氧化应激与糖尿病肾病
Keap1-Nrf2／ARE信号通路介导黄连素调节氧化应激改善小鼠糖尿病肾病
文 献 标 识 码 Ａ
Ｅｆ ｆｅ ｃ ｔ ｏ ｆ Ｂｅ ｒ ｂｅ ｒ ｉ ｎ ｅ Ｏ ｉ ｌ Ｄｉ ａ ｂｅ ｔ ｉ ｃ Ｎｅ ｐ ｈ ｒ ｏ ｐａ ｔ ｈｙ ｖ ｉ ａ Ｋｅ ａ ｐ ｌ —Ｎｒ Ｉ ２／ ＡＲＥ Ｐａ ｔ ｈｗａ ｙ Ｒｅ ｓ ｉ ｓ ｔ Ｏｘ ｉ ｄ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｓｔ ｒ ｅ ｓ ｓ ． Ｓｈ ｅ ｎ ｇ Ｄｏ ｎ ｇｑ ｉ ｎ． Ｐｈａ ｒ ｍａ ｃ ｙ Ｄｅ ｐ ａｒ ｔ —
清 中相 应 指 标 ； 检测 肾脏中活性氧 （ Ｒ Ｏ Ｓ ） 及超氧 化物歧 化酶 （ Ｓ Ｏ Ｄ ） 水平， Ｋ ｅ ｌ ｃ ｈ样 环 氧 氯 丙 烷 相 关 蛋 白 一１ （ Ｋ ｅ ａ ｐ １ ） 、 核 因子 Ｅ ２ 相关 因子 ２ （ Ｎ ｒ ｆ ２ ） 及 还 原 型 辅 酶 Ⅱ氧 化 酶 ４ （ Ｎ Ｏ Ｘ ４ ） 蛋 白表 达 ； 检测 ２ ４ ｈ尿 蛋 白等 指 标 。结 果 黄 连 素 可 显 著 降 低 Ｄ Ｎ小 鼠血 糖 ，
・
论
善 ・Байду номын сангаас
Ｊ Ｍ ｅ ｌ ａ Ｒ ｅ ｓ ， Ａ ｕ ｇ ２ ０ １ ７ ， Ｖ ｏ １ ． ４ ６ Ｎ ｏ ． ８
Ｋｅ ａ ｐ ｌ—Ｎｒ ｆ ２ ／ Ａ Ｒ Ｅ 信 号 通 路 介 导 黄 连 素 调 节 氧 化 应 激 改 善 小 鼠 糖 尿 病 肾 病
盛 冬 琴
ｃ ｏ ｕ ｌ ｄ ｓ ｉ ｇ ｎｉ ｉｃ ｆ ａ ｎ ｔ ｌ ｙ ｄｅ ｃｒ ｅ ａ ｓ ｅ ｔ ｈｅ ｆ ａ ｓ ｔ ｉ ｎｇ ｂ ｌ ｏ ｏ ｄ ｇ ｌ ｕｃ ｏ ｓ ｅ ｌ ｅ ｖ ｅ ｌ ｓ ，ｉ ｎｃ ｒ ｅ ａ ｓ ｅ ｔ ｈｅ ｉ ｎ ｓ ｕ ｌ ｉ ｎ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕｃ ｔ ｉ ｏｎ， ａ ｎｄ ｒ ｅ ｄ ｕｃ ｅ ｔ ｈｅ ｌ ｅ ｖ ｅ ｌ ｓ ｏ ｆ ２ ４ ｈ ｕ ｒ ｉ ｎ ｅ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ，
氧化应激在糖尿病及其并发症中的作用分析
氧化应激在糖尿病及其并发症中的作用分析糖尿病是一种较为常见的代谢性疾病，严重威胁人们的健康。
它的发生和发展都与氧化应激有关。
氧化应激是指机体在生理活动中产生氧化分子，引起生物分子的氧化作用，从而对细胞和组织造成一定的损伤。
在糖尿病的情况下，身体出现胰岛素抵抗、高血糖、高胆固醇、高三酰甘油等情况，这都会加速氧化应激的过程。
本文将阐述氧化应激在糖尿病及其并发症中的作用分析。
一、氧化应激对糖尿病的发生和发展的影响氧化应激是导致糖尿病的生物学机制之一。
由于高血糖、高胆固醇、高三酰甘油等因素，导致胰岛细胞分泌的胰岛素减少，细胞受体对胰岛素的敏感性降低，从而导致胰岛素抵抗。
而在胰岛素抵抗的状态下，机体需要更多的胰岛素来调节血糖水平，以保持血糖的正常范围。
这种情况下，机体会增加血糖利用过程中的能量消耗，导致过程中产生较多的自由基。
如果机体缺乏足够的抗氧化物，那么就会引起氧化应激的过程，加速糖尿病的发生和发展。
除了因为高血糖、高胆固醇、高三酰甘油等因素引起的氧化应激，身体的一些病理生理情况同样会造成氧化应激的发生和发展。
比如，糖尿病患者往往会有睡眠不良、生活方式不规律等因素，导致机体免疫力下降，无法有效抵御自由基的损害。
二、氧化应激在糖尿病并发症中的作用除了加速糖尿病的发生和发展，氧化应激同样会影响到糖尿病的并发症。
在糖尿病的情况下，机体中的炎症活动持续增加。
而糖尿病合并微血管病变是糖尿病并发症中最常见的一种。
微血管病变主要包括视网膜病变、肾脏病变和神经病变等。
那么，氧化应激在这些并发症中的影响是怎样的呢？首先，氧化应激是导致微血管病变的主要原因之一。
氧化应激可导致微血管内皮细胞内的氧化损伤和细胞凋亡。
同时，氧化应激还可影响微血管周围的血管收缩和血管壁通透性的增加，从而促进了微血管病变的发生。
其次，氧化应激还可加速肾脏病变的发生和发展。
一方面，氧化应激可影响肾小球内皮细胞的功能，导致肾小球内皮细胞受损和炎症的加剧，从而引起肾小球硬化等。
炎症因子及氧化应激在糖尿病肾病中的作用
响 ＤＮ发生发展 的因素很多 ，如糖尿病病程 、确诊年龄 、种族 、系 子（ＲＯＳ）平 衡至关重 要。另一 方面 ，山梨 醇不 能通过 细胞膜 扩
统性或 肾性高血压 、血 糖控 制情 况 、肾脏疾 病遗 传 易感 性及 饮 散 ，其在细胞 内聚集会对微血管细胞造成渗透性损伤 。
食组成等 。有研究 报道表 明，炎 症因子 和氧化应激 也是促进
