制剂处方工艺资料要求解读济南共51页
化学药物制剂处方及制备工艺研究的技术要求及常见问题分析共94页
• 药物应用于临床必须设计处方，加工生产成
为适宜于治疗或预防应用的形式，称之为药物剂 型。药物剂型与临床疗效的关系非常密切，往往 同一药物制成不同的剂型，或相同的剂型而所用 的辅料和制备工艺不同，其疗效或毒副反应会有 明显的差异。若剂型选择不当，处方工艺设计不 合理、不仅影响产品的理化特性（如外观、溶出 度、稳定性），而且还可能降低生物利用度与与 临床疗效。因此，正确选择剂型，设计合理的处 方与工艺，满足不同给药途径的需要，提高产品 质量，是新药研究与开发中的一项重要工作。
• 因此，在剂型设计前，应对药物的理化性质、
生物学性质做到心中有数。
一、处方研究的一般原则
•
2．临床治疗的需要
• 应密切结合临床治疗的需要来选择剂型。例如：抢救
危重患者，急症患者，或昏迷患者，可选择速效剂型或非
经口服剂型，如注射剂、舌下片剂、气雾剂等。药物作用
需要持久延缓的，则可用缓释片剂、微型胶囊剂等长效剂
颈糜烂时，则只能在医院使用。医师将窥镜置入
患者阴道，暴露宫颈，将药物喷于病变部位。患
者无法自行用药，因此依从性较差。
一、处方研究的一般原则
• 实例4：氟喹诺酮类缓释制剂的问题。氟喹诺酮 类药物为近20年来发展极为迅速的抗感染药物之一， 疗效显著、安全性好，在临床广泛用于治疗各系统 的细菌感染性疾病。此类药物现已发展到第四代， 抗菌谱在不断扩大，作用在不断加强，剂型也多种 多样，应用范围在不断拓展。随着20O2年 FDA批准 拜耳公司研发的盐酸环丙沙星缓释片（Cipro XR 500mg、10OO mg）的上市，氟喹诺酮类缓释制剂 的开发逐渐成为国内外（特别是国内）关注的热点。 国内也有多个单位陆续研究了氟喹诺酮类药物的缓 释制剂，如盐酸环丙沙星缓释片、氧氟沙星缓释片、 盐酸左氧氟沙星缓释片等。
《课程讲解》-4第四讲 制剂处方工艺资料要求解读
前言
“CTD格式申报资料撰写要求”—确立和巩固了系统的药品质 量控制理念 药品质量控制体系
原辅料控制 包材控制
工艺参 数
生产过程控 制
环境控 制
过程检 测
终产品控制 中间体控制
CTD格式申报资料（制剂）组成 与分析
模块1
地区管理资料1.1 （非通用文件）
通用技术文件目录2.1 通用技术文件引言2.2
包材系统与制剂发生相互作用的可能性
高
中
低
吸入气雾剂及溶液剂；注射剂 及注射用混悬剂
眼用溶液及混悬液；透皮膏剂 及贴剂型；鼻吸入气雾剂及喷
剂
灭菌粉针剂及注射用 粉针剂；吸入粉剂
局部用溶液及混悬剂；局部及 舌下用气雾剂；口服溶液剂及
混悬剂
局部用粉针剂；口服 粉剂
口服片剂及口 服胶囊
人用药物和生物制剂的包装容器系统.FDA（1999）
3.2.P.4 原辅料的控制
CTD格式申报资料（制剂）组成与分析
与按附件二整理申报资料相比： 格式不同，技术要求一致 申报资料更体现研究逻辑性
CTD 附件二
研究过程 体现研究过程
研究信息罗列
研究结果
不同研究阶段批次样品 的质量对比
容易忽视不同研究阶段 样品的比较
研究脉络更清晰
CTD格式申报资料（制剂）组成与分析
3.2.P.3 生产
3.2.P.3.1 生产商 生产商的名称（全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地 址、电话、传真等。
3.2.P.3.2 批处方 列出生产规模产品的批处方组成
成分
用量 过量加入
作用
执行标准
工艺中使用 到并最终去 除的溶剂
3.2.P.3 生产
制剂处方及工艺研究资料撰写的基本要求讲课稿北京申报
处方
I
II
III
溶出度％
77.4
71.5
56.0
（45min）
精选课件
因素水平表
因素水平 序号
1 2 3
A 乳糖 （％）
30 50 70
B 羧甲基淀粉钠 （％）
6
C PVP K30 （％）
2
4
5
2
8
精选课件
正交优化表
列号（因素） 试验号
1 2 3 4 5 6 7 8 9 X1 X2 X3
X1’ X2’ X3’ R 优水平
