环丙沙星合成路线图解
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二、 采 用 一酮 酸 酯 （２， ４一＝ 氯 一５一氟 苯 甲酰 乙酸 甲（乙）醮 （８）］这个 重要 中 间体 为 原 料 可 用 ２， ４一二 氯 一５一氟苯 乙酮 与碳 酸 二 甲 （乙）酯在 ８Ｏ％ 氢 化钠 存 在下 反 应 制 取 “ ； 或 经 化 合 物 ４与 丙 二酸 二 乙酯 缩 合， 部 分水 解 并 脱 羧 后 制 得 Ｉｆ２’】。 ］， 在 醋 秆 存 在 下，与 原 甲酸 三 乙 酯反 应， 再经 胺 化 、环 合 ，水 解 、得
［１］６ｅｒ Ｏｒｆｅｎ １９８２ ２０３９ｔ５７；（ｃＡ １９８２ ９７：５５７９９ｕ）
６ｅｒ 叫 ｆｅｎ １９８５．３１４２Ｂ５４；（ＣＡ １９８３ ９９ ５３７９０ｈ）
［２］ ６盯 Ｏｆｔｅｎ １９８６，９４３５３９２；（ＣＡ ｌ９８６．１０５：９７１略
［３］ ６ｅｒ Ｏｆｆｅｎ Ｉ９８６．８４９６４８３；（ｃＡ １９８６． １０５：６０５４２ｚ’
环 丙 沙 星 具 有 广 谱 、 高 教 、毒 副 作 用小 、 价 格 便 宜 等 特 点 ， 目前 发 展 迅 速 ，已在 ４ｏ余 国上 市 ，国际市 场 竞争 十 分激 烈 ，销 售 量 及 利 润 增长 速 度 均 占抗 菌 药 物 之 首 。 因 此 ， 研 究 此 药 的 合成 工艺 ， 找 出适 合我 国工 业 生 产 的 新 方 法 ，以加 速 其 发 展 ，很 有现 实 意 义 。１９８５ 年 以来 ，尤 其 是 近 两 年 来 ，已报 道 了不 少 新 合 成 工艺 ，其 合 成 路 线 按 关 键 中 间 体 的 不 同，可 归 纳 为如 下 九类 。
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。
三、 以氪 哌 酸 中 间体 ７一氯 一６一氟 一１，４一二 氢 一４一氧 喹 啉 一 羧酸 乙蘸 （０）为 原 料 ，１位 环 丙烷 基 化 后，再 经还 原 ，水 解 成 ７“ 。
四、 采 用 ７一（４一乙酰 一１一哌噤 基 ） 一６－氟一 １，４一二氢 一４一氧 代 喹 啉 一３一羧 酸 （１０） 为 原 料 ， 上 环 丙基 后 ，再水 解 成 １ 。
五 、 以 ２，４一二 氯 一５一氟 苯 甲酰 丙 酮 （１１） 为原 料 （可 由 ２，４一二 氯 一５一氟苯 乙酮 与 乙酸 乙酯 进行 克 莱 森 缩 合 而 成 ）．”经 乙氧 亚 甲 基 化、胺 化、环 合、 上 哌 嗪基 、氧 化 、水 解 等 制 得 ｌ【“ 。
六、 采 用 ２，４‘二 硝 壁 ５一氟苯 甲酸 （１２）
Ｆｅ ＨＣＩ ； Ｃ＝Ｎ￣ＯＣ—Ｈ＝Ｃ（ＣＯ一２Ｅ０ ｚ
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为 原 料 ，经 酰 氯 化、缩 合 、部分 水 解 并脱 羧 后 ， 进 行 乙氧 亚 甲基 化、胺 化、环 合 、还 原 ，得 ７ 氨 基 一１ 环 丙基 一６一氟 一ｌ，４一二氢 一４一氧 代 喹 啉 一 ３一羧酸 乙酯 （１３）。 然 后，或 经重 氮 化 、氯 化、 水 解，得 ＇“ ；或 水 解 后 ，与 二 ０ 一氯 乙基 ）胺 盐 酸 盐 反 应 ，得 １“
七 、 以 ７一乙磺 酰 喹 啉 酸酯 （１４）为 原 料 ， 与哌嗪反应，再经水 解得 １ｕ”
八 、 以 ２～氯 ’４一氨 基 一５一氟 苯 甲 酸 乙 酯 ０ ５）为 原 料 ，与 二 Ｚ．醇胺 反 应 形 成 哌 嗪环 后 ， 再 经 缩 台 、乙氧 亚 甲基 化、胺 化 、环 合 、水 解得
一 以２，４－二 氯 一５一氨基 甲苯 （２）为 起始 、
