工艺研究和中试放大共17页
制药工艺学-中试放大与工艺规程PPT
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工艺规程
规定如何进行制药工艺操作的书面文 件，包括原材料的选用、加工步骤、 操作条件、质量检测和控制方法等。
课程目标
01
掌握中试放大的基本原理和方法，理解中试放大过 程中可能出现的问题及其解决方案。
02
了解工艺规程的制定和实施，掌握制药工艺操作的 基本要求和规范。
03
培养学生对制药工艺学的兴趣和热情，提高其解决 实际问题的能力。
结果分析
对实验数据进行整理和分析，评估中试放大结果 与实验室结果的差异和原因。
工业化生产建议
根据中试放大结果，提出工业化生产的工艺参数优化和 设备选型建议。
03
工艺规程概述
工艺规程的定义与重要性
定义
工艺规程是制药生产过程中必须 遵循的操作程序和规范，用于确 保药品质量和安全。
重要性
工艺规程是制药企业生产合格药 品的基础，是实现药品生产标准 化的关键，也是保障药品质量和 安全的重要措施。
02
中试放大概述
中试放大的定义与重要性
定义
中试放大是在实验室工艺确定后，将实验室规模的工艺过程放大至中等规模的 反应器或生产设备，以验证工艺在扩大规模下的可行性、稳定性和重复性。
重要性
中试放大是连接实验室研究和工业化生产的重要桥梁，旨在确保实验室工艺在 工业化生产中的可行性，为工业化生产的工艺参数优化和设备选型提供依据。
规程，提高生产效率与产品质量。
案例三：中试放大与工艺规程的协同优化
要点一
总结词
要点二
详细描述
中试放大与工艺规程在制药工艺学中相互关联，通过协同 优化可实现更高效、经济的药品生产。
中试放大过程中收集的数据和经验可以为工艺规程的制定 提供参考，帮助完善生产流程和参数。同时，工艺规程的 实施过程中也可以根据实际情况对中试放大结果进行验证 和调整，以实现更优化的生产效果。通过中试放大与工艺 规程的协同优化，可以提高药品生产的成功率、降低成本 并缩短商业化生产的时间。
5制药工艺学_中试放大与工艺改进
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研究机构一般侧重于小试研究，企业侧 重于工业化生产。但由于人力，物力和资 金的关系，中间实验往往被研究机构和企 业所忽视。我们应该体会到原料药的制备 应原料药的研发规律，即科学的按照小试 －中试－工业化生产的规律进行。 原料药及中间体开发的一般步骤是：文 献查阅－小试探索－中试研究－工业化生 产。
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六，中试放大阶段的任务 中试生产是从实验室过渡到工业生产必 有可少的重要环节，是二者之间的桥粱。 中试生产是小试的扩大，是工业生产的缩 影，应在工厂或专门的中试车间进行。中 试生产的任务主要有以下十点，实践中可 以根据不同情况，分清主次，有计划有组 织地进行。
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4，建立了质量标准和检测分析方法已成 熟确定。包括最终产品，中间体和原材料 的检测分析方法。 5，某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已 经进行。 6，进行了物料衡算。 7，三废问题已有初步的处理方法。 8，已提出原材料的规格和单耗数量。 9，已提出安全生产的要求。
12Βιβλιοθήκη 五，中试放大的方法 关于中试放大的方法重要 下面几种有： 经验放大法：主要是凭借研发经验通过逐级放 大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置) 来摸索反应器的特征和反应条件。它也是目前药 物合成中采用的主要方法。 相似放大法：主要是应用相似原理进行放大。 此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。而 不适用于化学过程的放大。 数学模拟放大法：是应用计算机技术的放大法。 它是工业研究中常用地模拟方法，在兵器工业中 应用较为广泛。现在引入了制药行业，它是今后 发展的方向。
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四，进行中试的条件 实验进行到什么阶段才进行中试呢？简单地说， 中试是小试工艺和设备的结合问题。所以进行中 试至少要具备下列的条件： 1，小试合成路线已确定，小试工艺已成熟， 产品收率稳定且质量可靠。 成熟的小试工艺应具备的条件是：合成路线确 定；操作步骤明晰；反应条件确定；提纯方法可 靠等。 2，小试的工艺考察已完成。已取得小试工艺 多批次稳定翔实的实验数据；进行了3～5批小试 稳定性试验说明该小试工艺稳定可行。 3，对成品的精制，结晶，分离和干燥的方法 及要求已确定。
