临床药理学 第十章 高血压的药物治疗

（三）-肾上腺素受体阻断药
常用药物： 普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、
纳多洛尔、比索洛尔等；拉贝洛 尔、卡维地洛、氨磺洛尔兼有及-受体阻断作用。
机制 -受体阻断药的抗高血压作用主要
与其-受体阻断作用有关： ⑴抑制肾素释放，阻碍肾素-血管紧张素-
醛固酮系统对血压的调节而降低血压。
⑵抑制心肌收缩力，减慢心率，使心排出 量减少而降压。
（五）α、β受体阻断药
拉贝洛尔：α、β受体阻断药并伴有弱的内在活性的。 由于有α受体阻断作用和对β2受体的内在活性，血 管扩张，肾血流量可增加。但可引起体位性低血压。 作用快而强，轻、中、重度及高血压急症。
卡维地洛：β ＞ α 优点：半衰期长，疗效维持可达24小时；不影响血脂。 但价贵。 用法：从12.5mg→25mg致多50mg/日。
二、抗高血压药物分类
1 利尿药
8 中枢性降压药
2 钙拮抗剂
9 血管平滑肌扩张药
3 -肾上腺素受体阻断药 10 神经节阻断药
4 1-受体阻断药
11 交感神经末梢抑制药
5 ，-受体阻断药
12 5-HT2A受体阻断药
6 血管紧张素转化酶抑制药 13 内皮素受体阻断药
7 血管紧张素Ⅱ受体阻断药 14 肾素抑制药
⑶或阻断突触前膜-受体，使交感神经末 梢释放去甲肾上腺素减少。
⑷或作用于中枢-受体，改变中枢性血压 调节机制而降压等。
应用：
-受体阻断药对年轻高血压患者、心排出 量及肾素活性偏高者疗效较好，心肌梗死 后患者、高血压伴心绞痛、焦虑也是应用 -受体阻断药的适应症。
优点：
不引起直立性低血压，较少引起头痛和心 悸，且与利尿药合用时对多数高血压患者 有效，亦无明显的耐药性。
心血管疾病的危险因素
➢吸烟； ➢总胆固醇＞ 6.5mmol/L； ➢糖尿病； ➢年龄：男＞65岁，女＞55岁； ➢心血管疾病早发家族史
靶器官损害（TOD）
左心室肥厚（心电图／超声心动 图及X线） 蛋白尿和／或血肌酐浓度升高（1.2-2.0mg/dl） 动脉粥样硬化斑块 视网膜 动脉狭窄。
一线抗高血压药
三、常用抗高血压药物
（一）利尿药
强效：呋噻米(速尿) 中效：噻嗪类（氢氯噻嗪）
非噻嗪类（氯噻酮、吲哒帕胺 ） 弱效：氨苯喋啶 保钾利尿药 机制： 1.早期是通过排钠利尿，使血容量减少而间接降压。 2.长期用药所致的降压效应可能与小动脉扩张有关:
(1)降低动脉壁细胞Na+的含量,Na+- Ca++交换↓， Ca++内流↓
（四）1-肾上腺素受体阻断药
• 常用药物：哌唑嗪、多沙唑嗪（半衰期 12小时）、特拉唑嗪（半衰期22小时） 等。
• 机制：可选择性阻断外周小动脉及静脉 突触后膜α1受体，导致血管舒张而降压。 因阻断突触前膜α2受体的作用很弱，还 具有抑制交感神经反射功能，故与非选 择性-受体阻断药酚妥拉明不同，降压 时不出现心率增快、肾素释放和水钠潴 留等。
3.长期应用血中胆固醇，三酰甘油，极低密 度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低。糖耐量 降低，合用降糖药时诱发低血糖反应。胰岛 素依赖型糖尿病患者应避免使用。 4.口服易吸收，但生物利用度25%，首过消除 明显；个体差异大（20倍）。应从小剂量开 始。每次10mg→最大耐受量维持。 5.脂溶性较高，有中枢症状。共济失调，烦 躁不安。视听障碍，抑郁，幻觉，多梦。短 时记忆缺失。 6.停药症状。冠心病患者可诱发心绞痛，心 律失常，心肌梗死等。10-14天内逐渐停药。
（六）血管紧张素转化酶抑 制药
血压↑ 细胞增殖↑ 细 胞分化、再生
细胞外液容积↑ 抗细胞 增生、凋亡，血管扩张
该类药物优点： 1.既可降压减轻心脏负荷;能逆转高血压左
室肥厚和抑制血管平滑肌的“构形重 构”，其作用明显。 2.不影响血脂.能增加糖耐量. 3.无中枢不良反应，不影响性功能，无水 钠潴留作用，不干扰交感神经反射功能， 不致直立性低血压，连续长期用药（如 1-2年）不产生耐受性，停药无反跳现象。
原发性高血压与继发性高血压 缓进型高血压与急进型高血压
➢缓进型高血压（良性高血压）：占大多数，缓慢
起病。
➢急进型高血压（恶性高血压）：1%，1-2年内靶
器官损伤明显。以肾功能进行性下降为主要表现， 并有心脑损害及眼底出血或视神经乳头水肿等表 现。
➢高血压危重症： ➢①高血压危象：以儿茶酚胺类物质阵发性释放
缺点：不具内在拟交感活性的对血脂不利。
普萘洛尔： 服用方便；半衰期4小时，1-2次/日；价廉。 1.缓慢、持久、中等偏强 静注时血压略降或不变。 口服需连续用1－2周才出现降压作用。收 缩压，舒张压均下降，平均降压10— 20mmHg,停药后仍能维持1-2周。不引起体 位性低血压。 2.降压时伴有心脏抑制，肾素释放减少， 冠脉、内脏血流量，肾血流量，肾小球滤 过率下降。但对肾功能影响不大，肾功能 损害者用时可定期测肌酐及尿素氮水平。
