药物性肝损伤的诊治现状及研究进展
水飞蓟宾治疗药物性肝损伤的研究进展 邵爽
水飞蓟宾达到一定浓度时， 可抑制巨噬细胞中 Ｎ Ｏ的形成及 Ｎ Ｏ合成酶的表达， 减弱 Ｎ Ｏ合成酶所诱导的 ｍ Ｒ Ｎ Ａ及蛋白质 的表达。 ２ ． ３ ㊀抗纤维化机制㊀水飞蓟宾可直接或间接实现抗肝纤维化 作用。肝星状细胞转化为成肌纤维细胞被认为是肝纤维化的 ５ 一个中心 环 节。在 肝 星 状 细 胞 中， 当水飞蓟宾浓度达到 ２ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ时， 可降低血小板源性生长因子所诱导的 Ｄ Ｎ Ａ合成及 μ 细胞增殖， 当水飞蓟宾剂量达到 ２ ５ ５ ０μ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ时， 可降低上 层漂浮细胞中 Ｔ Ｇ Ｆ β所诱导的 Ⅰ 型原骨胶原的合成。此外， Ｉ Ｌ－ １ 是一种潜在的促炎生成因子， 水飞蓟宾可抑制 Ｉ Ｌ－ １所 β 诱导的人 单 核 细 胞 趋 化 蛋 白 １及 上 皮 细 胞 中 Ｉ Ｌ－８的 合 成
邵爽， 等．水飞蓟宾治疗药物性肝损伤的研究进展
１ １ ７ ９
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邵㊀爽，刘春燕，高沿航
（ 吉林大学第一医院 肝病科，长春 １ ３ ０ ０ ２ １ ）
摘要： 药物性肝损伤是临床上常见的肝损伤类型， 抗精神病类药物、 抗结核药物、 对乙酰氨基酚、 他汀类药物等均可能引起药物 性肝损伤。水飞蓟宾作为水飞蓟素提取物中最具生物活性的物质， 具有抗氧化、 抗炎、 抗纤维化等作用， 总结了水飞蓟宾在防治药 物性肝损伤方面的研究进展。 关键词： 药物性肝损伤；水飞蓟素；综述 中图分类号： Ｒ ５ ７ ５ ㊀㊀㊀文献标志码： Ａ ㊀㊀㊀文章编号： １ ０ ０ １－ ５ ２ ５ ６ （ ２ ０ １ ７ ） ０ ６－ １ １ ７ ９－ ０ ４
药物性肝损伤的防治研究
·综述·药物性肝损伤的防治研究赖新鑫1，张 启2，程春涛3，郭飞飞3*（1.郑州工业应用技术学院药学与化学工程学院，河南 新郑 451100；2.驻马店市中医院，河南 驻马店 463000；3.解放军69008部队独立驻防场站卫生队，新疆 喀什 844200）[摘要]药物性肝损伤是一种常见的药物不良反应，也是导致患者停药的主要原因之一。
药物性肝损伤若治疗不当可严重影响患者的预后，部分患者还可发生急性肝衰竭。
本文针对药物性肝损伤的发病特点、发病机制及防治措施等进行阐述，以期为临床上有效地防治药物性肝损伤、提高用药的安全性提供参考。
[关键词]药物性肝损伤；发病特点；发病机制；防治措施[中图分类号]R575 [文献标识码]A [文章编号]2095-7629-（2021）02-0015-03Study on the prevention and treatment of drug-induced liver injuryLAI Xinxin 1, ZHANG Qi 2, CHENG Chuntao 3, GUO Feifei 3*(1. College of Pharmacy and Chemical Engineering, Zhengzhou Institute of Industrial Application and Technology, Xinzheng 451100, China; 2. Zhumadian Hospital of Traditional Chinese Medicine, Zhumadian 463000, Henan, China; 3. Independent Garrison Station HealthTeam of PLA Unit 69008, Kashgar, Xinjiang 844200, China)[Abstract] Drug-induced liver injury is a common adverse drug reaction and one of the main causes of drug withdrawal in patients. Improper treatment of drug-induced liver injury can seriously affect the prognosis of patients, and some patients may develop acute liver failure. In this paper, the characteristics, pathogenesis and prevention and treatment measures of drug-induced liver injury were described, in order to provide reference for the effective prevention and treatment of drug-induced liver injury and the improvement of drug safety in clinical practice.[Key words] Drug-induced liver injury; Pathogenic characteristics; Pathogenesis; Prevention and control measures药物性肝损伤（drug induced liver injury）是指在使用药物的过程中因药物本身或其代谢产物对肝组织造成直接损害或因机体对特定药物出现异质性反应、发生过敏等引起的肝功能异常。
抗结核药物性肝损伤的研究进展
抗结核药物性肝损伤的研究进展姚文李兴芳张文丽王磊【摘要】抗结核药物性肝损伤(ADLI)是结核病治疗过程中最常见的不良反应之一，危害性大，是我国药物性肝损伤(D IL I)的常见类型之一。
轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者不得不停止抗结核治疗。
目前，国内外尚缺 乏统一的抗结核药所致D ILI的诊断标准及处理方法，木文就抗结核药所致肝损害的发生机制、影响因素及防治进展做一综述。