第四章-中试放大与生产工艺规程 第三节 中试放大的研究方法
三、数字模拟放大 ✓ 用数学方程式表达实际过程和实际结果，然
后用计算机进行模拟研究、设计放大。 ✓ 随着化学反应工程学和计算机技术的发展，
模拟和仿真成为了放大研究中的热门话题， 代表了化工工程开发的发展方向。
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三、数字模拟放大
✓数字模拟放大过程 1.建模：即通过小型化学试验，结合化学、化 学工程理论，建立反应动力学模型。 2.模型检验：通过一定规模的试验进行。 3.模型运用：经过验证的数学模型进行各种模 拟试验，即通过改变参数，用计算机解数学方 程，达到放大和优化的目的。
第四章 中试放大与生产工艺规程
第一节 概述 第二节 中试放大的研究内容 第三节 中试放大的研究方法 第四节 中试放大的工艺问题与故障 排除 第五节 生产规程
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第三节 中试放大的研究方法
一、逐级经验放大 ✓ 依据开发者的经验，依靠小规模试验的方法 和获得的实测数据，不断适当加大实验规模 （小试装置－中间装置－中型装置－大型装 置），对化学反应和化学反应器进行摸索的一 种过程。
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三、数字模拟放大
建模思想
建模
基础研究 冷模实验
等效性检验
模拟实验 中试放大
化学反应 发
展
传递过程 中
的
数学模型 数
学
修正Leabharlann 模型检验放大 优化
工业装置
模型参数
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2
一、逐级经验放大 ✓ 优点：是经典的放大方法，其每次放大均建 立在实验基础之上，可靠程度高。 ✓ 缺点：缺乏理论指导，放大过程中放大系数 不宜过高，开发周期长；同时，每次放大都要 建立装置，开发成本较高。
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二、相似模拟放大 ✓ 主要是应用相似原理进行放大，即依据放大 后体系与原体系之间的相似性进行放大。 ✓ 相似模拟放大有一定局限性，只适用于物理 过程放大，而不适用于化学过程的放大。 ✓相似模拟放大的一种特例是数量放大法，即 通过增添过程设备单元的方式进行放大。
中试放大研究与生产工艺规程制定
第一节 中试放大研究
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反 应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要 方法。
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性。（非线性） 数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。（数字工厂）
一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确 定具体工艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出 难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。
如：硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。
第二节 物料衡算
❖ 解：（1）每天应生产的对硝基乙苯的量为： ❖ 300× 1000/300=1000kg ❖ （2）每天需投料乙苯：
❖
（纯乙苯）
❖
❖ x=1351/0.95=1422kg（工业品）
x10.167 100103k5g1 15.117 0.52
第二节 物料衡算 ❖ 每天副产邻、间位硝基乙苯：
第二节 物料衡算
10.2.2 确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 通常采用的物料衡算的基准有： ①以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生 产间歇操作居多。 ②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ③以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。
氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
C l C H 2 C H ( O C H 3 ) 2
中试放大的研究内容
中试放大的研究内容
1. 中试放大过程中的工艺优化呀，这就像是给一辆赛车调试到最佳状态！比如说在制药中，咱得把每一步反应的条件都搞得妥妥当当的，才能制出高质量的药呀！你想想，如果工艺没优化好，那能行吗？
2. 设备选型也超重要的好不好！这简直就是给一场演出选对最合适的道具。
就像化工厂要选能承受大压力的反应釜，不然咋能顺利进行生产呢？难道不是吗？
3. 质量控制在中试放大中可是关键得很呐！就好像守护城堡的卫士一样。
要是产品质量不过关，那不就白费力气啦！这可不是闹着玩的呀！
4. 人员培训也不能忽视呀！这就好比给士兵训练，要让他们熟练掌握各种技能呢。
若操作人员都不专业，那怎么能做好中试放大呢，对吧？
5. 物料管理也得重视起来呀！这不就跟管理家里的物品一样，得清楚明白。
要是物料混乱，那可就麻烦大了呀！是不是很重要？
6. 安全问题更是重中之重啊！这就如同头顶上的一把保护伞。
中试放大过程中如果不注意安全，那后果简直不堪设想啊！能不重视吗？
7. 成本控制也要紧紧抓牢！就像我们过日子要算计着花钱一样。
如果不控制好成本，那最后可能挣不到钱啦！这多现实的问题呀！
我的观点结论：中试放大的这些研究内容都非常关键，每一项都不能马虎，只有把这些都做好了，中试放大才能顺利成功。
制药工艺放大研究
结论：
一般一种生产工艺是否安全，还主要取决于操作方式是否安全，而 不但仅是该工艺所具有旳潜在危害。
❖ 1产品概述
❖ 中文名称：布洛芬
❖ 英文名称：Ibuprofe ❖ 化学名称：α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸
*注：假设该容器没有采用其他主动冷却方式（冷却夹 套或冷却盘管）。
当反应器内配料温度高于环境温度60℃时，不同体积反应器旳冷却速 率见下表：
对象 试管
体积 10ml
(SA/V) (m-1)
~224.5
冷却 1 ℃ 所需时间
11s
冷却速 率
(℃ /min) 5.5
热损失* (W/kg)
385
烧杯
100ml ~104.4
制药工艺放大研究
第一节 中试放大旳概念及影响原因
为何要进行中试？
工艺放大所产生旳影响，以及工艺放大对热 生成和热损失率旳影响。 热容和Φ因子对潜在温升旳影响
工艺放大对体积和表面积旳影响
当一种化学生产过程进行工艺放大时， 全部化学物质旳量都应相应地增长。
但是，增大反应器旳尺寸，体积和表面 积并不会以相同旳百分比变化。
工艺放大对热损失率旳影响
存在旳问题： 体积旳增长量不小于表面积旳增长量，会产生什 么样旳影响？
总产热量与反应器内物料旳体积有直接旳关系。但是， 反应器旳自然冷却能力却与其表面积直接有关。
简朴说来，在工艺放大过程中，潜在旳发烧量远远超出 容器旳自然冷却能力。所以，大致积反应器比小体积反 应器旳冷却速率慢得多。
“工艺一”中B反应物大量过量，而在“工艺二”中仅有 10％旳B反应物过量。
第五章中试放大与生产工艺规程
三、中试放大的前提条件-1
• 1.小试合成路线已确定，小试工艺已 成熟，产品收率稳定且质量可靠。成 熟的小试工艺应具备的条件是：
– 合成路线确定； – 操作步骤明晰； – 反应条件确定； – 提纯方法可靠等。
三、中试放大的前提条件-2
• 2. 小试工艺的考察已完成。已取得小试 工艺多批次稳定翔实的实验数据；进行 了3～5批小试稳定性试验说明该小试工 艺稳定可行。
数学模型的建立
• 合理简化过程，提出物理模型模拟实际过程。 • 对物理模型进行数学描述，得到数学模型。 • 用计算机研究数学模型各参数变化对过程的
影响。 • 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为
基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。
数学模拟的前提和发展方向
• 数学模拟进行工程放大，主要取决于预测 大设备的行为的数学模型的可靠性。
3）制定生产工艺
• 在大型设备和车间投入生产，试制若 干批号后，制定出生产工艺规程。
• 生产工艺规程
二、中试放大的重要性
一般要经过一个将小型试验放大50～100倍 的中试放大，以便进一步考察研究在一定 规模的装置设备中各步化学反应条件变化 的规律，以解决小型实验所不能解决或未 发现的问题。
为什么要经过中试放大阶段? Answer should be from reasons and aims!