确定初步处方 明确影响制剂性能的关键因素
精选课件
处方筛选和优化
处方筛选和优化是在处方设计的基础上，针对前期 工作确定的影响制剂性能的关键因素，采用各种实验设 计（例如比较法，正交设计、均匀设计等），做进一步 优化。
考察评价指标包括制剂基本性能评价、稳定性评价 （影响因素试验、加速及长期留样试验、配伍试验）， 以及适当的动物体内实验。
对药品的安全性、有效性、质量可控性具有 非常重要的影响。
精选课件
主要考虑因素：
（1）主药与辅料的相容性要进行研究 （2）辅料的选用要择优 （3）辅料的来源要规范 （4）辅料的用量要合理
精选课件
(1)主药与辅料的相容性要进行研究
辅料应为“惰性物质”，性质稳定， 不与主药发生反应；无生理活性；不影 响主药含量测定；对药物的溶出和吸收 无不良影响。
精选课件
第七条 国家药用辅料标准由国家食品药 品监督管理局组织国家药典委员会制定和修订， 由国家食品药品监督管理局颁布实施。
第八条 国家食品药品监督管理局设置或 确定的药用辅料检验机构承担药用辅料国家标 准制定和修订的起草、方法学验证、实验室复 核等项工作。
制剂处方工艺开发研究的流程和关键点解读
制剂处方工艺开发研究的流程和关键点解读制剂处方工艺开发是药物研发和生产的重要环节，它涉及到药物的合理配方设计、工艺流程优化和质量控制等多个方面。
本文将对制剂处方工艺开发的流程和关键点进行解读。
制剂处方工艺开发的流程通常包括以下几个步骤：1. 药物特性评估：首先需要对所研发的药物进行全面的特性评估，包括药物的物理化学性质、药动学特点、药物相容性等。
这些评估结果对后续的工艺开发和质量控制有重要指导意义。
2. 配方设计：基于药物特性评估的结果，设计切实可行的药物配方。
合理的配方应该考虑到药物的溶解度、稳定性、可制备性等方面。
常见的配方成分包括活性药物、辅料、流变剂、溶剂等。
3. 工艺流程开发：根据配方，开发适合的工艺流程。
该流程应该考虑到工艺条件、操作步骤、加工设备等因素。
在制剂过程中，需要注意的关键点包括溶解、混合、过滤、清洗、干燥等环节。
4. 质量控制方法开发：制剂处方工艺开发的关键之一是开发适用的质量控制方法。
这些方法可以包括理化指标测定、微生物检测、稳定性测试等。
质量控制方法的开发应该满足相关法规和标准的要求，并保证对药物质量的全面评估。
5. 试验批生产：在工艺流程和质量控制方法开发完成后，进行试验批生产。
通过验证试验批的质量指标，判定工艺流程和质量控制方法的可行性和可靠性。
关键点解读：制剂处方工艺开发的关键点有以下几个方面：1. 药物特性的准确评估：对药物特性进行准确的评估，为后续配方设计和工艺流程开发提供可靠依据。
2. 合理的配方设计：根据药物的特性和要求，设计合理的配方，确保药物的稳定性和可制备性。
3. 工艺流程的优化：优化工艺流程，确保流程的合理性、高效性和可扩展性。
关注关键环节，如溶解、混合、过滤等，确保工艺操作的准确性和稳定性。
4. 质量控制方法的可靠性：开发可靠的质量控制方法，确保准确、全面地评估药物的质量。
这些方法应符合法规和标准的要求，并具备良好的重复性和可操作性。
5. 试验批生产的验证：通过试验批生产，验证工艺流程和质量控制方法的可行性和有效性。
医院制剂中药品种申报资料技术要求详解演示文稿
医院制剂中药品种申报资料技术要求详解演示文稿医院制剂中药品种申报资料是指将中药制剂引入医院临床使用前所需提交的一系列申报资料。
这些资料对中药制剂的质量、疗效、安全性等方面进行了详细的要求和说明，以确保中药制剂的安全有效使用。
下面是对医院制剂中药品种申报资料技术要求的详细解析。
1.中药制剂的名称和通用名称：申报时需要提供中药制剂的正式名称和通用名称，以便与其他药品进行区分，并方便医护人员使用和患者就诊。
2.中药制剂的剂型和规格：在申报中需要明确中药制剂的剂型，例如颗粒、丸剂、煎剂等，并注明具体的规格，如每袋中药颗粒的重量或每瓶中药丸剂的粒数。
3.生产单位和批号：申报时需要提供中药制剂的生产单位名称和地址，并注明批号，以便追溯制剂的生产过程和检验情况。