【关键词】结核;药物性肝损伤;防治文献标识码:A 文章编号：1004-2725(2016) 12-0895-03随着经济的发展，卫生医疗水平提高，我国已成 为世界第二位结核病高负担的国家。
据估计，我国拥 有近5.5亿的结核感染人群，每年新发肺结核患者100 万例，新发耐多药肺结核患者10万例T。
在抗结核治 疗过程中，由于用药时间较长，药物剂量大以及药物 特性等原因，可能会出现各种不同程度的不良反应，抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ADLI)是结核病治疗过程中最常见的不良 反应之一t。
抗结核药物有异烟肼(INH)、利福平 (RFP)、丙硫异烟胺(Th1321)、乙硫异烟胺(Th1314)、对氨基水杨酸钠(PAS)、吡嗪酰胺(PZA)和氨硫脲 (TB)等。
它们均具有肝毒性，且三者联用会增加肝损 伤的程度。
1 DILI诊断标准[2]药物性肝损伤(drug induced liver injury,DILI)是 指药物和/或化学物质及其代谢产物经呼吸道、消化道 和静脉等进人人体导致肝脏损伤。
患者有口服肝损 伤药物史，用药前肝功能正常，用药1 ~ 8周后出现消 化道症状、体征或黄疸及过敏表现，检查肝功能异 常。
2011年国际严重不良反应协会定义DILI的临床 生化标准，符合以下任何一项诊断标准:①血清丙氨 酸氨基转移酶（ALT)&5倍正常上限（upper limits of normal，ULN);②碱性磷酸酶(ALP)&2倍ULN，特别伴 有5'核苷酸酶或R-谷氨酰转移酶升高，但无骨病者；③ALT&3倍ULN，同时总胆红素&2倍ULN。
化疗相关药物性肝损伤的研究进展
*基金项目：国家自然科学基金面上项目（82070637）；广东医科大学附属医院登峰计划项目（608DFY20190167）①广东医科大学 广东 湛江 524002②广东医科大学附属第二医院通信作者：缪辉来化疗相关药物性肝损伤的研究进展*莫楚君①② 马金誉② 缪辉来① 【摘要】 随着部分恶性肿瘤发病率的增长，使化疗药物被频繁使用，但化疗相关性肝损伤（CALI）却常常不受重视。
化疗后药物性肝损伤的发生常常影响肿瘤治疗的效果，甚至使病情进展恶化。
由于其诊断尚无统一、公认的标准，给损伤的早期诊断、早期治疗带来很大的难题。
本文主要对化疗后药物性肝损伤的分型、损伤模式、临床表现、影响因素进行综述。
【关键词】 化疗 药物性肝损伤 急性肝衰竭 Research Progress of Chemotherapy-related Drug-induced Liver Injury/MO Chujun, MA Jinyu, MIAO Huilai. //Medical Innovation of China, 2023, 20(18): 166-169 [Abstract] With the increase of the incidence of some malignant tumors, chemotherapeutic drugs are frequently used, but chemotherapy associated liver injury (CALI) after chemotherapy is often ignored. The occurrence of drug-induced liver injury after chemotherapy often affects the efficacy of tumor treatment, and even worsens the disease. Because there is no unified and recognized standard for its diagnosis, it brings great problems to the early diagnosis and treatment of injury. This article mainly reviews the classification, injury mode, clinical manifestation and influencing factors of drug-induced liver injury after chemotherapy. [Key words] Chemotherapy Drug-induced liver injury Acute hepatic failure First-author's address: Guangdong Medical University, Zhanjiang 524002, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.18.038 据统计，近年来肺癌、乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌等癌症的发病率和死亡率一直在快速增长[1]，化疗是当前治疗恶性肿瘤有效的方式之一，对减缓肿瘤进展、延长恶性肿瘤患者的生存期等具有重要意义。
急性药物性肝损伤诊治建议
② 胆汁淤积性肝损伤(cholestatic liver injury)： 主要表现为ALP水平升高先于转氨酶，或者ALP水平升高比转氨酶水平升
高更明显，其临床诊断标准是血清ALP活性超过正常值上限2倍，血清ALT
正常；或ALT／ALP升高倍数比值≤ 2。
③ 混合性肝损伤：即血清ALT 和ALP水平同时升高，其中ALT水平升高必 须超过正常值上限2倍，ALT／ALP升高倍数比值在2～5之间。
和清除。
③ 加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进 肝细胞再生。
剂和(或)防治肝损伤药物(如还原型谷胱甘肽、 腺苷蛋氨酸、甘草酸铵 、必需磷脂等)。目前认为，早期应用N_乙酰半胱氨酸可有效治疗乙酰氨 基酚中毒性肝损伤，对于明显淤胆或瘙痒患者可应用熊去氧胆酸。防治 肝损伤药物种类繁多，但多数药物的治疗效果尚需进行循证医学研究评 价。
急性药物性肝损伤的定义和分型