糖尿病 肾病 （ＤＮ）作 为糖 尿 病最 主 要 的微 血管 并 发症 之 率下降及严 重 的 肾小球 和 肾小 管 损伤 Ｊ。有 研究 结 果 显示 ，
一 ， 已成 为终末 期肾病 （ＥＳＲＤ）的常见诱 因 。有研 究显示 ，影 ＮＡＤＰＨ也是谷胱甘肽 还原 酶 的辅 酶 ，后 氧化应激信 号通路
１．晚期糖基化 终末 产物 （ＡＧＥｓ）途径 ：高 血糖 已成 为公 认 的肾脏损伤诱发 因素 ，其 中 ＡＧＥｓ在糖 尿病 血管 损害 的发生 发 展中尤为重要 。与不伴 肾病 的糖尿病 患者 比较 ，合 并 ＥＳＲＤ的 糖尿病患者 肾脏组织 内 ＡＧＥｓ含量 是前 者的 ２倍 。ＡＧＥｓ在 。肾 脏内的积聚可诱发微血管和大血 管并发症 ，甚 至造成 。肾功能 不 全 ，主要作用机制包 括 ：（１）ＡＧＥｓ修饰层 黏 连 以及 Ⅳ型 胶原 蛋 白 ，增加 肾小球基底 膜的通 透性 ；（２）ＡＧＥｓ水平 升高 可剂量 依赖 性地增加纤连蛋 白和 Ｉ、Ⅳ型 胶原 蛋 白的表 达 ，导致 肾脏 内细胞外基 质扩 张和密 度增加 。。Ｊ。此外 ，ＡＧＥｓ本身 能连 接不 同的促 炎症受体 ，进 而活 化下 游 的炎 症 因子 ，包 括转 化生 长 因 子 （ＴＧＦ）一 、胰岛素样 生长 因子 １、血小 板 源性生 长 因子 、血 管 内皮生长 因子 、肿瘤 坏死 因子 （ＴＮＦ）一０【、白细胞介 素 （ＩＬ）－１和 ＩＬ－６等 。
糖尿病肾病线粒体氧化应激参与足细胞损伤的研究进展
糖尿病肾病线粒体氧化应激参与足细胞损伤的研究进展∗王耀荣①㊀王彩丽②㊀米㊀焱②㊀李㊀礼②∗㊀本课题为国家自然科学基金资助项目(Ｎｏ.８１５６０１２７)ꎻ包头医学院自然科学类 青苗计划项目(Ｎｏ.ＢＹＪＪ－ＱＭ２０１６１０３)①㊀内蒙古科技大学包头医学院研究生学院㊀(包头㊀０１４０６０)②㊀内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院肾内科㊀(包头㊀０１４０６０)㊀㊀糖尿病肾病(ｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅꎬＤＫＤ)是糖尿病(ｄｉａ￣ｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓꎬＤＭ)最严重的微血管并发症ꎬ是一种慢性进行性肾脏疾病ꎬ以持续性蛋白尿和进行性蛋白尿为特征并伴有肾小球滤过率(ＧＦＲ)持续下降ꎬ肾脏微血管断裂ꎬ肾小球毛细血管和肾小管间质受损[１]ꎮＤＫＤ目前已成为欧美国家终末期肾病(ｅｎｄｓｔａｇｅｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅꎬＥＳＲＤ)最主要的病因ꎬ在我国ＤＫＤ发病率也呈逐年上升趋势[２]ꎮ当前ꎬ大量研究表明ꎬ活性氧(ｒｅａｃ￣ｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)和氧化应激(ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓꎬＯＳ)导致的慢性炎症在ＤＫＤ发展过程中发挥着至关重要的作用[３]ꎮ在高糖的刺激下ꎬ晚期糖基化终末产物(ａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓꎬＡＧＥｓ)逐渐增多ꎬ且ＡＧＥｓ难以降解ꎬ易于在细胞内大量聚积[４]ꎮ在ＡＧＥｓ产生过程中ꎬ会释放大量的ＲＯＳꎬ使机体处于氧化应激状态ꎮ同时ＲＯＳ可损伤足细胞线粒体功能ꎬ导致足细胞功能障碍ꎬ进而启动后续的细胞骨架破坏㊁细胞融合ꎬ甚至细胞凋亡过程[５]ꎮ因此ꎬ氧化应激在糖尿病肾病中的作用及作用机制的研究越来越多ꎬ亦成为糖尿病肾病防治的焦点ꎮ㊀㊀１㊀足细胞的基本结构和生理功能足细胞又称肾小球上层细胞ꎬ是一种高度终末分化的细胞ꎬ主要由三部分构成ꎬ包括细胞体㊁主突和足突ꎮ其中细胞体和主突存在于肾小球囊腔ꎬ足突则是通过α３β１整合素复合体和α－β蛋白聚糖复合体锚定于肾小球基底膜上ꎬ相邻的足突相互交叉ꎬ形成了宽约３０~４０ｎｍ的滤过裂孔ꎬ裂孔由极薄的裂孔隔膜(ｓｌｉｔｄｉａｐｈｒａｇｍꎬＳＤ)相连ꎬ隔膜允许水及小溶质分子通过ꎬ但血浆蛋白分子相对不通透ꎬ成为阻止蛋白等大分子滤过的最后屏障[６]ꎮ足细胞构成肾小球的滤过屏障㊁参与肾小球毛细血管内外压力的稳定调节ꎬ生成肾小球基底膜(ＧＢＭ)的基质成分并保持其正常形态ꎬ是维持肾小球滤过结构和功能正常的重要组成部分ꎮ研究表明足细胞损伤通常是导致肾小球疾病中肾小球毛细血管主要结构和功能中断的触发因素[７]ꎮ在２型糖尿病ＺＤＦ－ｆａ/ｆａ大鼠和ＧｏｔｏＫａｋｉｚａｋｉ大鼠模型中观察到ꎬ早期肾小球改变显示足细胞损伤但无肾小球系膜扩张ꎬ提