Example-1
• Preparation and purification of chlormethine • Ethanol as solvent • EtOH + Dichloromethane
HO
CH3NH2
O HOAc
N
HO
POCl3, DMF
Cl
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程在化学制药工艺学中，中试放大和生产工艺规程是非常重要的环节。
中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，以验证合成路线的可行性和优化反应条件；而生产工艺规程则是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
本文将分别介绍中试放大和生产工艺规程的概念、意义和关键步骤。
一、中试放大1. 概念中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，通常是几十升到几百升的反应容器。
中试放大的目的是验证实验室中的合成路线在更大规模下是否依然有效，以及优化反应条件，寻找最佳的合成方法。
2. 意义中试放大的意义在于，通过放大规模的实验验证合成路线的可行性，避免了直接将实验室中的方法应用到工业生产中可能出现的问题。
同时，中试放大也可以优化反应条件，提高产率和纯度，降低成本，为后续的生产工艺规程制定提供重要参考。
3. 关键步骤中试放大的关键步骤包括：确定放大规模、选择反应设备、优化反应条件、验证产物结构和性质、评估安全风险等。
在确定放大规模时，需要考虑反应容器的大小、搅拌方式、加热方式等因素；选择反应设备时，需要考虑反应物的混合方式、产物的分离方式等；优化反应条件包括温度、压力、反应时间等参数的调整，以提高产率和纯度；验证产物结构和性质是通过分析手段确定产物的结构和纯度，评估安全风险则是考虑反应中可能出现的危险情况，制定相应的安全措施。
二、生产工艺规程1. 概念生产工艺规程是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
生产工艺规程包括原辅料的采购、生产设备的选择和维护、操作步骤、反应条件、产物的分离和纯化、质量控制等内容。
2. 意义生产工艺规程的意义在于，将中试放大的结果转化为具体的操作步骤和参数，为工业生产提供了可操作性的指导。
生产工艺规程的制定可以保证产品的质量和稳定性，提高生产效率，降低生产成本，确保生产过程的安全和环保。
3. 关键步骤生产工艺规程的关键步骤包括：原辅料的采购和质量控制、生产设备的选择和维护、操作步骤的制定、反应条件的控制、产物的分离和纯化、质量控制的建立等。
药品研发生产中试放大专题详解演示文稿
第二十三页，共24页。
药品稳定性试验
影响因素试验
高温试验、高湿试验、光照试验、氧化试验、酸破坏和碱破坏试验、低温 和冻融试验
加速试验
三批样品，40℃±2℃、RH75%±5%，6个月(在0、1、2、3、6个月末取样发生 显著变化，则在中间条件30℃±2℃、RH65%±5%)
长期试验
三批样品，25℃±2℃、RH60%±10%，第一年每3个月末一次，第二年每6个 月
采用至少3批生产规模产品进行考察，如果有充分理由，也可采用中试规模产品进行 稳定性考察。
批量的讨论
201104和201106，CTD培训资料提到，中试批量应该不小于大生产批量的十分之一。 备注：中试批量应该不小于大生产批量的十分之一（√）
大生产批量不得大于中试批量的十倍（×）
第三页，共24页。
2、中试阶段的物料管理
第十五页，共24页。
6、工艺放大的研究
粉末混合工艺的放大
注射剂产品的工艺放大 CQA和CPP的确定
第十六页，共24页。
3-CQA和CPP的确定
CQA：关键质量属性
为了确保得到期望的药品质量，必须保持在合适的限度、范围
或分布内的某种物理、化学、生物和微生物的属性和特性 包括鉴别，物化性质，外观，含量，纯度、粒度微生物纯度、 晶型
第二十一页，共24页。
8、药品稳定性试验
1-稳定性试验要求
1.1稳定性试验意义和分类
1.2稳定性试验的实施细节 1.3疑难问题讨论
2-FDA稳定性实验指南问答要点解析
第二十二页，共24页。
稳定性试验的分类
影响因素试验
强降解试验、破坏试验
加速试验
为制剂设计、质量评价和包装、运输、贮存条件等提供试验依据，并初步预测 样品的稳定性
化工设计课件中试放大
第四章 中试放大
一 概述 二 逐级经验放大 三 数学模型法 四 部分解析法 五 相似放大法 六 中试放大研究总结
1.建立数学模型的方法 怎样建立？--------------------掌握动态规律 动力学、热力学、流动与混合、传热、传质 动力学、热力学、流动与混合、传热、 流动与混合、传热、传质 传质，流动与混合、传热、传质 如反应器进行化学反应的数模建立------方程组：物料、热量、动量衡算
方程组：物料、热量、动量衡算
二 逐级经验放大
2. 放大效应 因过程规模变大造成指标不能重复的现象. 如：反应状况恶化、转化率、选择性、收率下降、产品质量劣化等。 3. 逐级经验放大 1) 定义： 在放大过程缺乏依据时，依靠小规模实验成功的方法和实测数据， 加上开发者的经验，不断适当加大实验 的规模，修正前一级实验确定的 参数，来摸索化学反应和化学反应器的规律。 2）依据：以前一级试验所取得的研究结果和数据为依据。 3)放大系数的确定： 化学反应类型、放大理论的成熟度、过程规律的掌握度、研究人员经验。
介于经验与数模之间，理论分析和实验探索
相结合。 基础：化学工程学科发展：较多的成熟理论 和研究方法。 特点：避免黑箱；易掌握
四 部分解析法
一．研究方法
化学反应器的放大 化学反应结果 化学反应的速率和选择性 浓度效应和温度效应
四 部分解析法
制药工程学中试放大与工艺规程
02
03
审核
由专业技术人员对工艺规 程进行审核，确保其符合 相关法规和标准要求，以 及生产的实际情况。