急性药物性肝损伤是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损害， 病程一般在3个月以内，胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过1年。
根据用药后发生血清生化检测异常情况，将肝损伤定义为血清丙
酸转氨酶(ALT)或结合胆红素(CB)升高至正常值上限2倍以上；或血清天冬
氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TB)同时升高，且其 中至少有1项升高至正常值上限2倍以上。
急性药物性肝损伤诊治建议（草案）
中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组
在已上市应用的化学性或生物性药物中，有1100种以上具 有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有
导致肝损伤的可能。其中，急性肝损伤是药物性肝病最常见的
发病形式，约占报道病例数的90%以上，少数患者可发生威胁生 命的暴发性或重症肝功能衰竭。
药物性肝损伤国内外新进展2019
入组研究方案
入组480例 药物性肝损
伤患者
试验组360例 对照组120例
异甘草酸镁注射液200mg/天。用法：2支 甘美融入20ml生理盐水，加入到10％葡萄 糖或生理盐水250ml中静脉滴注，每日一 次。
硫普罗宁注射液200mg/天。用法：2支硫 普罗宁注射液融入40ml生理盐水，加入到 10％葡萄糖或生理盐水250ml中静脉滴注， 每日一次。
PLA2
AA
TLRs, TNFR, IL-1R IG
p38, JNK, ERK MAPK
AP-1
IKK
IG
IκBα/NF- κ B (p65/p50)
COX LOX
PGE, PGI, TBX2, LTB4
细胞因子 (TNF-α, IL-1β, IL-6) 趋化因子 (IL-8) 酶 (iNOS, COX-2, LOX, PLA2)
第三代
第四代
第一代
甘草酸粗提 混合物
1948年
第二代
强力新 强力宁
1988年
β体甘草酸单铵
甘利欣
1994年
α体甘草酸为主
天晴甘美
2005年
纯α体制剂
以β体单铵盐 为主的混合 复方制剂
α体含量：
成分不能确定
30%
<60%
>99.9%
35
肝脏治疗药物分类（作用机制）
分类
作用机制
抗炎类
• (1)抗炎：抗抑制炎症因子、免疫性因子(2)免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、 诱生γ-干扰素，增强NK细胞活性；(3)可抗过敏、抑制钙离子内流
180
15%
206
114
96
81
69
药物性肝损伤的治疗研究进展
药物性肝损伤的治疗研究进展【摘要】2019年欧洲肝病学会颁布了新的DILI指南，明确了可以导致固有性和特异质性DILI 种类,确立了DILI 的诊断标准和发生危险因素。
由于中草药和抗结核药物临床广泛应用，我国学者对药物性肝损伤的研究也层出不穷，包括作用机制，临床表现，易感因素和治疗药物等，是确保DILI用药安全的重要依据。
【关键词】药物性肝损伤；药物治疗；进展药物性肝损伤( drug induced liver injury，DILI) 是指患者在服用中药、西药、保健品等而引起肝脏损伤的一类疾病。
我国2015年发布《药物性肝损伤诊治指南》[1]，欧洲肝病学会2019年颁布了新的药物性肝损伤指南[2]，现结合国内外指南和研究现状，阐述DILI的发生机制，易感因素和治疗药物。
1.药物性肝损伤发生机制和临床表现1.1.诊断标准欧洲肝病学会设立了2019年新的诊断标准，符合以下条件之一即可诊断，包括: ALT≥ 5 倍正常值上限( ULN) ；ALP≥2 × ULN；A LT≥ 3 × ULN + TBil ＞ 2 × ULN。
1.1.发病机制DILI根据其病理特征分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型，临床中最常见的是肝细胞损伤型。
发生机制分为固有型肝损害和特异质型肝损害。
固有型肝损伤药物是通过自由基或代谢介质使细胞膜脂质过氧化，损伤肝线粒体导致肝细胞损伤；也可通过改变细胞膜或细胞内分子结构，激活凋亡途径等。
特异质性肝损伤机制包括免疫特异质性肝损伤和代谢特异质性肝损伤，其他因素包括线粒体功能损伤和遗传等[3]。
这种损伤可能是剂量依赖性和可预测的，也可能是特殊的不可预测的。
1.1.临床特征1.3.1急性药物性肝病。
肝细胞坏死表现可见发热乏力、黄疸及血清转氨酶增高、急性病毒性肝病等症状；病情较轻时可在数周至数月内恢复正常，但较为严重时会诱发肝功能衰竭、肝性脑病及进行性黄疸等，威胁生命安全。
药物性肝损伤临床研究及治疗进展
［ 文章 编 号 ］ １０ ０ ８—８４ （０ ２ ｌ ９— ５ ８ ９ ２ １ ）２—１５ ０ ３
和／ 体 征 以及 肝 功 能 异 常 ， 立 即停 止 药 物 治 疗 ， 情 适 当 或 应 酌 给 予应 用 护 肝 药 物 、 持 疗 法 等 ， 般 预 后 良好 。 支 一
能 衰 竭 是 由药 物 引 起 的 。 在 我 国 ， 物 性 肝 炎 约 占 急 性 肝 药 炎 住 院 者 的 １ ％ 。 此 外 ， 研 究 发 现 ， 基 转 移 酶 升 高 的 ０ 有 氨 成 人 中有 １％ ～ ０ 是 由药 物 引 起 。因 此 ， 床 医 务 工 作 ０ ５％ 临 者 应 该 重 视 药 物 引 起 的 肝 损 伤 。各 种 药 物 所 致 的 急 性 肝 损 伤 发 病 机 制 和 个 体 易 感 因 素 差 异 很 大 。药 物 性 肝 损 害 的 发 病 机 制为内源性毒物和特异质反应 ， 主要 表 现 为 肝 细 胞 变 性 、 死 坏 和 肝 内 淤 胆 。发 病 类 型可 分 为 剂 量 依 赖 性 肝 毒 性 和 特 异
现 代 中西 医结 合 杂 志 Ｍ ｄｒ ｏｒａ ｏ Ｉｔ ｒ ｅ ｒｄｔｎ ｌ ｈｎ ｓ ａｄＷｅｔｒ Ｍｅｉ ｎ ０ ２Ａ ｒ ２ （ ２ ｏ ｅ Ｊｕｎ ｌ ｆｎｅ ａ ｄＴａｉｏ ａ Ｃ ｉ ｅ ｎ ｓ ｎ ｄｃ ｅ２ １ ｐ ， １ １ ） ｎ ｇｔ ｉ ｅ ｅ ｉ