示足细胞是糖尿病引起肾小球疾病的最初触发因素[８]ꎮ此外ꎬＷｏｌｆ等[９]在糖尿病大鼠模型中发现ꎬ肾小球足细胞丢失后ꎬ剩余足细胞足突变宽ꎬ这被认为是一种补偿机制ꎬ以覆盖暴露的ＧＢＭ表面积ꎬ且因为足细胞缺乏再生能力ꎬ无法替代ꎬ进而导致蛋白尿和晚期进行性肾小球硬化ꎮ㊀㊀２㊀氧化应激在糖尿病肾病中的研究进展糖尿病的足细胞损伤是早期事件ꎬ而足细胞损伤是诱发糖尿病肾病肾功能损伤的重要诱因ꎬ其中氧化应激和活性氧的产生在足细胞损伤中占有重要作用[１０]ꎮ在高血糖和应激等病理状态下抗氧化系统功能障碍ꎬＲＯＳ的大量集聚会使氧化－抗氧化失衡ꎬ导致细胞内蛋白质㊁脂质和核酸等组分的损伤ꎮ高血糖还会导致线粒体功能紊乱ꎬ胞质ＮＡＤＰＨ氧化酶(ＮＯＸ)异常活化ꎬ从而加剧ＲＯＳ的产生[１１]ꎮＲＯＳ包括超氧阴离子自由基(Ｏ２－)㊁羟基自由基(ＯＨ－)和过氧化氢(Ｈ２Ｏ２)ꎮ其中ＲＯＳ主要产生于线粒体ꎬ是线粒体呼吸的必然产物ꎮ线粒体产生的多是以超氧化物形式存在的活性氧ꎬ超氧物是线粒体电子运输链(ＥＴＣ)在生成三磷酸腺苷(ＡＴＰ)过程中产生的副产品ꎮ电子沿着呼吸链的蛋白质复合物传递ꎬ在线粒体内膜上产生Ｈ＋梯度ꎮＨ＋梯度促使ＡＴＰ合成酶产生ＡＴＰꎬ同时产生一个水分子ꎮ在蛋白复合物Ⅳ中ꎬ氧分子还可以与形成电子的超氧阴离子相互作用ꎮ同时ꎬ当电子沿ＥＴＣ流动时ꎬ线粒体会产生ＲＯＳꎬ同时又导致超氧物质的产生和线粒体超氧物的积累[１２]ꎮＣｈｅｎ等[１３]研究发现胰腺β细胞线粒体功能紊乱导致活性氧生成增加㊁胰岛素分泌减少ꎬ参与了１型糖尿病和并发症的病理生理过程ꎮＲＯＳ在糖尿病并发症的发病机制中起着重要作用ꎬ且ＲＯＳ产量的增加是如此之大ꎬ抗氧化防御系统很容易耗尽ꎬ继而促使氧化应激的产生ꎬ形成恶性循环ꎮ㊀㊀３㊀氧化应激引起肾小球足细胞凋亡的机制足细胞功能受损和数量减少在糖尿病肾病蛋白尿形成过程中起着重要的作用ꎮ足细胞对ＲＯＳ引起的损伤非常敏感ꎮ高血糖所致的ＲＯＳ会引起足细胞功能障碍/损伤ꎬ引起多种病理生理事件ꎬ如细胞凋亡㊁ＧＢＭ细胞脱离㊁足细胞凋亡㊁足细胞足突融合消失㊁细胞骨架的改变和重组ꎬ以及参与调节肾小球毛细血管通透性的关键足细胞蛋白的失调[１４]ꎮＳｕｓｚｔａｋ等[１５]研究发现ꎬ通过高糖诱导的雄性糖尿病小鼠模型中ꎬＲＯＳ可直接攻击足细胞ꎬ并激活足细胞还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶产生过多的ＲＯＳꎬ从而形成恶性循环ꎮ这些结果证实氧化应激诱导肾小球足细胞损伤ꎮ糖尿病介导的线粒体功能障碍诱发肾小球足细胞凋亡被越来越多的研究支持[１６]ꎮ在足细胞糖尿病模型中ꎬＮＡＤＰＨ氧化酶的激活和线粒体氧化物的产生都可以激活动物促凋亡途径(ｐ３８ＭＡＰＫ和ｃａｓｐａｓｅ－３)ꎬ导致足细胞的凋亡[１７]ꎮＬｅｅ等[１８]在糖尿病患者中发现ꎬ大量分泌的ＴＧＦ－β１通过介导ＳＭＡＤ－７/ｐ３８ＭＡＰＫ/ｃａｓｐａｓｅ－３激活或Ｂｌｃ２相关蛋白(Ｂａｘ)在线粒体中表达/易位ꎬ从而导致细胞色素ｃ从线粒体中释放并激活ｃａｓｐａｓｅ－３ꎬ引起足细胞的凋亡ꎮ故氧化应激引起线粒体功能障碍产生的ＲＯＳ通过激活ＴＧＦ－β信号通路参与糖尿病肾病诱发的足细胞凋亡ꎮ２２９ ㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀中国中西医结合肾病杂志２０１９年１０月第２０卷第１０期㊀ＣＪＩＴＷＮꎬＯｃｔｏｂｅｒ２０１９ꎬＶｏｌ.２０ꎬＮｏ.１０氧化应激通过产生过量的自由基(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)促使线粒体功能障碍和三磷酸酰胺减少ꎬ从而导致糖尿病肾病[１９]形成ꎮ过量产生的ＲＯＳ可通过激活ＳＡＰＫ通路介导细胞凋亡ꎮＳＡＰＫ途径主要包括细胞外信号转导蛋白激酶(ＥＲＫｓ)㊁Ｃ－ＪｕｎＮ－末端激酶(ＪＮＫｓ)和Ｐ３８－ＭＡＰＫｓ组成的丝裂原活化的蛋白激酶(ＭＡＰＫｓ)信号通路ꎮ研究表明ꎬ糖尿病时ＡｎｇⅡ和血管紧张素Ⅱ１型受体(ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩｔｙｐｅ１ｒｅｃｅｐ￣ｔｏｒꎬＡＴ１Ｒ)表达增加ꎬ同时通过对ＡＴ１Ｒ强烈的刺激生成ＲＯＳꎬ使ＪＮＫ信号通路活性升高[２０]ꎮ活化的ＪＮＫ参与足细胞凋亡ꎬ从而改变足细胞结构ꎬ引起蛋白尿和肾小球硬化ꎮＡｎｇⅡ在体内和体外均可诱导足细胞凋亡和足细胞特异分子表达改变ꎬ从而介导足细胞损伤ꎮ故通过应用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡｔｙｐｅｒｅｃｅｐｔｏｒｂｌｏｃｋｅｒｉｎｈｉｂｉｔｓꎬＡＲＢｓ)发现ꎬＲＡＳ系统和ＲＯＳ的恶性循环被阻断ꎬ氧化应激诱导ＭＡＰＫ家族的ＪＮＫ/ＳＡＰＫ蛋白磷酸化被阻止ꎬ足细