5.中药制剂的制备方法：申报中需要详细描述中药制剂的制备方法，包括提取、炮制、配伍、炮制等工艺参数和步骤，以确保制剂的一致性和质量。
6.中药制剂的质量控制：申报中需要提供中药制剂的质量控制标准和方法，包括质量指标、检验方法、仪器设备等信息，以确保制剂的质量符合规定标准。
7.中药制剂的质量稳定性：申报中需要提供中药制剂的质量稳定性研究结果，包括长期稳定性、热稳定性、光稳定性等，以确保制剂在储存和使用过程中质量不受影响。
8.中药制剂的药效学研究：申报中需要提供中药制剂的药效学研究结果，包括体内外药效学实验、毒理学实验等，以确保制剂的疗效和安全性。
9.中药制剂的临床研究：申报中需要提供中药制剂的临床研究结果，包括临床试验方案、研究数据和统计分析等，以证明制剂的临床疗效和安全性。
10.中药制剂的不良反应监测：申报中需要提供中药制剂的不良反应监测计划和结果，包括临床试验中的不良反应情况和药物市场使用后的不良反应报告，以便及时发现和处理不良反应事件。
以上就是对医院制剂中药品种申报资料技术要求的详细解析。
医院制剂中药品种申报资料要求提供中药制剂的各个环节的详细信息和研究结果，以确保制剂的质量、疗效和安全性。
制剂处方工艺变更研究及资料要求
研究验证工作 1） 说明变更的原因及具体变更情况。 2） 对变更后生产工艺和设备进行验证研究。对于无菌制剂， 工艺验证研究还包括对无菌生产、灭菌过程的验证研究。 3） 对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更前后药 物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化 性质和指标保持一致 4） 样品检验 5） 对至少1-3批样品进行3-6个月加速试验及长期留样考察， 并与原产品稳定性情况进行比较
前提条件和验证研究工作 同生产设备II类变更
对于变更生产设备，导致对于缓释或控释片剂、胶囊的 形状、尺寸发生变更，这类变更属于II类变更 变更的前提条件
变更前后药物溶出／释放行为一致，或与体内吸收和疗效有关的 重要理化性质和指标保持一致 除药品外形外，变更后的药品质量没有变化或更加严格
研究验证工作
3、变更的风险认识
处方或工艺的变更可能带来的风险 对于缓释制剂，变更阻滞剂的种类和用量，可能导致 药物释放行为的变化，进而影响疗效的变化 对于生产工艺的变化，如将湿法制粒变更为粉末直接 压片工艺，对产品质量以及疗效均产生影响
湿法制粒
高速搅拌制粒：干粉的混合 粘合剂加入 制备软材 挤压过筛 干燥（箱式或流化床干燥） 整粒 干燥后的颗粒与崩解剂，润滑剂等辅料混合均 匀 压片 流化床制粒：流化床内干粉的混合 粘合剂的加入 流化造粒 流化床内的气流干燥干燥后的颗粒与崩解 剂，润滑剂等辅料混合均匀 压片
变更前提条件 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和 疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严 格。 辅料的功能特性一致
2、变更辅料种类
用同样功能特性的辅料代替另外一种辅料 植物源性或合成辅料代替动物源性辅料 玉米淀粉代替小麦淀粉
制剂处方工艺案例分析及技术要求
注射用埃索美拉唑CQA 无菌、pH、有关物质、含量 不溶性微粒
—通过研究确定达到药品预期质量的辅料种类/用量，原
埃索美拉唑钠水溶液稳定性随温度降低？
粒度 PK
晶型 稳定性？生物利用度？
吸湿性
……
14
技术要求
❖ 分析可能影响药品质量属性和生产工艺的原料药属性
原料药属性 药品质量属性/
质量风险评估
溶解度
生产工艺
澄明度
溶解度-pH相关？
晶型 粒度 稳定性
有关物质 溶解度
释放度 含量均匀度
含量 有关物质
不同晶型的有关物质水平？ 不同晶型的溶解度？
制剂处方工艺案例分析 及技术要求
1
目录
前言 案例分析与技术要求
—注射用埃索美拉唑钠 结语
2
前言
检验控制质量 生产控制质量 设计控制质量