原 料 （可 由 ２，４－二 氯 甲苯 （３）经 硝 化 、还 原制 得 ］，经 氟 化 、氯化 、水 解 制 得 ２，４－二 氯’５一氟 苯 甲酸 （６）再 酰 氯 化 生 成 ２，４一二 氯一５ 氟苯 甲 酰 氯 （４）“ ［也 可 从 ３一氯 一４一氟苯 胺 （５）开 始 ，经重 氮 化 、氯 代，傅 克 酰 化 、氧 化 得 ６， 再 蹴 氯 化 生 成 ４【 ］；再 经 三 条 路 线 制 得 １ 环 丙 基 一６一氟 一７一氯 一１，４一二氢 一４ 氧 代 喹 啉’３一羧 酸 （７）：（ａ）经 酯 化后 ，与 乙腈缩 合， 经 乙氧 亚 甲基 化 ，胺 化 ，环 合，水 解 而 得 ；（ｂ）与 一环 丙 胺基 丙 烯酸 甲 酯缩 合 ，再 环 合，水 解 ；（ｃ） 与 氰 乙酸 甲酯 缩 合，酯 水 解 并 脱 羧 后 ，再 乙氧
（ ｓ晰 “ ｏｆ Ｍ ￣ｄｌｃｌｎａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏ￣ｏｇｙ Ｃｈｉｎｅｓｅ￣ｃａｄｅｍｙ ，￣Ｉｇｄｉａａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，
１０００５０）
环 丙沙 星 （ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ，１）又 名环 丙氟 碾 酸 ，化 学 名为 １一环 丙基 一６一氟 一１，４一二 氢一４一 氧 代 一７一（卜 哌 嗪基 ）喹 啉 一３一羧 酸 ，系 １９８１年 由西 德 拜 尔药 厂 所 研 制 ， 为 含 氟喹 诺 酮 类 抗 菌 药 中 的最 佳 品种 ， 疗 效 与第 三代 头 孢 菌 素 相 仿 。 国产 的环 丙 沙 星 也 已 在 近 期 投 放Βιβλιοθήκη Baidu市 场 。
亚 甲基 化 、胺 化 、环合 、水 解 。 从 ７制得 环 丙 沙 星 （１），又 有 四条 途 径 ，分 别 是 （ａ）通常 取 代 法 ： 将 哌 嗪 与 ７在极 性 非 质 子 溶 剂 中反 应
“ ；（ｂ）Ｎ－乙氧 羰 基 哌 嗪 与 ７反 应 ，再水 解 脱 羧 ” ；（ｃ）用 Ｉ，４一双 （三 甲基 硅 基 ）哌 嗪 与 ７ 进 行 取 代 反 应 ，再水 解 ；（ｄ）将 ７先 与三 氟 化 硼 （或 其络 合 物 ）反 应 ，生 成 中 间体 ，再 与哌 嗪 反 应 ，水 解 后 得 １” 。
［‘］日本 公开特许 ８＆－２０＆ｌｇ＆；（ｃＡ １９８５．１０２：１５５０９７ｃ）
［５ ｊ （ｓｐ曲 １９９０．２０１９３０７）：ＣＡ １９９０．１１３：２１２９１７ｎ）
［６］ （Ｓｐａｎ ｌ９８６，５４８２０９） ＣＡ １９８７， １０６：８４６４７】
［７ ＦＣＴ 工ｎｔ Ａｐｐ［１９８８，７９９９；（ＣＡ １９８９，１１ｌ：３９３ ｑ
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旦望垫三些墨查 ！！ Ｊ０ＨｍａＩ ｏｆ Ｐｈａｒｍ ｅｕｔｉｃａ１ｓ １９９２ ≈（●）
虫国匮药工业杂志 Ｃｈｍｅ￣ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ １９９９，２３（９）
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ｙｐｌ １９８８
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７９９８；（ＣＡ １９８９．１１０：１７９１１０ｄ１
［８］ Ｃｈｕ Ｄ ｅｔ ａｌ：Ｊ ＩＶ￣ｅｄ Ｃｈｅｍ Ｊ９８５． ２８：１５５８
（９］ （ｓｐａｎ １９８９ ２ｏｏ９ｏｚ￣）：ＣＡ １９９１． １１４：１６４￣８１ｒ