胞凋亡相关蛋白Ｃａｓｐａｓｅ－３信号通路的表达改变ꎬ促使足细胞凋亡数量减少[２１]ꎮ对腺嘌呤代谢引起的肾功能损害的研究发现ꎬＴＧＦ－β１－ＪＮＫ信号通路激活参与肾小管上皮细胞的凋亡而引起肾功能障碍ꎮ通过应用大黄附子汤治疗发现ꎬ肾脏病患者蛋白尿明显减少ꎬ肾小管上皮细胞凋亡减轻ꎬ更重要的是ＴＧＦ－β１的蛋白水平以及ＪＮＫ磷酸化的激活被抑制[２２]ꎮ那么ꎬ糖尿病肾病足细胞凋亡机制可能与氧化应激介导的ＪＮＫ/ＳＡＰＫ信号通路相关ꎮ目前ꎬ糖尿病肾病发病机制尚不完全清楚ꎮ但是ꎬＯＳ是诱发此疾病一个常见的重要因素ꎬ它通过肾脏组织分子的代谢变化和肾血流动力学的改变ꎬ将高血糖与血管并发症联系起来ꎮ高血糖状态下的持续性ＯＳ诱发ＤＮＡ的氧化损伤ꎬ引起遗传物质ｍｔＤＮＡ和ｎＤＮＡ产生损伤ꎬ从而导致细胞凋亡ꎮ足细胞及其裂孔隔膜作为肾脏中的重要细胞屏障ꎬ对ＤＫＤ的发生发展至关重要ꎬ随着研究的深入ꎬ未来针对氧化应激的特定干预措施势必会给ＤＫＤ患者的治疗带来新的曙光ꎮ参㊀考㊀文㊀献１.Ｐ.ＨｏｖｉｎｄꎬＰ.ＲｏｓｓｉｎｇꎬＬ.Ｔａｒｎｏｗꎬｅｔａｌ.ＰａｒｖｉｎｇꎬＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙꎬＫｉｄｎｅｙｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌꎬ５９(２)(２００１):７０２－７０９.２.范文君ꎬ祝菁菁ꎬ黄韻宇ꎬ等.我国糖尿病肾病的流行现状及其危险因素.中国慢性病预防与控制ꎬ２０１３ꎬ２１(６):７４８－７５１.３.ＬｏｐｅｓｄｅＦａｒｉａＪＢꎬＳｉｌｖａＫＣꎬＬｏｐｅｓｄｅＦａｒｉａＪＭ.Ｔｈｅｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｔｏｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙａｎｄｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ:ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ.ＨｙｐｅｒｔｅｎｓＲｅｓꎬ２０１１ꎬ３４(４):４１３－４２２.４.ＹｅｈＷＪꎬＨｓｉａＳＭꎬＬｅｅＷＨꎬｅｔａｌ.Ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓｗｉｔｈａｎｔｉｇｌｙｃａｔｉｏｎａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆａｃｔｉｏｎ:ａｒｅｖｉｅｗｏｆｒｅｃｅｎｔｆｉｎｄｉｎｇｓ.ＪＦｏｏｄＤｒｕｇＡｎａｌꎬ２０１７ꎬ２５(１):８４－９２.５.ＦａｒｉａＡꎬＰｅｒｓａｕｄＳＪ.Ｃａｒｄｉａｃｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｄｉａｂｅｔｅｓ:Ｍｅｃｈａ￣ｎｉｓｍｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌ.ＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒꎬ２０１７ꎬ１７２:５０－６２.６.ＷａｒｔｉｏｖａａｒａＪꎬＯｆｖｒｓｔｅｄｔＬＧꎬＫｈｏｓｈｎｏｏｄｉＪꎬｅｔａｌ.Ｎｅｐｈｒｉｎｓｔｒａｎｄｓｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏａｐｏｒｏｕｓｓｌｉｔｄｉａｐｈｒａｇｍｓｃａｆｆｏｌｄａｓｒｅ￣ｖｅａｌｅｄｂｙｅｌｅｃｔｒｏｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ.ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２００４ꎬ１１４(７):１４７５－１４８３.７.ＫｒｉｚＷꎬＧｒｅｔｚＮꎬＬｅｍｌｅｙＫＶꎬｅｙａｌ.Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｇｌｏｍｅｒｕｌａｒｄｉｓｅａ￣ｓｅｓ:ｉｓｔｈｅｐｏｄｏｃｙｔｅｔｈｅｃｕｌｐｒｉｔ.ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ１９９８ꎬ５４(３):６８７－６９７.８.ＧａｓｓｌｅｒＮꎬＥｌｇｅｒＭꎬＫｒａｎｚｌｉｎＢꎬｅｔａｌ.