批准
经审核合格的工艺规程， 应由企业技术负责人批准， 并加盖公章后生效。
变更控制
对工艺规程的任何变更， 都应进行严格的变更控制， 确保变更的合理性和可行 性。
04 中试放大过程中的问题与 对策
设备选型与配置问题
中试放大的实施步骤与监管要求
实施中试放大
按照设计流程进行操作，记录详细步骤和数据。
中试放大结果评估
对实验数据进行分析，评估放大效果，提出改进意见。
中试放大的实施步骤与监管要求
01
监管要求
02
03
04
制定详细的中试放大监管规定 ，确保实验过程的安全性和数
据的可靠性。
对中试放大的原料、设备、操 作等进行全面检查，确保符合
经验总结
深入市场调研，明确产品质量标准； 系统梳理工艺流程，制定详细操作规 范；建立严格的质量监控体系，保障 产品质量。
失败案例分析及教训汲取
案例一
某制药公司中试放大失 败
背景介绍
该公司试图将一种新型 抗病毒药物从实验室规 模放大到中试规模，但 在放大过程中遇到严重 问题，导致项目失败。
原因分析
工艺参数未经充分优化， 导致产品质量不稳定； 设备选型不当，生产效 率低下；团队建设不足， 操作技能欠缺。
失败案例分析及教训汲取
• 教训汲取：充分优化工艺参数，确保产品质量稳定；谨慎选择 设备型号和配置，提高生产效率；重视团队建设与培训，提升 员工操作技能。
失败案例分析及教训汲取
案例二
另一制药公司工艺规程执行不力
背景介绍
制药工艺学-中试放大与工艺规程
混合法
将逐步放大法、相似模拟法和数学模 型法等方法相结合，综合利用各种方 法的优点，提高中试放大的成功率和 效率。
其他方法
如经验放大法、专家系统法等，这些 方法在某些特定情况下也能取得较好 的效果，但一般需要根据具体情况进 行选择和应用。
03 工艺规程制定及优化
工艺规程内容及格式要求
工艺规程内容
05 生产过程控制与质量保障 体系建设
生产过程控制关键环节识别
原料质量控制
确保原料来源可靠，质量稳定，符合相关标准和 要求。
生产工艺控制
严格按照工艺规程进行操作，确保生产过程的稳 定性和可控性。
中间品和成品检验
建立完善的检验制度，对中间品和成品进行全面、 准确的检测，确保产品质量符合要求。
质量保障体系构建要素分析
考虑设备升级
随着技术的不断进步，应考虑设备的 可升级性，以便在未来进行技术升级 时能够降低成本。
设备布局设计思路和方法
工艺流程导向
空间利用率
根据生产工艺流程，将设备按照生产顺序进 行合理布局，减少物料搬运和人员走动距离， 提高生产效率。
充分利用厂房空间，合理规划设备布局，提 高空间利用率，降低生产成本。
过程控制和检验
通过严格的过程控制和检验，确保生产过 程中的每一个环节都符合预期要求，防止 不合格品的产生。
持续改进策略探讨
采用先进技术和设备
积极引进先进的生产技术和设备，提 高生产效率和产品质量水平。
加强员工培训和教育
定期开展员工培训和教育活动，提高 员工的专业技能和质量意识。
实施绩效评估和奖励机制
02 中试放大方法与策略
逐步放大法
实验室规模研究
01
在小试阶段，对反应条件、原料配比、催化剂等进行详细研究，
药品工艺研发小试、中试、放大详解【最新版】
药品工艺研发小试、中试、放大详解什么是工艺过程工艺过程的概念:在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序，条件(包括配料比，温度，反应时间，搅拌方式，后处理方法和精制条件等)通称为工艺条件。
制药通行惯例是:1、小试阶段--开发和优化方法2、中试阶段--验证和使用方法3、工艺验证/商业化生产阶段--使用方法，并根据变更情况以决定是否验证4、批量的讨论备注:中试批量应该不小于大生产批量的十分之一(√)大生产批量不得大于中试批量的十倍(×)小量试制阶段对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。
在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。
小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。
如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。
小试阶段的主要任务:1.工艺:反应参数，工艺过程后处理方式2.物料: 物料属性, 物料控制3.结构确证小量试制阶段的任务:1、研究确定一条最佳的合成工艺路线:一条比较成熟的合成工艺路线应该是:合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。
2. 用工业级原料代替化学试剂:实验室小量合成时，常用试剂规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。
大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。
小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。
通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。
3. 原料和溶剂的回收套用:合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。
有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。
原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。
全面介绍工艺研发：小试、中试、放大
全面介绍工艺研发：小试、中试、放大什么是工艺过程工艺过程的概念：在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序，条件（包括配料比，温度，反应时间，搅拌方式，后处理方法和精制条件等）通称为工艺条件。