ｚ７
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环丙沙星合成路线图解
ＧＲ ＡＰＨ ＩＣＡＬ ＳＹＮＴＨ ＥＴＩＣ ＲＯＵＴＥＳ ＯＦ ＣＩＰＲＯＦＬＯＸ ＡＣＩＮ
（一中国医学科 事禹五ｉ；ｉ 磊技 系 ： 所，ｊＥ京Ｌ。０ｏ。。㈣５ ｏ） ，Ｌ ｌｒ／ ．３／
ＬＩ Ｍ ｅｉ， ＧＵＯ Ｈ ｕｉ－Ｙ ｕａｎ
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九 、 以 ｌ。（２一氟 一５一硝 基 苯 基 ）哌 嗪 （１６、
为 原 料 ，经 还 原 、缩 台 、环 合 后， 使 ４一位 羟 基 硅 烷 化 ，１一位 再 环丙 基 化，然 后 水 解 成 １ Ｃｔ ｇ｝
上 述 合 成 路 线 用 简单 图 解 表 达如 上
参 考 文 献
［１］６ｅｒ Ｏｒｆｅｎ １９８２ ２０３９ｔ５７；（ｃＡ １９８２ ９７：５５７９９ｕ）
６ｅｒ 叫 ｆｅｎ １９８５．３１４２Ｂ５４；（ＣＡ １９８３ ９９ ５３７９０ｈ）
［２］ ６盯 Ｏｆｔｅｎ １９８６，９４３５３９２；（ＣＡ ｌ９８６．１０５：９７１略
［３］ ６ｅｒ Ｏｆｆｅｎ Ｉ９８６．８４９６４８３；（ｃＡ １９８６． １０５：６０５４２ｚ’
环 丙 沙 星 具 有 广 谱 、 高 教 、毒 副 作 用小 、 价 格 便 宜 等 特 点 ， 目前 发 展 迅 速 ，已在 ４ｏ余 国上 市 ，国际市 场 竞争 十 分激 烈 ，销 售 量 及 利 润 增长 速 度 均 占抗 菌 药 物 之 首 。 因 此 ， 研 究 此 药 的 合成 工艺 ， 找 出适 合我 国工 业 生 产 的 新 方 法 ，以加 速 其 发 展 ，很 有现 实 意 义 。１９８５ 年 以来 ，尤 其 是 近 两 年 来 ，已报 道 了不 少 新 合 成 工艺 ，其 合 成 路 线 按 关 键 中 间 体 的 不 同，可 归 纳 为如 下 九类 。
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三、 以氪 哌 酸 中 间体 ７一氯 一６一氟 一１，４一二 氢 一４一氧 喹 啉 一 羧酸 乙蘸 （０）为 原 料 ，１位 环 丙烷 基 化 后，再 经还 原 ，水 解 成 ７“ 。
四、 采 用 ７一（４一乙酰 一１一哌噤 基 ） 一６－氟一 １，４一二氢 一４一氧 代 喹 啉 一３一羧 酸 （１０） 为 原 料 ， 上 环 丙基 后 ，再水 解 成 １ 。
五 、 以 ２，４一二 氯 一５一氟 苯 甲酰 丙 酮 （１１） 为原 料 （可 由 ２，４一二 氯 一５一氟苯 乙酮 与 乙酸 乙酯 进行 克 莱 森 缩 合 而 成 ）．”经 乙氧 亚 甲 基 化、胺 化、环 合、 上 哌 嗪基 、氧 化 、水 解 等 制 得 ｌ【“ 。
六、 采 用 ２，４‘二 硝 壁 ５一氟苯 甲酸 （１２）
Ｆｅ ＨＣＩ ； Ｃ＝Ｎ￣ＯＣ—Ｈ＝Ｃ（ＣＯ一２Ｅ０ ｚ
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为 原 料 ，经 酰 氯 化、缩 合 、部分 水 解 并脱 羧 后 ， 进 行 乙氧 亚 甲基 化、胺 化、环 合 、还 原 ，得 ７ 氨 基 一１ 环 丙基 一６一氟 一ｌ，４一二氢 一４一氧 代 喹 啉 一 ３一羧酸 乙酯 （１３）。 然 后，或 经重 氮 化 、氯 化、 水 解，得 ＇“ ；或 水 解 后 ，与 二 ０ 一氯 乙基 ）胺 盐 酸 盐 反 应 ，得 １“
七 、 以 ７一乙磺 酰 喹 啉 酸酯 （１４）为 原 料 ， 与哌嗪反应，再经水 解得 １ｕ”