Ｐｏｄｏｃｙｔｅｉｎｊｕｒｙｕｎｄｅｒｌｉｅｓｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｆｏｃａｌｓｅｇｍｅｎｔａｌｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｉｎｔｈｅｆａ/ｆａＺｕｃｋｅｒｒａｔꎬＫｉｄｎｅｙｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌꎬ２００１ꎬ６０(１):１０６－１１６.９.ＷｏｌｆＧꎬＣｈｅｎＳꎬＺｉｙａｄｅｈＦＮꎬｅｔａｌ.Ｆｒｏｍｔｈｅｐｅｒｉｐｈｅｒｙｏｆｔｈｅｇｌｏ￣ｍｅｒｕｌａｒｃａｐｉｌｌａｒｙｗａｌｌｔｏｗａｒｄｔｈｅｃｅｎｔｅｒｏｆｄｉｓｅａｓｅ:ｐｏｄｏｃｙｔｅｉｎｊｕ￣ｒｙｃｏｍｅｓｏｆａｇｅｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ.Ｄｉａｂｅｔｅｓꎬ２００５ꎬ５４(６):１６２６－１６３４.１０.ＰｉｔｏｃｃｏＤꎬＴｅｓａｕｒｏＭꎬＡｌｅｓｓａｎｄｒｏＲꎬｅｔａｌ.ＯｘｉｄａｔｉｖｅＳｔｒｅｓｓｉｎＤｉａ￣ｂｅｔｅｓ:ＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒＶａｓｃｕｌａｒａｎｄＯｔｈｅｒＣｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ.Ｉｎｔｅｒｎａ￣ｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｃｉｅｎｃｅｓꎬ２０１３ꎬ１４(１１):２１５２５－２１５５０.１１.ＨｕａｎｇＸꎬＳｕｎＭꎬＬｉＤꎬｅｔａｌ.ＡｕｇｍｅｎｔｅｄＮＡＤＰＨｏｘｉｄａｓｅａｃｔｉｖ￣ｉｔｙａｎｄｐ２２ｐｈｏｘｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｍｏｎｏｃｙｔｅｓｕｎｄｅｒｌｉｅｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ.ＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅꎬ２０１１ꎬ９１(３):０－３８０.１２.ＲｅｎｄｒａＥꎬＲｉａｂｏｖＶꎬＭｏｓｓｅｌＤＭꎬｅｔａｌ.Ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ(ＲＯＳ)ｉｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｄｉａｂｅｔｅｓ.Ｉｍ￣ｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙꎬ２０１９ꎬ２２４(２):２４２－２５３.１３.ＣｈｅｎＪꎬＳｔｉｍｐｓｏｎＳＥꎬＦｅｒｎａｎｄｅｚＢｕｅｎｏＧꎬｅｔａｌ.ＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＲｅａｃｔｉｖｅＯｘｙｇｅｎＳｐｅｃｉｅｓａｎｄＴｙｐｅ１Ｄｉａｂｅｔｅｓ.Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ＆ＲｅｄｏｘＳｉｇｎａｌｉｎｇꎬ２０１８ꎬ２０１７:７３４６.１４.ＳａｇｏｏＭＫꎬＧｎｕｄｉＬ.Ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ:ｉｓｔｈｅｒｅａｒｏｌｅｆｏｒｏｘ￣ｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ.ＦｒｅｅＲａｄｉｃＢｉｏｌＭｅｄꎬ２０１８ꎬ１１６:５０－６３.１５.ＳｕｓｚｔａｋＫꎬＲａｆｔＡＣꎬＳｅｈｉｆｅｒＭꎬｅｔａｌ.Ｇｌｕｃｏｓｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓｃａｕｓｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｐｏｄｏｃｙｔｅｓａｎｄｐｏｄｏｃｙｔｅｄｅ￣ｐｌｅｔｉｏｎａｔｔｈｅｏｎｓｅｔｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ.Ｄｉａｂｅｔｅｓꎬ２００６ꎬ５５(１):２２５－２３３.１６.ＫｏｒｎｍａｎｎＢ.ＴｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｈｕｇｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅＥＲａｎｄｔｈｅｍｉｔｏ￣ｃｈｏｎｄｒｉａ.ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙꎬ２０１３ꎬ２５(４):４４３－４４８.１７.