制药通行惯例是：1、小试阶段——开发和优化方法2、中试阶段——验证和使用方法3、工艺验证/商业化生产阶段——使用方法，并根据变更情况以决定是否验证4、批量的讨论备注：中试批量应该不小于大生产批量的十分之一（√）大生产批量不得大于中试批量的十倍（×）小量试制阶段对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。
在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。
小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。
如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。
小试阶段的主要任务：1.工艺：反应参数，工艺过程后处理方式2.物料: 物料属性, 物料控制3.结构确证小量试制阶段的任务：1、研究确定一条最佳的合成工艺路线：一条比较成熟的合成工艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。
2. 用工业级原料代替化学试剂：实验室小量合成时，常用试剂规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。
大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。
小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。
通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。
3. 原料和溶剂的回收套用：合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。
有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。
原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。
中试放大与生产工艺规程PPT课件( 42页)
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
三、中试放大的研究内容
1、生产工艺路线的复审
当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难 以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正 其工艺过程。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试、 中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件， 则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装 置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物 的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究 中的主要方法。
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
第二节 物料平衡
一、物料平衡的理论基础
物料衡算——是研究某一个体系内进、出物料及组成的变 化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是 一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过 程。
物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中 的转化量＝反应器中的积累量
二、中试放大的重要性
当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需要经过一个比小 型试验规模放大50-100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装 置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现 的问题。
新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验 及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2-10kg 数量，这是一般实验室条件所难以完成的。
第五章 中试放大与生产工艺规程
中试放大与生产工艺规程概述
中试放大与生产工艺规程概述一、概述中试放大与生产工艺规程是指在实际生产前进行的中试阶段，通过放大实验规模验证实验室小试结果的可行性和稳定性，明确合理的生产工艺参数和操作规程，为产品的批量生产提供坚实的基础。
本文将从中试放大的意义、中试放大工艺设计、中试放大实验操作和中试放大结果分析等方面进行概述。
二、中试放大的意义中试放大是将实验室小试结果按一定比例进行放大规模，以验证实验结果的可靠性和稳定性，论证产品的生产可行性，为产品的工艺设计提供依据。
通过中试放大，可以发现实验室小试中未曾考虑、不易发现的问题，并及时改进和优化工艺流程，提高产品的生产效率和质量。
三、中试放大工艺设计1.原料准备：中试放大工艺设计首先要考虑原材料的配比和质量要求，应注意原料的来源、存储和处理方法。
2.生产设备：根据中试放大的规模确定生产设备的选型和数量，保证生产设备的正常运转和稳定性。