八 、 以 ２～氯 ’４一氨 基 一５一氟 苯 甲 酸 乙 酯 ０ ５）为 原 料 ，与 二 Ｚ．醇胺 反 应 形 成 哌 嗪环 后 ， 再 经 缩 台 、乙氧 亚 甲基 化、胺 化 、环 合 、水 解得
一 以２，４－二 氯 一５一氨基 甲苯 （２）为 起始 、
原 料 （可 由 ２，４－二 氯 甲苯 （３）经 硝 化 、还 原制 得 ］，经 氟 化 、氯化 、水 解 制 得 ２，４－二 氯’５一氟 苯 甲酸 （６）再 酰 氯 化 生 成 ２，４一二 氯一５ 氟苯 甲 酰 氯 （４）“ ［也 可 从 ３一氯 一４一氟苯 胺 （５）开 始 ，经重 氮 化 、氯 代，傅 克 酰 化 、氧 化 得 ６， 再 蹴 氯 化 生 成 ４【 ］；再 经 三 条 路 线 制 得 １ 环 丙 基 一６一氟 一７一氯 一１，４一二氢 一４ 氧 代 喹 啉’３一羧 酸 （７）：（ａ）经 酯 化后 ，与 乙腈缩 合， 经 乙氧 亚 甲基 化 ，胺 化 ，环 合，水 解 而 得 ；（ｂ）与 一环 丙 胺基 丙 烯酸 甲 酯缩 合 ，再 环 合，水 解 ；（ｃ） 与 氰 乙酸 甲酯 缩 合，酯 水 解 并 脱 羧 后 ，再 乙氧
（ ｓ晰 “ ｏｆ Ｍ ￣ｄｌｃｌｎａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏ￣ｏｇｙ Ｃｈｉｎｅｓｅ￣ｃａｄｅｍｙ ，￣Ｉｇｄｉａａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，
１０００５０）
环 丙沙 星 （ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ，１）又 名环 丙氟 碾 酸 ，化 学 名为 １一环 丙基 一６一氟 一１，４一二 氢一４一 氧 代 一７一（卜 哌 嗪基 ）喹 啉 一３一羧 酸 ，系 １９８１年 由西 德 拜 尔药 厂 所 研 制 ， 为 含 氟喹 诺 酮 类 抗 菌 药 中 的最 佳 品种 ， 疗 效 与第 三代 头 孢 菌 素 相 仿 。 国产 的环 丙 沙 星 也 已 在 近 期 投 放Βιβλιοθήκη Baidu市 场 。
亚 甲基 化 、胺 化 、环合 、水 解 。 从 ７制得 环 丙 沙 星 （１），又 有 四条 途 径 ，分 别 是 （ａ）通常 取 代 法 ： 将 哌 嗪 与 ７在极 性 非 质 子 溶 剂 中反 应
“ ；（ｂ）Ｎ－乙氧 羰 基 哌 嗪 与 ７反 应 ，再水 解 脱 羧 ” ；（ｃ）用 Ｉ，４一双 （三 甲基 硅 基 ）哌 嗪 与 ７ 进 行 取 代 反 应 ，再水 解 ；（ｄ）将 ７先 与三 氟 化 硼 （或 其络 合 物 ）反 应 ，生 成 中 间体 ，再 与哌 嗪 反 应 ，水 解 后 得 １” 。
［‘］日本 公开特许 ８＆－２０＆ｌｇ＆；（ｃＡ １９８５．１０２：１５５０９７ｃ）
［５ ｊ （ｓｐ曲 １９９０．２０１９３０７）：ＣＡ １９９０．１１３：２１２９１７ｎ）
［６］ （Ｓｐａｎ ｌ９８６，５４８２０９） ＣＡ １９８７， １０６：８４６４７】
［７ ＦＣＴ 工ｎｔ Ａｐｐ［１９８８，７９９９；（ＣＡ １９８９，１１ｌ：３９３ ｑ
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ｙｐｌ １９８８
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７９９８；（ＣＡ １９８９．１１０：１７９１１０ｄ１
［８］ Ｃｈｕ Ｄ ｅｔ ａｌ：Ｊ ＩＶ￣ｅｄ Ｃｈｅｍ Ｊ９８５． ２８：１５５８
（９］ （ｓｐａｎ １９８９ ２ｏｏ９ｏｚ￣）：ＣＡ １９９１． １１４：１６４￣８１ｒ
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