・１５ ３ ９・
路 应 为 ： 确 定 肝 损 伤 的 存 在 ； 明确 用 药 与 肝 损 伤 的 因果 关 ① ② 系 ； 排 除 其 他 原 因 引 起 的 肝 损 伤 ； 全 面 综 合 地 评 估 ＤＬ 。 ③ ④ ＩＩ
质 性 肝 脏 药 物 反 应 两 种 。前 者 主 要 是 药 物 的 直 接 毒 性 所 致 ；
药物性肝损伤的诊断和治疗
药物性肝损伤已有资料显示，人所接触的化学物质>6万种，人类暴露于各类药物的程度大大增加，已知能引起肝脏损伤的中、西药>1000种。
药物性肝损伤仅次于药物性皮肤、黏膜损害和药物热。
在欧美国家，药物性肝损伤月占黄疸住院病人中的2%~5%，急性肝炎住院患者中的10%；在老年肝病患者中药物性肝损伤可大20%以上；欧美国家中约30%~40%急性肝衰竭是由药物引起。
美国每年发生急性肝衰竭超过50%以上有药物引起，其中36%为非甾体类抗炎药，16%的干损伤为特异质所致。
近年来，我国报道的药物性肝损伤占住院肝病患者的1%~5%，占急性肝炎患者的10%，占暴发性肝炎患者的12.2%，其中以抗菌素、解热镇痛药和中草药为多见。
常见引起药物性肝损伤的药物分以下几类：1、抗生素类：大环内酯类、四环素类等；2、解热镇痛类：阿司匹林、保泰松等；3、抗结核类：异烟肼、利福平类；4、神经系统治疗药物：氯丙嗪、丙戊酸钠等；5、消化系统治疗药：西咪替丁等；6、麻醉药：氯仿等；7、激素类药物及其他：雌、、雄激素等；8、中药，单味中药，如雷公藤、黄独、何首乌、斑蝥、苍耳子、白果等。
中成药：壮骨关节丸、逍遥丸、消癣丸、消癣宁、华佗再造丸、大活络丹等。
目前有染发剂、复方酮康唑洗发剂导致药物性肝损伤的报道。
目前还没有一个药物性肝损伤统一、规范、可靠的诊断标准。
1989年欧洲和美国专家在巴黎举行的国际共识对药物性肝损伤达成共识（巴黎共识），将损伤定义为：血清ALT或直接胆红素水平升高至正常值上限的2倍以上，或AST、ALP和总胆红素水平同时升高，且其中1项指标高于正常值上限的2倍以上。
药物性肝损伤一般分为急性和慢性两大类。
医学科学国际组织委员会将肝功能异常持续时间不超过3个月者为急性肝损伤。
而我国以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性。
发病2次以上或肝功能异常持续半年以上者为慢性。
急性药物性肝病包括急性肝炎、肝内胆汁淤积、急性脂肪肝和混合病变等。
中国药物性肝损伤诊治指南2023要点解读
中国药物性肝损伤诊治指南2023要点解读摘要药物可导致急性、慢性和特殊表型等目前已知的几乎所有类型的肝损伤。
药物性肝损伤是临床上不明原因肝损伤的重要病因。
由于缺乏特异性的诊断生物标志物，其在实践中的正确诊断充满挑战，尤其是在伴随基础肝病、多药联合治疗等复杂临床场景中。
对不同药物导致肝损伤的风险因素、临床特征和预后的全面了解，有助于临床医生及时识别、诊断和管理。
尽管指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定，但应该意识到，在药物性肝损伤领域高质量证据有限，因此，对指南的解读应谨慎，临床医生应在指南框架下对个体患者采取最佳的诊疗策略。
作为重要的药源性疾病，药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）不仅是临床上不明原因肝损伤和不明原因肝病的主要病因，也是新药研发失败、上市后增加警示以及撤市的重要原因。
为更好地向临床医生和专业从业人员提供DILI识别、诊断和临床管理的专业指导，《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》（以下简称"指南"）已正式发布[1]。
由于最新版指南涵盖的内容较多，本文仅对指南的诊断、治疗和相关临床问题方面的内容进行解读。
一、关于诊断和鉴别诊断1．急性DILI诊断时的肝脏生物化学阈值标准：纵观近年的国际指南，诊断急性DILI时肝脏生物化学需达到一定的阈值已成为普遍的共识[2,3,4,5]。
其理由是，一方面，即便是药物导致了未达到目前建议阈值标准的轻度肝酶升高，在多数情况下，是肝脏对药物暴露后的一种适应性反应，患者继续用药并不会导致严重的肝损伤，甚至可自行恢复正常，这种适应性反应不应归属于DILI的范畴；另一方面，目前非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在普通人群中的高发病率已成为全球突出的问题，由此导致的肝酶轻度升高成为普遍现象，但根据目前的数据，极少有NAFLD患者的肝酶升高可达到目前建议的阈值标准。
因此，提高诊断急性DILI时的肝脏生物化学阈值标准，可避免NAFLD对DILI诊断的混淆或影响。
药物性肝损伤的研究现状及存在问题
ＤＩ Ｌ Ｉ ａ ｒ ｅ ｄ ｉ ｓ ｃ ｕ ｓ ｓ ｅ ｄ ｏｒ ｆ ｉ ｍｐ ｒ ｏ ｖ ｉ ｎ ｇ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ｉ ａ ｎ ｓ ａ ｔ ｔ ｅ ｎ ｔ ｉ ｏ ｎ ｔ ｏ ｈｅ ｔ ｕ ｓ ｅ ｏ ｆ ｄ ｕｇ ｒ ｓ ．
【 Ｋｅ ｙ ｗｏ ｒ ｄ ｓ 】 ｄ ｕｇ ｒ － ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｉ ｎ ｊ ｕ ｙ； ｒ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ ； ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｆ ａ ｉ ｌ ｕ ｒ ｅ
ａ ｗｉ ｄ ｅ ｏ ｃ ｃ ｕ ｒ ｒ ｅ ｎ ｃ ｅ ， ｐ ｏ ｏ ｒ ｐ ｒ ｅ ｄ ｉ ｃ ｔ ａ ｂ ｉ ｌ ｉ ｔ ｙ ａ ｎ ｄ ｎ ｏ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｉ ｆ ｃ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｓ ｔ ｒ ａ ｔ ｅ ｇ ｉ ｅ ｓ ．Ｉ ｎ ｔ ｈ ｉ ｓ ｐ ａ ｐ ｅ ｒ ， ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｓ ｔ ａ ｔ ｕ ｓ ａ ｎ ｄ ｅ ｘ ｉ ｓ ｔ ｉ ｎ ｇ ｐ ｒ ｏ ｂ ｌ ｅ ｍｓ ｏ ｆ
Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ ） 指 药 物和 （ 或） 其 代谢 产 物 引起 的肝 细胞 毒 性 损伤， 或 药 物 及 代 谢 产 物 的过 敏 反 应 所 致 的 疾
药物性肝损伤研究及治疗进展
doi:10.3969/j.issn.1005-0264.2020.01.007药物性肝损伤研究及治疗进展党中勤1徐璐一2李梦阁11.河南省中医院肝病科（河南郑州，450002）2.河南中医药大学第二临床医学院关键词药物性肝损伤；发病机制；中西医治疗中国分类号R575文献标识码A药物性肝损伤（DILI）是指患者在服用中药、西药、保健品等而引起肝脏损伤的一类疾病。
因为药物本身或其代谢产物不同而肝损伤的程度亦不同，急性肝损伤最常见,病情迁延可形成慢性肝损伤，严重者可致肝衰竭甚至危及生命［"。
目前,DILI分类仍不明确，根据发病机制可分为固有型、代谢异质型、过敏型。
根据病理类型可分为肝细胞性肝炎、胆汁淤积性肝炎、混合性肝炎⑵。
研究表明目前常用且明确可以引起DILI的药物已经超过1100种，已成为一项重点关注的世界医疗安全问题⑶。
相关流行病学研究显示⑷.DILI年发病率为每10万居民中有14-19例，占整个药物不良反应的10%-15%,死亡病例数位居世界第五。
在美国和欧洲,DILI已超过病毒性肝炎成为发生急性肝衰竭的主要原因［5］-本文综合相关文献，重点介绍DILI的发病机制、临床表现和治疗方法，以加强对DILI认识,提高临床诊疗水平。
1DILI的发病机制1.1药物直接肝毒性研究显示，经肝脏代谢50%以上的药物要比其他药物更易致肝损伤。
肝脏是药物代谢的重要器官，亦是药物毒性产物产生的主要场所。
药物经过I相（活性药物形成）、II相（结合或解毒）及in相（排泄）反应代谢⑷。
通常，毒物经过肝脏解毒作用而失活，但产生的毒物数量远超肝脏解毒功能或无该毒物的解毒功能时，能改变细胞功能，导致肝细胞损伤，最终引起细胞凋亡或坏死。
最常见的就是对乙酰氨基酚的肝毒性,其在治疗量时是无毒性的，当过量时可使肝细胞胞质内和线粒体内的谷胱甘肽损耗并产生肝毒性,其代谢产物N-乙酰醞亚胺就是毒性产物m,能直接损伤肝细胞，损伤严重的肝细胞通过胞内应激原级联放大效应，协同促凋亡蛋白的作用,进一步导致线粒体膜通透性改变,从而引起肝细胞死亡⑷O1.2药物特异质肝毒性特异质肝毒性主要是免疫相关性损伤,也被称为间接性损伤，在部分特异性个体中出现，发病率极低。
药物性肝损伤研究进展与治疗
ＭＰ Ｔ以 及 之 后 是 否 导 致 细 胞 凋 亡 或 坏 死 。该 过程 包 含 了 细胞
病 分类 ： 智齿 阻生 ３ ２例 ， 牙体 病 ２ ６例 ， 牙周病 １ ， １例 其他 ３ 窝内的 肉芽组织及牙齿 碎等异物 ，并有利 于使 牙槽骨受到挤 １ 拔 牙术后 出血原 因 ． ２
经查 ７ ２例中 ，５例牙槽 窝内存有残余 的肉芽组织 ，或术 分患者因拔牙后 的不适感 而过多吸吮拔 牙区食物的冷热刺激 ２ 中未清理完全 的牙碎片 、 片 ，９例牙龈破坏 撕裂 ，Ｏ例牙槽 而引起牙槽窝凝血块脱落 。术后应指导患者创 口保 养和食物 骨 １ １ 防止发生此类 问题 。 窝 血管损伤 ， ８例牙槽骨骨折 ， 血压偏高凝 血 困难 ， ３例 ７例女 方面的注意事项 ， 性正处于月经期 。
例 ，２ ２ 时内 ６例 ，￣ １～ ４小 １ ２天 内 ３例 ， 以上 ３例 。出血部 须十分仔 细 ， ３天 否则就会造成牙龈破坏撕裂 。
位： 牙龈部 １ ， ６例 牙槽窝部 ５ ０例 ， 两个部位 同时 出血 ６例 。疾
例。
拔牙 术后常规清理搔 刮牙槽 窝 ，其 目的在 于清理残留在 压复位。术 中将牙龈尽 量分离到牙槽嵴顶 的位置 可以防止牙 龈撕裂 ， 还要在拔牙时避免强行使用暴力 ， 以免造成骨折日 。部
１ ． 自由基 能引起 多不饱和脂肪酸过 氧化及肝 细胞膜 破裂 ， 减轻 在 药 物 代谢 过 程 中产 生 的 活性 氧 对 肿瘤 坏 死 因子 一 ３氧 仪
药物性肝损伤的临床诊断和评估
药物性肝损伤的临床诊断和评估药物引起的肝脏损伤具有致残、延长住院时间、甚至危及生命的风险,作为药物安全性问题的一部分,药物的肝脏毒性正受到医药界和社会公众的广泛关注和重视。
在美国的肝移植中心,药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILl已超过其他病因成为引起急性肝功能衰竭的最主要原因。
一、肝损伤的发现和确认由于药物性肝损伤可能是急性发病,也可能是隐匿性发作,患者接触可疑药物后,发病前通常有一定的潜伏期,时间可为数天、数周或数月。
一般而言,常规肝功能检查中的酶学指标如ALT、AST、碱性磷酸酶(ALP和γ-谷氨酰转移酶的活性增高,通常可反映肝损伤的存在和程度,因此,可作为肝损伤的早期信号。
密切监测ALT、AST、ALP和γ-谷氨酰转移酶水平是临床发现肝损伤的重要手段,也是一种可行的方法。
由于研究的有限和证据的缺乏,目前大多数情况下还无法确认特定药物应用于特定患者人群时伴随的非特异性症状是否可作为发现肝损伤的早期信号。
但在异烟肼防治结核病的研究中,依靠早期症状监测而非血清酶学,就能发现肝损伤,而且,如果在发现信号后迅速采取措施,可预防更严重肝损伤的发生,因此,监测异烟肼是否会引起肝损伤的标准做法是对症状进行密切观察。
同时监测症状和血清酶活性是早期发现肝损伤比较合适的做法,两者中有一项出现异常时就可采取防治措施。
但应注意的是,上述血清酶学指标并非肝脏特有,身体其他器官的病变也可能导致其增高,因此,在解读上述升高的酶学指标时,应注意排除其他疾病。
其他常规实验室检查包括血清胆红素浓度和血浆凝血酶原时间测定可能更好地反映肝脏的某些功能,如血浆胆红素清除率和蛋白质合成能力。
二、药源性肝损害的判断药物性肝损伤的鉴别诊断是医学界极具挑战性的难题之一。
除非有充分的资料和十足的把握,多数情况下不能直接下结论认为某种药物引起了肝损伤,最恰当的说法是这种药物可能会引起肝损伤。