Quality by Design, QbD
强调对质量标准的审评
重视质量标准， 同时也重视工艺
对产品和生产工艺有更全 面的了解
ICH Q6、Q8、Q9、Q10
—有关物质
—稳定性
项目全面
23
3.2.P.2.2.1 处方开发过程
技术要求
结合产品开发目标QTTP，确定制剂关键质量特性，通过
研究（实验设计），确定那些对药物制剂质量起到关键作
用的，以及彼此有关联的变量(物料特性）
重点阐述从处方设计到最终设计的演变过程，通过研究
确定制剂中原料药、辅料、包装容器的选择
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• 研发不同阶段批次的称呼
66、节制使快乐增加并使享受加强。 ——德 谟克利 特 67、今天应做的事没有做，明天再早也 是耽误 了。— —裴斯 泰洛齐 68、决定一个人的一生，以及整个命运 的，只 是一瞬 之间。 ——歌 德 69、懒人无法享受休息之乐。——拉布 克 70、浪费时间是一桩大罪过。——卢梭
制剂处方工艺资料要求解读 济南
26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力 Nhomakorabea量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 。没有 它，天 才也会 在矛盾 无定的 迷径中 ，徒劳 无功。- -查士 德斐尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯 潘。
制剂处方工艺资料要求解读
• 国家食品药品监督管理局 • 药品审评中心 • 2011年6月
目录
• □前言 • □制剂处方工艺CTD格式资料撰写要求
• 组成及分析 • 撰写要求解读
• □结语
前言
• 检验控制质量 (强调对质量标准的审评） • 生产控制质量 （重视质量标准，同时也重视工艺）
• 设计控制质量 （对产品和生产工艺有更全面的了
• Quality by Design,QbD
解，拓宽监管的灵活程度）
• ICH Q6 Q8 Q9 Q10
CTD格式申报资料（制剂）组成与分析
• 与按附件二整理申报资料相比
• ○格式不同，技术要求一致 • ○申报资料更体现研究逻辑性
CTD 附件二
研究过程 体现研究过程 研究信息罗列
研究结果 不同研究阶段批次样品的质量对比 容易忽视不同研究阶段样品的比较
3.2.P.4原辅料的控制
•
通过药品研究质量控制体系
•
证明建立系统、有效的药品生产质量控制体系
3.2.P.2产品开发
• 说明原料药和辅料的相容性
• —根据药物性质、拟考察的制备工艺，选择可靠的分析方 法，有针对性进行研究
• ○相容性： • 原料药分别与每种辅料混合 • ①物理不相容性：显微镜 热分析 光谱法 • ②化学不相容性：PH值 HPLC GC法 • 制剂性能相关性
– 超过的量 – 过量的理由 – 对超过量的合理解释
3.2.P.2产品开发
• 3.2.P.2.3生产工艺的开发
• 中试放大批：中式车间模拟工业化生产批量，至少为工业 化生产规模的十分之一，可用于稳定性和临床研究
• 临床研究批： • 工艺验证批：考察工艺大生产重现性与可行性，在生产线
上进行的工艺研究批次，可用于稳定性研究 • 生产现场检查批：
• －剂型、处方 • －工艺可行性：对湿不稳定 干法制粒 • －分析方法
3.2.P.2产品开发
• 3.2.P.2.2制剂研究
• 3.2.P.2.2.1处方开发过程 • 如果存在过量投料，应说明并分析必要性和合理性 • 1、原料和辅料 • 2、原则：慎重，尽量优化处方、工艺、设备、验证 • 3、提供信息：
• 研究脉络更清晰
CTD格式申报资料（制剂）组成与分析
• 更加强调质量控制体系
• ○通过处方和生产工艺开发，对药品关键质量特性进行研 究与确认，对关键工艺环节进行研究，建立关键工艺参数 控制
• ○大生产条件下，工艺是否能够稳定、持续生产出质量符 合要求的药品
3.2.P.2 产品开发
3.3.P.3 生产