齐墩果酸的制剂学研究进展

齐墩果酸的制剂学研究进展

[关键词]：齐墩果酸

齐墩果酸（Oleanolic acid，简称OA）广泛存在于世界各地的食物、医学草本植物和其它植物中，以游离或结合成苷的形式存在。自20世纪70年代我国湖南医药工业研究所鉴定OA 为有效的抗肝炎单体成分后，国内、外不断发现并报道其新的药理作用。本文将OA药动学、药理学及药剂学等方面的研究新进展综述如下。

1 药动学

1.1 动物药动学

OA的药动学研究很少，仅有国内2项研究报道。一项是对扶正11服液中齐墩果酸在家兔体内的药动学研究。6只家兔分别按OA200mg/kg灌胃给药，结果表明，OA在家兔体内吸收迅速，0.69h即达血药峰浓度值；血浆中浓度很高，其

）为3.65h，平均血药峰浓度值为116.53μg /ml ;消除速度较快，消除半衰期（t

1/2β

整个药动学过程符合一室模型。另一项则对OA的衍生物磷酸酯二钠盐(OANa2)在大鼠体内的药动学及生物利用度进行系统研究。大鼠静脉注射给药的药动学行

）为7.14min，表明OANa2分布迅速；从平为符合二室模型，分布半衰期（t

1/2α

均血容量(0.074L/kg)及中央室的分布容积（0.062L/kg）看出，OANa2主要分布于为63.18min,提示OANa2在体内消除亦较快。OANa2在大鼠体内的

中央室。t

1/2β

生物利用度资料显示，大鼠灌胃给药后的绝对生物利用度为22.0%，肝门静脉注射的绝对生物利用度为88.9%，其被肝脏首关代谢的药物约为11.1％，胃肠道代

谢或未被吸收的药物约为66.9%。可见，OANa2在胃肠道的溶出和吸收仍不理想，肝脏首关代谢明显，静脉注射给药可避免胃肠道及肝脏首关代谢作用。

目前，国内、外尚无OA单体制剂的动物及人体药动学的研究报道，这可能与OA生物利用度低的问题尚未真正解决有关。

1.2 体外代谢机制

(CYP)1 A2和CYP3A4有抑体外研究证实，OA对人肝微粒体的细胞色素P

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制作用，而对CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19,CYP2E1及CYP2D6的酶活性无影响。但另一实验证明，OA对CYP2E1有抑制作用。分析认为，四氯化碳（CCl

）

4

及扑热息和扑热息痛主要经CYP2E1代谢，生成有毒的代谢产物，而OA对CCl

4

痛引起的肝损伤有保护作用，故OA的肝保护作用是通过对CYP2E1酶活性抑制来减少有毒代谢物的生成。OA是否真正具有抑制CYP2E1的作用，尚需在人体试验中证明。

2 药理作用

2.1 护肝、解肝毒作用

从OA的化学性质看，其脂溶性强，易于进入肝脏、脂肪等组织器官中，达到较高的药物浓度而发挥保肝作用。从OA的化学结构看，有双键、羟基、羟基等多个活泼官能团，易发生一些化学反应如与体内毒性物质结合，起到解肝毒作用。从OA 的作用机制看，OA对肝毒物的抑制作用和保肝作用存在多重机制，其以肝中金属硫蛋白为介导，显著改变镉在亚细胞中的分布而保护镉诱导的肝损伤；预处理的OA通过显著阻止血清丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶和脂质过氧化酶

活性的增加，对CCl

诱导的肝损伤也起保护作用。OA对各型变态反应均有明显

4

抑制作用，这与治疗病毒性肝炎的作用机制密切相关。OA 也有免疫抑制作用，可促进前列腺素（PG）的合成，刺激环磷酸腺苷（cAMP）水平的升高，同时抑制环鸟苷酸(cGMP)和组胺的释放。有研究认为，OA既有肝保护作用，又有弱的肝毒性。所以，OA的护肝作用很可能是肝保护作用与肝细胞毒性作用的平衡。

2.2 抗胃溃疡作用

在对从中药材中提取的OA低聚糖苷研究中发现，OA低聚糖苷对乙酸及吲哚美辛所致大鼠胃粘膜病变有保护作用。进一步研究证实，在OA低聚糖苷对外源性因素所致胃粘膜病变的保护作用机制中，辣椒素敏感神经起重要作用。另有动物实验结果显示，OA50～200mg/kg可明显对抗酒精型、药物（阿司匹林）诱发型及幽门结扎型胃溃疡，其抗溃疡作用呈剂量依赖性，随剂量的增加而增强，且OA的乙酰化及甲氧化衍生物比OA具更强的抗溃疡作用。一项小鼠急性毒性实验中，经腹腔给药OA600mg/kg未发现其毒性作用，表明OA抗溃疡的安全性很高。给乙酸型慢性胃损伤SD♂大鼠服用OA 14d 后，能显著减小溃疡面积，增加胃保护粘膜的厚度，有效促进溃疡愈合，给药剂量100mg/kg组的治愈率达7 4％，与对照组（雷尼替丁）的治愈率接近（84％）。因此，OA可能是抗溃疡新药。

2.3 降糖、降脂作用

早期文献报道，OA可降低实验性糖尿病大、小鼠血糖水平，对实验性高血脂症大鼠和兔均有明显的降脂作用，而正常大鼠的血糖、血脂则不受OA影响，但

这些整体动物实验不能对OA降糖、降脂的作用机制作出解释。殷峻等人对OA 的降糖机制进行了研究，通过采用与人肝细胞表型相似的人肝癌细胞（HepG2）检测24h培养液中葡萄糖的消耗量发现，OA可使糖耗量轻度增加，但同时使胰岛βTC3细胞的胰岛素分泌量减少25％～29％（P＜0.01），故认为OA主要不是通过肝细胞发挥降糖作用，而是存在其它作用机制。Yoshikawa M等的研究证实这一想法。经实验发现，OA通过抑制胃排空及小肠段对葡萄糖的摄取实现降糖作用，其抑制胃排空的机制由辣椒素敏感神经及中枢神经系统介导，且OA刺激多巴胺受体的产生，引起PG的释放导致胃排空受抑制。

2.4 对心血管作用

OA对心血管疾病作用是OA药理作用研究的新发现。Somova LO等首次提出OA具抗高血压及强心活性。研究指出，OA对实验性高血压大鼠无直接降压作用，但有直接的强心作用。当大鼠长期（6wk）服用OA 60mg／kg后，能有效抑制严重高血压的发展，且OA的降血脂及抗氧化活性比熊果酸高。随后有学者对OA抗高血压作用机制进行研究，认为OA是通过影响血管内皮L-精氨酸-一氧化氮途径而发挥降压效应，并不涉及其它降压机制。关于OA强心作用另有报道予以进一步证实，并同时指出OA对局部缺血及再灌注的心律失常有显著的抗心律不齐活性。与普蔡洛尔比较，OA的强心及抗心律失常作用均通过阻滞β肾上腺素受体实现。鉴于OA同时具有降压、强心及抗心律失常作用，对于高血压合并心绞痛及心力衰竭的患者将是一个很好选择。

2.5 抗癌作用