当患者同时服用了多种药物时就更难判断到底哪种或哪几种药物可能会引起肝损伤。
药物性肝损伤的研究进展
药物性肝损伤的研究进展作者：于春萍李若飞兰丁璇来源：《中国保健营养》2019年第09期药物性肝损伤（DILI）是指药物本身或者药物的代谢产物通过多种机制导致的肝脏损伤，以乏力、消化道症状、尿黄、发热、皮疹为主要表现[1]，并伴随谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）肝酶谱的升高。
常见的导致肝损伤的药物有以对乙酰氨基酚为代表的解热镇痛药、以氯丙嗪为主的抗精神病药、以异烟肼为主的抗结核药、以伏立康唑为主的抗生素类药物、以何首乌为主的传统中药及以阿糖胞苷为主的抗肿瘤药。
这些药物导致肝损伤的发病机制复杂，可通过代谢激活、线粒体损伤、免疫损伤、遗传损伤、溶酶体损伤、胆道损伤等多种途径造成肝脏损伤。
本文综述了常见的导致肝损伤的药物及其致病机制，以为药物性肝损伤的预防及治疗提供参考。
1.药物性肝损伤的主要致病机制1.1代谢激活肝脏是药物代谢的主要场所，进入肝脏的药物代谢需经过两个过程：I相反应（以CYP450酶为主的氧化、还原、水解过程）;II相反应（结合反应）。
在I相反应会形成大量的亲电子基和自由基等肝毒性物质，II相反应则通过谷胱甘肽等物质对I相反应中形成的肝毒性物质进行清除。
当机体的清除能力小于肝毒性物质的产生能力时，二者的平衡被打破，导致肝毒性物质在体内的大量蓄积。
亲电性物质可以与大分子物质结合损伤肝脏;自由基可通过脂质、蛋白质、氨基酸、核酸过氧化，造成肝脏损伤。
1.2线粒体损伤线粒体是三羧酸循环和能量产生的主要场所，在维持机体正常的生理生命活动中扮演重要的角色，肝脏内线粒体损伤则会严重影响肝脏的生理功能。
造成线粒体损伤的主要原因是①氧化应激：药物在代谢的过程中产生大量的氧自由基，造成脂质过氧化，损伤线粒体。
②呼吸链被抑制：呼吸链被抑制主要表现为电子传递受阻，导致氧的沉积与ATP产生不足，难以供应身体的需求，损伤肝脏。
③线粒体渗透性转变模孔开放，可诱导肝脏细胞凋亡。
④钙紊乱。
⑤自由基造成线粒体DNA损伤。
药物性肝损伤的研究进展
北京 １ ０ ０ ０ ５ ０ ；２天津 中医药大学 ，天津 ３ ０ ０ １ ９ ３ ；３ 山西 中医学 院，山西 太原 ０ ３ ０ ０ ２ ４ ）
【 摘 要 】 药物 性肝损 伤 （ Ｄ Ｉ Ｌ １ ） 占总药 物不 良反 应 （ ＡＤ Ｒ ｓ ）的 ９ ． ５ ％，由 药物 引起 的肝病 占非 病毒 性 肝病 的 ２ ０ ％－ ５ ０ ％ ，占暴 发性肝 功 能衰
旨在 减少 药物性 肝损 伤 的 发生 、发展 ，寻 找行 之有 效 的诊 断、预 防及 治疗 方 法。
【 关 键词 】 药物 肝损 伤 ；机制 ；预 防
中 图分 类号 ：Ｒ ５ ７ ５
文 献标 识码 ：Ａ
文章编 号 ：１ ６ ７ １ — ８ １ ９ ４（ ２ ０ １ ３ ）２ １ － ０ ０ ８ ９ － ０ ３
８１ ０ ０１ ４ ８ ７，８ １ ２ ７ ３ ６ ２ ９，８ １ ０ ０１ ４ ８ ７ ） ；创 新 药物 研 究开 发技 术平
卫 生 问题 。药 物性肝损伤一般 是在药物使用 过程 中，由于药物 或其活
性 代谢物 引起 的直接毒性作 用、免疫反应 或个 体耐受性 降低所 导致的 肝 脏损伤 ，药 物性肝损伤亦称 为药物性肝病 。患者在服用适 当或建议
营 养护 理 等。多 种护 理手法 能够 综合 提升 患者 的 自信 心、改 善机 体
的免疫 力 、提升对 治 疗痛 苦的耐 受 ，从而使 身心 健康相 互促 进 ，并 积 极乐 观 的面对 人生 。研 究结果 表 明 ，研究 组患 者转 阴率 明显高 于
对 照组 ，说 明综合 护 理有助 于增 强 结核 的治疗 效果 ；研究 组患 者 失 访率 明显 低于对 照 组 ，提 示综 合护 理可有 效转 变患者 思想 观念 ，
肝移植术后药物性肝损伤研究进展
- 8 -专家论坛《肝癌电子杂志》2016年第3卷第2期【摘要】 原位肝移植（orthotopic liver transplantation ，OLT ）是治疗多种终末期肝脏疾病、急性暴发性肝衰竭的最有效方法。
随着移植技术的进步和各种免疫抑制剂的开发和应用，肝移植患者存活率不断提高。
但是，肝移植术后患者依旧存在诸多问题，如移植排斥反应和各种并发症，由于肝移植术后常需长期应用抗排斥、抗病毒等多种药物，使得药物性肝损伤（drug induced liver injury ，DILI ）的发生率逐渐升高。
由于DILI 与急慢性排斥反应治疗相悖，因此准确鉴别OLT 后DILI 至关重要。
【关键词】 肝移植；药物性肝损伤；排斥反应Drug induced liver injury after liver transplantationREN Mei-xin, MENG Qing-hua (Beijin Youan hospital, Capital medical university centre beijing institute of hapetology, Beijing, 100069)Corresponding author: MENG Qing-hua, E-mail: wj5773@【Abstract 】 Orthotopic liver transplantation (OLT) is the most e ffective method to treat many kinds of end-stage liver disease and acute liver failure. The survival rate of liver transplantation patientsis increasing with the development and application of transplantation technology and various kinds of immune inhibitors. However, after liver transplantation still exist many problems, such as transplant rejection and complications, due to need long-term using of anti rejection, anti-virus and other drugs after liver transplantation, the incidence of drug-induced liver injury (DILI) gradually increased. Because DILI is contrary to acute and chronic rejection treatment, it is very important to accurately identify DILI after OLT.