ＰｉｗｋｏｗｓｋａＡꎬＲｏｇａｃｋａＤꎬＪａｎｋｏｗｓｋｉＭꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎｉｎ￣ｄｕｃｅｓｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＮＡＤ(Ｐ)Ｈｏｘｉｄａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｐｏｄｏｃｙｔｅｓ.ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓꎬ２０１０ꎬ３９３(２):２６８－２７３.１８.ＬｅｅＳＨꎬＭｏｏｎＳＪꎬＰａｅｎｇＪꎬｅｔａｌ.Ｐｏｄｏｃｙｔｅｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙｐｒｅｃｅｄｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｕｎｄｅｒｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｄｉａｂｅｔｉｃｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ.Ａｐｏｐｔｏｓｉｓꎬ２０１５ꎬ２０(８):１０５６－１０７１.１９.ＨｏｓｓｅｉｎｉＡꎬＳｈａｒｉｆｚａｄｅｈＭꎬＲｅｚａｙａｔＳＭꎬｅｔａｌ.Ｂｅｎｅｆｉｔｏｆｍａｇｎｅｓｉｕｍ－２５ｃａｒｒｙｉｎｇｐｏｒｐｈｙｒｉｎ－ｆｕｌｌｅｒｅｎｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ.ＩｎｔＪＮａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１０(５):５１７－５２３.２０.ＫｉｓｓＬꎬＳｚａｂóＣ.Ｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ:ｔｈｅｒｏｌｅｏｆＤＮＡｉｎｊｕｒｙａｎｄｐｏｌｙ(ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ)ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅａｃｔｉｖａ￣ｔｉｏｎｉｎｐｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ.ＭｅｍＩｎｓｔＯｓｗａｌｄｏＣｒｕｚꎬ２００５ꎬ１００(Ｓｕｐｐｌ１):２９－３７.２１.ＭｉｙａｔａＴꎬｖａｎＹｐｅｒｓｅｌｅｄｅＳｔｒｉｈｏｕＣꎬＵｅｄａＹꎬｅｔａｌ.ＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓａｎｄａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｉｎ￣ｈｉｂｉｔｏｒｓｌｏｗｅｒｉｎｖｉｔｒｏｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ:ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ.ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌꎬ２００２ꎬ１３(１０):２４７８－２４８７.２２.ＴｕＹꎬＳｕｎＷꎬＷａｎＹＧꎬｅｔａｌ.ＤａｈｕａｎｇＦｕｚｉＤｅｃｏｃｔｉｏｎａｍｅｌｉｏ￣ｒａｔｅｓｔｕｂｕｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｒｅｎａｌｄａｍａｇｅｖｉａｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇＴＧＦ－β１－ＪＮＫｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｖｉｖｏ.ＪＥｔｈｎｏ￣ｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１４ꎬ１５６:１１５－１２４.(收稿:２０１９－０２－０１㊀修回:２０１９－０５－０５)３２９中国中西医结合肾病杂志２０１９年１０月第２０卷第１０期㊀ＣＪＩＴＷＮꎬＯｃｔｏｂｅｒ２０１９ꎬＶｏｌ.２０ꎬＮｏ.１０㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀。
糖尿病肾病中氧化应激对炎症细胞因子的影响
氧化酶及环氧合酶等 Ｊ 。实验研究 证 明， 通过 抑制氧 化应激
