CD20+ 弥漫大B细胞淋
脂质体多柔比星 30 mg/m2 IV
巴瘤 分级 II-IV 或有较大病 灶/疾病
▪ 中位年龄69 岁 (范围 60-
第1 天 Q3W (在传统CHOP-R 中替换多柔比星)
75 岁)
▪ 使用国际预后指数将患者 Daa
蒽环类与新药联合使用延长TTP
在体外1,2,3 及活体 4 模型中均观察到协同效应
通过多种途径产生相互作用，提高抗肿瘤活性
硼替佐米扭转蒽环类耐药
✓ NF-kB1,2, Bcl-2, P-糖蛋白, DNA 损伤修复3 蒽环类扭转硼替佐米耐药
✓ 抑制 MKP-1蛋白的应激反应4
蒽环类药物与硼替佐米或免疫调节剂具有协 同作用，联合使用可以提高患者深度缓解率，