酮洛芬缓释胶囊剂的生物利用度研究

中　国　药　科　大　学　学　报

Journal of China Pharmaceutical University　1999,30(4):260～263

酮洛芬缓释胶囊剂的生物利用度研究Ξ

杜　青　郑　旭1　戴永健1　吴琼珠1　王　芳1　徐　坚2　平其能2

(河北医科大学,石家庄050017;1海军医学高等专科学校,南京210099;2中国药科大学药剂学教研室,南京210009)

摘　要　8名健康受试者单剂量和多剂量交叉口服酮洛芬缓释胶囊的试验制剂和参比制剂。单剂量试验结果表明,达峰时间分别为5.68±1.73h和6.58±1.92h,峰浓度分别为3.91±1.13μgΠml和3.15±0.79μgΠml,两种制剂的药动学参数无显著性差异,试验制剂的相对生物利用度为(99.97±9.63)%。多剂量试验研究表明,试验制剂和对照制剂的波动系数分别为2.56±0.47和2.55±0.73,经统计学处理无显著性差异,表明两种制剂的安全性相当。

关键词　酮洛芬;缓释胶囊;药物动力学;生物利用度

酮洛芬是苯丙酸类非甾体消炎镇痛药,具有解热、镇痛和抗炎作用。本品口服吸收快,1h后血药浓度达峰值,半衰期较短,t

1Π2

约为1.6～1.9h[1],临床应用需频繁给药,并且酮洛芬具有消化道副作用,长期服用会导致消化道溃疡、出血等症状。因此,国内外对酮洛芬缓释制剂的开发非常重视,进行了许多研究工作[2～5]。本文以酮洛芬缓释胶囊的国外产品为参比制剂,研究国产缓释胶囊在健康人体内的药动学特征和相对生物利用度,并考察了两种制剂在多剂量给药达稳态后的波动性,为酮洛芬缓释制剂的临床应用提供依据。

1　实验部分

1.1　药品和试剂

酮洛芬缓释胶囊试验制剂(西南合成制药总厂,批号970602,规格200mg)。酮洛芬缓释胶囊参比制剂(英国May&Bake制药公司,批号6H7321,规格200mg)。酮洛芬原料(西南合成制药总厂)。其余试剂均为分析纯。

1.2　仪器

高效液相色谱仪(Shimadzu LC210A,SPD210A 紫外检测器,C2R6A数据处理仪)。离心沉淀器(深圳天南海北仪器有限公司)。快速混匀旋涡器(深圳国华仪器厂)。

1.3　血浆样品中酮洛芬测定方法

1.3.1　色谱条件　色谱柱:ODS柱(4.6mm×150mm),流动相:甲醇2水(50∶50),冰醋酸调pH值为4.0,流速:0.8mlΠmin,柱温:30℃,紫外检测波长: 254nm,灵敏度:0.18,纸速:2mmΠmin。

1.3.2　血浆样品处理方法　将血样离心(3000rΠmin)10min,分离得血浆,吸取血浆0.5ml,加内标物奈普生甲醇溶液100μl,加pH

2.0磷酸盐缓冲液0.5ml,涡旋振荡30s,加无水乙醚

3.5ml,涡旋振荡3min,离心10min,分取乙醚层置离心试管中,水相再加乙醚3.5ml,同法操作,合并乙醚层,于45℃水浴上氮气吹干,残渣加甲醇100μl溶解,吸取20μl进样。

1.3.3　血浆样品的标准曲线　精密称取酮洛芬原料药,加甲醇配成100μgΠml标准溶液。取空白血浆0.5ml,加入酮洛芬标准溶液,使其浓度分别为0.04,0.10,0.50,1.00,

2.50,5.00,10.00μgΠml,同“血浆样品处理方法”项下操作,以峰面积x对浓度c(μgΠml)作线性回归,得回归方程如下:c=

3. 360x+0.012(r=0.9998)。

1.3.4　方法的专属性　在本试验条件下,酮洛芬与内标物有很好的分离度(R

s

=1.17),血浆样品杂质不干扰测定,基线噪声小(图1),说明用此法测定血浆中酮洛芬的专属性较高,最小检测浓度为

0.02μgΠml(信噪比≥3)。

1.3.5　方法的回收率　取空白血浆0.5ml,加酮洛芬标准溶液,使其浓度分别为0.10,1.00和5.00μgΠml,按“血浆样品处理方法”项下操作,每个浓度

062

Ξ收稿日期　1999204220

作5份样品,计算总体平均回收率为(102.4±4.

94)%。

1.3.6　方法的精密度　取空白血浆0.5ml ,加酮

洛芬标准溶液,使其浓度分别为0.10,1.00和5.00μg Πml ,按“血浆样品处理方法”项下操作,每个浓度作5份样品,测得日内RS D (%)分别为5.85,4.83,2.60及日间RS D (%)分别为8.33,5.88,2.79

。

Fig 1.Chromatograms of ketoprofen in plasma measured by HP LC method. A.blank plasma ; B.standard ketoprofen s olution ; C.ketoprofen in plasma ;1.plasma peak ;2.ketoprofen peak ;3.naproxen peak

1.4　受试对象选择

8名健康男性受试者,年龄为19～24岁,体重

为55～70kg ,身高为1.68～1.80m ,经检查未见肝、肾及心脏功能异常,试验前两周及整个试验过程中未服任何其他药物,试验期间统一饮食。1.5　试验设计与血样采集1.5.1　单剂量试验　8名受试者随机分为两组,分别服用酮洛芬缓释胶囊的试验制剂和参比制剂,剂量均为200mg 。受试者禁食12h ,采空白血后服药,温开水200ml 送服,服药后3h 统一进食标准餐。服药后于1,2,3,4,5,6,7,8,10,15,24,

30h 肘静脉取血2ml ,离心分离血浆供血药浓度测

定用,停药一周后进行交叉试验。1.5.2　多剂量试验　8名受试者随机分为两组,分别服用酮洛芬缓释胶囊的试验制剂和参比制剂,剂量均为200mg 。受试者禁食12h 后,于第1,2,3,4,5,6天早晨空腹服药,从第3天起在服药前

和服药后7h 各取血2ml 备用。停药一周后进行交叉试验。2　试验结果2.1　单剂量试验结果

单剂量口服酮洛芬缓释胶囊试验制剂和参比制剂后的血药浓度2时间曲线见图2

。

—●—test formulation —○—control formulation

Fig 2.M ean plasma concentration 2time curve of ketoprofen slow 2release

capsules after a single oral dose of 200mg in 8healthy v olunteers

试验制剂和参比制剂实测T max 和C max 及用梯形法计算的AUC 0→∞见表1。试验数据用3p87程序进行拟合,符合一室模型。

经单双侧t 2检验,酮洛芬缓释胶囊试验制剂和参比制剂的药动学参数及相对生物利用度均无显

T ab 1.Pharmacokinetic parameters of ketoprofen slow 2release capsules after a single oral dose of 200mg in 8healthy v olunteers

T max (h )

C max (μg Πml )

AUC 0→∞(μg ・h Πml )F r (%)

T.F 5.68±1.73 3.91±1.1336.26±7.1499.97±9.63

C.F

6.58±1.92

3.15±0.79

36.37±6.80

T.F :test formulation C.F :control formulation

1

624期杜　青等:酮洛芬缓释胶囊剂的生物利用度研究