硝苯地平 ： 价廉 轻度、中度、重度有效；低肾素型。 口服降压作用出现快，但作用时间短。----缓释剂型 在降压时常伴有反射性心率增快，引起心悸。踝关节
水肿。 尼群地平：
各型有效，疗效确实，价低，研究潜力大。 缓慢而持久。 肝功能不良者慎用。 氨氯地平：（络活喜）半衰期达40-50小时，可保护高
血压靶器官免受损伤，佳但价贵长效还有拉西地平 等。
(九)作用新靶点的药：
㈠肾素抑制药 -kiren 依那克林-肽 雷米克林
㈡5-HT2A受体阻断药 酮舍林 降压温和特别适 合老年人。 中枢5-HT2A受体阻断，增动脉压力 感受反射。
㈢前列环素合成促进药 沙克太宁 温和，副作 用小。
㈣内皮素受体阻断药 波生坦（bosentan）非 选择性阻断内皮素受体，非肽，口服有效，降 压强。
(2)降低血管对NA的反应性 (3)诱导血管壁产生舒血管物质如激肽前列腺素。
应用 1.中效作为基础降压药用于各型高血压，常 用氢氯噻嗪与其它降压药合用，以增强疗效 和减少良反应（水钠潴留）。 2.强效利尿药（速尿）仅用于高血压危象、 伴有肾功能不全的高血压或水钠潴留严重而 噻嗪类无效时。 3.保钾利尿药与噻嗪类合用防止低血钾。 不良反应 代谢紊乱、降低糖耐量、高尿酸血症（痛 风）、低血钾（室性心律失常）。
不会咳嗽和血管神经性水肿.但本品孕妇,哺乳 妇不宜;会引起高血钾和肾功能障碍.
用于治疗高血压，口服50mg/次，1次/日， 或25mg/次，2次/日，不良反应较少。
（八）中枢性降压药
• 可乐定 Clonidine
• 甲基多巴 methyldopa
• 莫索尼定 moxonidine
α-甲基多巴 选择性
（二）肾素-血管紧张素-醛固酮 （RAA）系统活性增高
肝脏
① 肾小球旁细胞
肾素
血管紧张素原 （血液） ①收缩小动脉
②兴奋交感神经
肺循环中
血管紧张素转化酶
②
③
血管紧张素Ⅰ ③增加醛固酮分泌 ④心肌血管平滑肌增生
血管紧张素Ⅱ
① β受体阻断药 ②血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利、依那普利 ③血管紧张素Ⅱ受体拮抗药：洛沙坦
入血液引起血管痉挛所致的一系列临床表现。
➢②高血压脑病：以脑水肿，颅内压增高引起头
痛、恶心、呕吐、神志改变为主要表现。
一、高血压的病理生理机制及 抗高血压药的作用环节
（一）交感神经亢进
中枢
大脑皮层、皮层 下中枢、脑干
①
延髓心血 脊髓 管中枢 侧角
神经节 〈
②③
滑心 肌肌 〈 等、
血 管 平
④⑤
①中枢性降压药：可乐定、甲基多巴；莫索尼定 ②神经节阻断药：美卡拉明、咪噻芬 ③肾上腺素能神经元(交感神经末梢）抑制药： 利血平、呱乙啶 ④a受体阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪 ⑤β受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔
（三）血管结构和功能异常
血管内皮功能异常：PGI2、NO、ET、EDCF。 血管平滑肌收缩，管壁增生硬化，内皮功能异常
①钙通道阻滞药
钠潴留 血液粘滞度 缓激肽系统
前列腺素系统 胰岛素抵抗
利尿药 胰岛素增敏剂
胰岛素抵抗综合症： 高血压伴有向心性肥胖、血脂异常、糖耐量降 低、血胰岛素增高。
应用： 用于轻、中度高血压和肾性高血压。伴 有肾素、心输出量、心率偏高者疗效较 好。心绞痛，心肌梗塞后患者，室上性 心律失常，偏头痛等均可使用。不宜用 于变异性心绞痛，糖尿病，心衰，心动 过缓，传导阻滞，哮喘。
阿替洛尔，美托洛尔： 选择性β1受体阻断药 对β2受体影响小。起效快，中等强度。 阿替洛尔作用可持续24小时； 美托洛尔有控释剂型，24小时平稳降压。
α2受体
可乐定
莫索尼定
非选择性
选择性
Ⅰ1—咪唑啉受体
唾液腺
RVLM
NTS
蓝斑核
抑制交感神经活性
口干
镇静
抑制去甲肾上腺素释放
扩张血管
降压
莫索尼定
莫索尼定(Moxonidine)为第二代中枢 性降压药，选择性作用于延髓嘴端腹外 侧 对核2(受R体VL的M亲)的和I1力-咪比唑其啉对受I1体-咪。唑莫啉索受尼体定 的亲和力弱40-200倍，因此在降压时不 减慢心率，也无明显中枢镇静作用。高 血压患者一次口服0.2-0.4mg，在给药后 2-4h血压降至最低值，持效24h，长期用 药（一年以上）也有良好降压效果。
高血压的药物治疗
温州医学院药理教研室周红宇
椐JNC第7次报告（2003）及中国高血 压防治指南(2005)认为：
正常血压：收缩压< 120mmHg，舒张压< 80mmHg。
正常血压高限：收缩压120-139mmHg 舒张压 80-89mmHg (高血压前期)
高血压：收缩压≥140mmHg 或舒张压≥90mmHg 第一级： 收缩压140-159mmHg