【Key words 】 Liver transplantation; Drug-induced liver injury; Rejection肝移植术后药物性肝损伤研究进展任美欣，孟庆华（首都医科大学附属北京佑安医院，北京 100069）通讯作者：孟庆华 E-mail ：wj5773@任美欣，主治医师首都医科大学附属北京佑安医院1 肝移植术后药物性肝损伤的发生率、发生时间和临床表现肝移植术后患者药物性肝损伤（Drug-induced liver injury ，DILI ）的研究资料有限[1,2]。
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（DLST） 药物性肝损害诊断标准的演变和评价.pdf 药物性肝损害诊治研究近况.pdf
药物性肝病临床特征分析及诊断方法探讨.pdf
急性药物性肝损伤诊治建议(草案).pdf
陈成伟（南京军区上海临床肝病研究中心）：
R
在传统的观念中，中草药无毒、 无副作用。但近年来发现中草药 引起肝脏损伤已不可忽视，占临 床药物性肝损伤的4.8%~32.6%。 药物性肝损伤病例中，服用治疗 皮肤病、骨关节病及养发乌发中 药的患者多见。
常见损伤肝脏的中草药（部分）
雷公藤、千里光、苍耳子、何首乌、菊三七、 艾叶、蓖麻子、一叶秋、油桐子、黑面叶、相思子、 望江南子、野百合、鱼藤、合欢皮、猪屎豆、苦楝 子、苦楝皮、贯众、钩吻、及己、黄药子、藤黄、 大风子、常山、薄荷、棉花子、喜树、马桑叶、冬 青叶、地榆、小柴胡汤、麻黄、大白屈菜、金不换、 鼠李糖、番泻叶、芫花、萱草根、丁香、天花粉。
临床上药物性肝损伤屡见不鲜，但尚未引 起人们和临床医师足够和广泛重视。
药物性肝损伤——就在我们身边。
我国药物性肝损伤的发生率
全国13个地区16个中心回顾性调查，2000年-2005年6月 成年住院病例。
– 急性药物肝损伤：1541例，1376例可供分析，男女比例
接近，年龄平均45±16岁，重症药物性肝损伤80例
药品不良反应信息通报
State food and drug administration
药品不良反应信息通报
安全用药,早期发现疑似病例,早期 停用疑似药物,仍然是防止重症药 物性肝损伤的最重要处理对策。
七、附件（参考文献）
1.急性药物性肝损伤诊治建议(草案).pdf
2.药物性肝损害诊断标准的演变和评价.pdf
雷公藤.jpg
何首乌.jpg
。
对任何出现黄疸或肝生化指标异常者 均应仔细询问其工作或生活中是否接
触过化学物质，是否服用过处方药或 自己购买的非处方药，是否服用过保
健药或中药，这些非常重要。在应用 新药物期间如出现异常的ALT升高，
应重点考虑药物引起的反应并马上停 药，特别应注意DILI可在用药后5～90
谢谢！“海上布达拉宫”
东海舟山东极岛风光
ALT和ALP均升高，ALT/ALP在2~5之间，为混合性肝 损伤（MXIED）。
⑵.慢性药物性肝损伤:我国临床上一般以第一次发病， 肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性，两次 以上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性。
，
胆汁淤积：引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器损伤，或毛细胆管、小人面前，我永远是 一个小学生”。医生要以 “如临深渊，如履薄冰” 的心情，小心翼翼地诊断， 避免误诊和差错。万一发 生疏漏失误，应及时纠正， 共图善后，不容有任何门 户之见，无谓之争，更不 能加以掩盖。
医疗技术在突飞猛进，在进步。按照人们生活常识， 一种技术进步应该越来越安全，可是在医疗界看到 一个现象，就是医疗界技术的进步，伴随的是风险 的增加。 因为，医学本身就是一个存在安全缺陷的 技术。医学上的安全缺陷可能有很多来源，比如说， 给病人使用一种药物，它有正作用，同时，也会有 副作用，副作用对病人就是一个损害。再比如，医 生用一种新的手术的方式，为了追求了一个更好的 目标和效果，但是，可能这个目标还没有达到之前， 病人就出现了严重的并发症，产生了不愿意看到的 效果，病人实际上受到了手术这个医疗行为的伤害。 另外，医疗上毕竟是由人来进行操作的，而人难免 会犯错误，所以，有的时候各种医疗错误也会给病 人带来伤害。医学本身的复杂性，不完善性，容易 造成了一定的安全缺陷。
体质指数（BMI）＝ 体重（公斤）／身高（米）×身高（米）
中国成年人身体质量指数 轻体重：BMI<18.5
超重：24<=BMI<28
肥胖：28<=BMI
健康体重：18.5<=BMI<24 最理想的体重指数是22
DILI相关性急性肝衰竭ALF临床特征为深度 黄疸、深度昏迷、凝血功能障碍，但ALT中 度升高（中位值为580U/L）。皮疹伴或不 伴嗜酸性粒细胞增多症（15.9%）及自身抗 体阳性（21.8%）不多见。36%的病例由异 烟肼、磺胺类药物及呋喃妥因引起。 大多数（78%）肝损伤表现为肝细胞 性（ALT/碱性磷酸酶，R比值≥5），12% 为胆汁淤积性（R≤2），10%为混合型。
急性药物性肝损伤诊治建议(草案).pdf
职业或 环境毒物
NASH非酒精性脂肪性肝炎
药物性肝损伤可能
病例报道
三、药物性肝损伤治疗现状
治疗原则
对乙酰氨基酚
也应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和(或) 药物作用属于同一类的药物。
解毒剂：
.