3.工艺流程：设计中试放大的工艺流程，包括生产步骤、操作要点和关键控制点等，确保工艺流程的稳定性和可控性。
4.环境条件：考虑生产环境的温度、湿度、通风等条件要求，确保生产环境符合生产要求。
四、中试放大实验操作1.实验前准备：检查实验设备、原料和安全措施，确保实验操作的安全性。
2.实验操作步骤：按照规定的工艺流程和操作要点，进行实验操作，及时记录实验数据。
3.实验安全防护：严格遵守实验操作规范，加强实验安全防护，防止意外事件的发生。
4.实验数据分析：对实验得到的数据进行分析，评估实验效果和操作规程的合理性，及时调整并优化中试工艺流程。
五、中试放大结果分析1.实验结果统计：统计中试放大实验的结果数据，包括产量、质量、损耗等各项指标。
2.结果对比分析：将中试放大的实验结果与实验室小试结果进行对比分析，验证中试放大结果的可靠性和稳定性。
3.问题发现与解决：分析中试放大实验中存在的问题和不足，制定改进措施，提出优化建议。
4.方案总结与展望：总结中试放大的实验效果和经验教训，展望后续的工作方向和重点，为产品的批量生产做好准备。
发酵过程的试验室研究中试和放大课件
摇瓶研究的主要内容
1.确定培养基的组成 2.考察通气强度、种子类型、种子菌龄、接
种量、发酵周期对研究结果的影响
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三、最优化实验的设计
常采用统计设计学的方法来进行最优化条件的 考察实验
作少量次数的实验，就可求得各个参数之间的 数量关系
正交设计法：均匀分散、整齐可比
用正交表来安排少量的实验，从多个因素中分析出 哪些是主要的，哪些是次要的，以及它们对实验的影 响规律，从而找出较优的工艺条件。
十一章 发酵过程的实 验室研究、中试和放大
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本章重点
一、工业发酵过程研究的阶段及各阶段的 研究内容
二、实验室研究的目的及主要内容 三、了解最优化实验设计的方法 四、发酵规模缩小与放大的准则及方法
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一、工业发酵过程研究 的三个规模（阶段）
实验室规模： 进行菌种的筛选和培养基的研究；
中试生产规模： 确定菌种培养的最佳操作条件；
正交表是正交试验设计中安排实验和分析实验的工 具，用正交表安排的实验方案有代表性，能够比较全 面地反映各水平对指标影响的大致情况
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正交实验设计步骤：
1 )明确实验目的，确定考核指标。 2 )挑因素，选位级，确定因素位级表。 3 )选择适宜的正交表。 4 )因素位级上正交表，确定试验方案，并
按实验方案进行试验。 5 )试验结果分析。
DO/菌浓/产物浓度
4.比表面积的影响
装液量改变，引起比表面积改变。装液 量减少，瓶中的比表面积增加，氧传递速 率增加。通过实验求得培养基的最适装入量。
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摇瓶实验中，摇床的回转速度和偏心距不要发生 变化
停机对发酵结果也会产生影响
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实验室研究的目的
1.研究菌种的保藏 2.研究菌株在固体培养基上培养和繁殖条件 3.考察培养基最适组成 4.实验室规模的培养技术
中试研究核心内容与关键实施工艺放大研究（3）
中试研究核心内容与关键实施工艺放大研究（3）中试研究是在小试研究内容完成之后，更进一步的贴近实际生产的生产工艺、设备以及规模的研究工作，解决实验室阶段、小试阶段所不能反映出来的实际问题。
随着生产规模、设备等生产条件进一步放大，工艺必然需要进一步的调试。
高分子材料开发的一般步骤：文献查阅-实验室研究/小试研究-中试研究-工业化生产。
中试放大工艺：中试工艺是建立在实验室、小试工艺试验研究成果基础上，对制定的工业化可行方案进行研究，确定研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。
建立在实验室、小试工艺试验研究成果基础上，设备、仪器、工艺以及“三废”处理等工厂生产必须的研究内容，确定其具有很好的可靠性和重现性。
中试放大工艺目的、规模以及常用方法中试放大工艺目的：验证、复审以及完善实验室工艺条件，以及所研究工艺确定工业化生产设备、材质、车间布置等，为正式生产设计提供实验依据。
确定单元反应的工艺条件和操作流程，以特定的原料为基础，能否生产预定质量的指标的目标产品且具有良好的重复性和可靠性，主要经济技术指标是否接近生产要求。
根据中试放大的设备对工业化设备结构、材质、规格要求、安装以及摆放布置提供基础数据，并核定物料定损。
三废处理、安全、防火、防爆以及劳动安全防护设置均基于中试放大实验基础并提出满足要求的核定方案。
中试放大工艺试验规模：中试就是小型生产模拟试验，目标是一定规模装置验证各步反应条件的变化规律，解决在小试阶段尚未发现的问题和实验室阶段未能解决问题，如：热效应、反应体系压力变化等。
一般比小型试验规模放大50-100倍。
中试放大工艺试验方法：经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。
其中，经验放大法是现行主要使用的方法，针对不同的目标体系相似方法法、数学模拟放大法也有使用，如：对于物质的精馏精制，数学模拟有其自身的特色。
经验方法法并不是凭借经验进行逐级放大，而是通过小试装置、中间装置、中型装置、大型装置来摸索反应器的特征和反应条件，不断积累对工艺条件的认识和经验，进行放大。
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