可改善链脲佐菌素 （ Ｔ ） Ｓ Ｚ 诱导的糖尿病 肾病 Ｊ 。所 以氧化应 激在糖尿病 肾病 的发生发展 中有着至关重要 的作用 。
２ 炎 症 与 糖 尿 病 肾 病
过 去多 围绕糖脂代谢 紊乱 ， 血流动力 学异 常等方 面认 为
氧化应激从 定义 上来 说是 指活性 分 子例 如活性 氧 基 团 （ ｅｃｉ ｘｇｎＳ ｅｉｓＲ Ｓ 和活性氮基 团 （ ｅｃｖ ｉｏ Ｒ ａｔ ｅＯ ｙｅ ｐ ｃ ， Ｏ ） ｖ ｅ Ｒ ａｔｅＮｔ — ｉ ｒ ｇｎＳ ｅｉｓＲ Ｓ 等 的过度 生成和／ ｅ ｐｃｅ， Ｎ ） 或清 除减少 ， 因此 造成体
炎性细胞因子在糖尿病肾病 中的作用 ， 但本文论述 的重点是关
于氧化应激和细胞 因子在糖尿病 肾病发展 中的相互作用 。
３ 氧化 应 激 刺 激 炎 性 细 胞 因子 的产 生
好 的状 态 ， 目前尽管通过胰 岛素治疗也不 能完全达到 血糖 的
控制 目标 。当前治疗糖尿病 肾病 的策略包括血糖和血压的控 制、 低蛋 白饮食 、 服用 降脂及 干扰 肾素一 管紧张 素系统 的药 血 物 ］ 。虽然这些治疗方案可 以延缓糖 尿病 肾病 的发展 ， 疾 但
氧化应激可 以通过不 同的机制来 增加细胞 因子 的产生 ，
含氧衍生物作 为第二信 使激 活转 录因子 核因子 Ｋ （ ＦＫ ） Ｂ Ｎ —Ｂ
和激活蛋 白．（ Ｐ１ ， 而导致 细胞 因子 、 １ Ａ 一）从 生长 因子和细胞外 基质蛋 白编码基 因的转录 。Ｎ ．Ｂ在 。 ＦＫ 肾小球 系膜细胞 活化及 肾功能损伤 中发挥着重要 的作用 ， 研究 发现 Ｎ －Ｂ在 系膜 细 ＦＫ
糖尿病肾病的病理生理机制与防治方法
糖尿病肾病的病理生理机制与防治方法I. 简介糖尿病肾病是一种常见的并发症，主要由于长期高血糖对肾脏造成损害引起。
本文将探讨糖尿病肾病的病理生理机制以及防治方法。
II. 糖尿病肾病的病理生理机制A. 高血压：1. 高血压可导致肾小球滤过率增高。
2. 高血压影响肾小管重吸收功能，加剧蛋白尿。
B. 细胞因子和细胞增殖:1. 过度分泌细胞因子如转化生长因子-β（TGF-β）等，导致细胞异常增殖。
2. 细胞增殖使得基底膜增厚，并最终导致肾小球硬化。
C. 肾纤维化：1. 长期高血压和高血糖扰乱了体内的骨桥素平衡。
2. 骨桥素平衡失调会促进胶原和纤维蛋白生成，导致肾纤维化。
D. 氧化应激：1. 高血糖诱导氧自由基的过度生成。
2. 氧化应激激活糖尿病肾病发展的多个信号通路。
III. 防治方法A. 血糖控制：1. 通过合理饮食、运动以及药物治疗降低血糖水平。
2. 严密监测血糖，及时调整治疗方案。
B. 控制高血压：1. 药物治疗如ACE抑制剂和ARB等可有效降低血压。
2. 减少钠盐摄入和限制饮酒，保持适当体重。
C. 蛋白尿控制：1. 推荐富含omega-3脂肪酸的饮食，如鱼类和豆子等。
2. 抑制蛋白尿进一步恶化需使用ACE抑制剂或ARB等药物。
D. 抗纤维化治疗:1. 应用具有抗纤维化作用的药物，如钙拮抗剂和PI3K抑制剂等。
2. 补充足够维生素D以维持骨桥素平衡。
E. 抗氧化治疗：1. 补充富含抗氧化剂的食物，如深色蔬菜和水果等。
2. 使用抗氧化药物如α-硫辛酸等。
结论糖尿病肾病的发展涉及多个机制，包括高血压、细胞因子和细胞增殖、肾纤维化以及氧化应激等。
对于防治该疾病，我们应注重控制血糖和高血压，并积极干预蛋白尿、纤维化以及氧化应激过程。
在临床实践中，合理使用药物治疗、保持适当的饮食习惯、规律运动以及定期复查是至关重要的。
进一步深入了解并不断改进对该疾病的防治方法，有助于降低患者的发病率和提高生活质量。
糖尿病及其并发症与氧化应激的关系
糖尿病及其并发症与氧化应激的关系本文通过从氧化应激的相关概念及其作用、糖尿病氧化应激的产生及其作用、氧化应激对糖尿病及其并发症的作用探讨氧化应激与糖尿病及其并发症的关系，得出在糖尿病的发生、发展过程中会产生氧化应激，同时氧化应激可诱导和加重糖尿病和糖尿病并发症。
因此两者为相互诱导，相互影响的关系，思考在药物研发的过程中是否可以通过改善氧化应激对糖尿病进行预防及治疗。
标签：氧化应激;糖尿病;糖尿病并发症糖尿病是临床上常见的代谢疾病，以高糖为主要表现且在长期高糖状态下易引发多种并发症如：糖尿病肾病、糖尿病心肌病、糖尿病眼病、糖尿病神经病变等[1]。
研究表明糖尿病患者的生活质量明显下降，并且给社会和医疗卫生事业带来沉重的負担。
但目前为止糖尿病的发病机制尚不完全明确，可能与诸多通路和众多生理功能的改变有关。
很多实验表明，糖尿病及其并发症的发生、发展与氧化应激有重大关系。
本文探讨了糖尿病氧化应激的产生及其作用和氧化应激对糖尿病及其并发症的作用还阐述氧化应激与糖尿病及其并发症之间相互诱导，相互影响的关系，希望为糖尿病的预防和治疗提供思路。