遵循证据的医学
防治肝损 伤药物种类繁 多，但多数药 物的治疗效果 尚需进行循证 医学研究评价。EBM与研究证据、患者需求、
天出现首发症状。
二、药物性肝损伤诊断现状
1.药物性肝损伤临床表现 ①
②药物性肝损伤的临床类型
⑴.急性药物性肝损伤:世界卫生组织所属医学科学国际 组织委员会认为:当丙氨酸氨基转移酶(ALT)上升至 正常上限2倍以上时，ALT/碱性磷酸酶(ALP) ≥5， 为“肝细胞性肝损伤” （HC）；
ALT/ALP ≤ 2，为“胆汁淤积性肝损伤”（CS） ；
2.药物性肝损害是临床上常见的医源 性疾病，因此临床医师必须有广博的 用药知识，用药力求少而精，严格按 病情需要合理选择药物种类、剂量和 疗程，尽量减少多药并用，在用药期 间要注意监测各种毒性反应。在用药 前、用药中、用药后检查肝功能，必 要时应立即停用有关药物。对老人儿 童用药更应慎重考虑。
3.预防药物性肝损伤的几个注意点：
诊断DILI须除外HEV感染
美国旧金山加利福尼亚太平洋医学中 心学者达文（Davern）报告，在可疑DILI患
者中，有一定比例的患者实际为戊肝病毒 （HEV）感染。如果可疑DILI患者病情严重，
且临床特征与急性病毒性肝炎相似，需要 检测HEV抗体。
六、药物性肝损伤预防
1.敬畏生命,敬畏医师职业。 对待生命，事无巨细，都应 心存敬畏，自觉地不断加强 责任心和医疗技术水平。
少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功 能衰竭，是药物肝毒性临床监测和防治的重点，
也是我们临床医师执业过程中可能遇到的职业 风险问题。根据国内13个地区16家大型综合医
院多中心大宗病例统计，近5年来急性药物性肝 损伤住院病例数有逐年增加趋势。因此，对药
物性肝损伤有必要给予高度关注和警惕。
内容
一、药物性肝损伤概述 二、药物性肝损伤诊断现状 三、药物性肝损伤治疗现状 四、药物性肝损伤预后 五、研究进展 六、药物性肝损伤预防
该简化评分系统仅选择了Danan表中的肝细胞损伤型部分，因此有其局限性。
2009年10月30日至11月3日，一年一度的美国肝 病研究学会（AASLD）年会在波士顿召开（第六 十届年会 ）。秋天是波士顿最迷人的季节，挂在 枝头火红或金黄的枫叶在阳光的照耀下呈现出令 人心醉的璀璨色彩。但这些美不胜收的景色并没 有羁绊全球各地肝病学者匆匆赶往AASLD年会会 场的脚步。在这里，大家尽情交流最新研究成果， 分享临床实践经验，推广临床实践规范，畅想肝 病领域未来。据AASLD2009年会主席弗里德曼 （Friedman）教授介绍， 虽然目前正值甲型 H1N1 流感猖獗的时候， 但年会仍吸引了7000 余位参会代表。
药物性肝损伤的诊治 现状及研究进展
wsli8
大家下午好！
药 物 肝 毒性是临床用药过程中需要重视和监 测的问题。在已上市应用的化学性或生物性药
物中，有1100种以上具有潜在的肝毒性.很多药 物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损
伤的可能。其中，急性肝损伤是药物性肝病最 常见的发病形式，约占报道病例数的90%以上，
管的损伤，引起胆管结药构破物坏、性硬化肝，损导致伤胆汁的淤积病。理变化
2.药物性肝损伤诊断方法
药物性肝损伤的诊断
如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等
肝细胞性（ＨＣ）肝损伤，胆汁淤积性（ＣＳ）肝损伤，混合性（Ｍｉｘｅｄ）肝损伤
肝细胞型（ＨＣ）肝损伤，胆汁淤积型（ＣＳ）肝损伤，混合型（Ｍｉｘｅｄ）肝损伤
七、附件（参考文献）1.急性药物性肝损伤诊治建议 (草案) 2.药物性肝损害诊断标准的演变和评价
一、药物性肝损伤概述
肝脏是药物代谢、转化的重要场所，
很多药物在肝脏进行氧化、还原、水解、
结合反应等一系列代谢，很可能对肝脏造
成损害。
药物性肝损伤是指在药物使用过程中,
由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性
美国肝病研究学会（AASLD）第六十届年会（波士顿 2009）
药物性肝损伤
DILI相关性急性肝衰竭自愈率低 在11月2日的专题发言中，美国南卡罗来纳州大学鲁本 （Reuben）报告，他们进行的研究表明，大部分药物性肝损伤 （DILI）相关性急性肝衰竭（ALF）患者无法自愈，其肝细胞 受损程度与预后相关，肝移植（LT）治疗成功率较高。 该项前瞻性研究纳入132例DILI相关性ALF患者，这些患者 平均体质指数（BMI）为28.7，70.5%为50岁以上的女性，更多 为少数民族。
损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏
反应所致的疾病。
为避免药物导致肝脏损害所用名词不一致， 建议采用国际共识意见规定的统一术语 “肝损伤”（liver injury)。
中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组
相应名词：药物性肝损害(DILI)
药物性肝病（DILD）
药物性肝炎（Drug-induced hepatitis ）
临床经验关系模式图
慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究依据，同时结合医生的个人专业技能 和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合制定出病人的治疗措施