1 氧化应激的定义及其作用氧化应激是指机体在受到威胁时如：物理损伤、化学刺激等导致体内的自由基（氧自由基和氮自由基）大量增多，破坏了原有的抗氧化防御体系与自由基之间的平衡，进而导致一系列的细胞及组织损伤。
在氧化系统中，常见的自由基有超氧阴离子（O2-）、一氧化氮（NO.）、羟自由基（OH.）、过氧化氢（H2O2）等。
抗氧化系统的其只要作用的包括两类物质，其一是酶促类物质：过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等;其二是非酶促类物质：维生素C、维生素E、谷胱甘肽（GSH）、α-硫辛酸（LA）、褪黑素（melatonin，MLT）等。
氧化应激可以导致机体的生物膜、蛋白质、DNA等多种物质损伤，并影响诸多信号通路转导。
2 糖尿病氧化应激的产生及其作用2.1 葡萄糖自氧化在长期的高血糖状态下，发生自身氧化，在生成烯二醇和二羟基化合物的同时产生大量的活性氧。
糖尿病肾病与氧化应激
糖尿病肾病与氧化应激黑龙江省哈尔滨市150000[摘要] 糖尿病肾病（DN）是一种由糖尿病引起的发生于肾微血管的病变，这种严重影响糖尿病患者生存质量的疾病，发病率逐年攀升。
在实验研究及临床诊疗中发现氧化应激与DN的病理生理学密切相关。
活性氧是氧气代谢的产物之一，在细胞信号、衰老和退化性疾病等过程中至关重要。
无论是活性氧生成量增加还是抗氧化剂活性降低，都可能导致过多的氧化应激和随后的组织损伤。
肾脏细胞对所供给的氧含量十分敏感，在高糖状态下，活性氧物质介导的损伤可以影响肾小球毛细血管及肾小管管状结构。
随着葡萄糖过滤的增加，导致管状细胞与葡萄糖形成一种负载状态，导致能量传递障碍并加速氧化应激反应。
本文通过探讨氧化应激在DN发病机制中的作用，并分析糖尿病中氧化应激的来源，猜测抗氧化剂对DN会起到一定的保护作用。
以期通过抗氧化的治疗手段获得更好的DN治疗方案，并为糖尿病的治疗提供一定思路。
[关键词] 糖尿病肾病；氧化应激；抗氧化糖尿病（DM）是一种全身性的代谢性疾病，由于胰岛素分泌绝对或相对不足会引起高血糖，长期高血糖会导致肾、眼、心脏、神经的损害。
糖尿病微血管并发症主要为糖尿病肾病，视网膜以及神经病变。
糖尿病大血管并发症包括冠心病，缺血性中风和外周血管疾病[1]。
糖尿病肾病（DN）是一种严重且可怕的糖尿病微血管并发症，其特征在于持续蛋白尿并伴随肾小球滤过率（GFR）下降。
随着病情进一步加重，患者会出现肾小球毛细血管以及肾小管间质损伤的表现，这是终末期肾病的主要原因。
糖尿病肾病的发病率近年来正持续上升[2]，预计10-20年间糖尿病肾病的发病率会达到峰值，并影响45%的糖尿病患者，在T1DM和T2DM患者中发病率相似[3]。
1 氧化应激在DN发病机制中的作用活性氧是氧气代谢的产物之一，在细胞信号、衰老和退化性疾病等过程中至关重要。
健康条件下，活性氧之间存在着一种复杂的平衡，它被认为是正常细胞生理学和抗氧化活性的重要信号分子。
尿毒清颗粒在糖尿病肾病中抗氧化应激作用的观察
压、 、 血脂 肾功 能、４ｈ尿蛋 白具有可 比性 。 ２
代谢 紊乱导致葡萄糖 自身氧化作用增加 、 白质 的非 蛋
１２ 治疗方法 ．
两组 均 给予健康 教 育 ， 当运 动 与 适
酶糖化作用增强、 多元醇通路的活性增高， 以及蛋白 激酶 Ｃ Ｐ Ｃ 活化 和抗 氧化 系 统清 除能 力减 弱等 原 （Ｋ ） 因 ， 的机体 氧 自由基 （ Ｏ ） 引起 Ｒ Ｓ 产生增 加 ， 除减 少 清 所致 的 肾 氧 化 损 伤 在 Ｄ Ｎ发 生 发 展 中具 有 重 要 作 用 Ｊ 。本文观察 了尿毒清颗粒对 ５ ０例 Ｄ Ｎ患者 的抗
自南京建成生物工程研究所 。 １ 统计学方法 采用 Ｓ Ｓ１． ． ４ Ｐ Ｓ２０统计软件进行分 析， 实验数据 以 ｘ ｓ ± 表示 ， 内治 疗前后差 异 比较 采 组
１１ 临床资料 ．
随机选择 我 院 ２０ ０８年 １ ６月住 院 —
或定期 随访 的 Ｄ Ｎ患者 ５ ， ３ 、 ２ ， ０例 男 Ｏ例 女 ０例 年龄 ４ ６ 、 ５～ ５岁 平均 ５ 岁 。患者 均符合 １９ ４ ９７年美 国糖 尿 病协会推荐 的糖 尿病 诊 断标 准 ， 符合 Ｍ ｇｎｅ 并 ｏｅｓｎ分 期标 准 中Ⅳ期标 准 ， 即持 续尿 蛋 白 ＞ ０ ｒ４ ， ５０ｍ／２ ｈ或
有肾病综合征的临床特点。排除原发性 肾病、 高血压
对2型糖尿病肾病患者氧化应激与尿MCP-1的临床研究
Ｓｔｄ ｎＯｘｄ ｔ ｅ Ｓ ｒｓ ｎ ｉｅ Ｍｏ ｏ ｙｅＣｈ ｍｏ ｔｒｃａ ｔＰ ｏ ｅｎ ｎ ｕ ｙｏ ｉａ ｉ ｔｅ ｓａ ｄ Ｕｒ ｎ ｃ ｔ ｅ ｖ ｎ ａｔａ ｔ ｎ ｒ ｔ ｉ－１ｉ
结果 ： 在不同分期 的 ２型糖尿病肾病组 中， Ｒ Ｓ活性随糖尿病 肾病的进展而活性下降（ 抗 Ｏ 尸＜０ ５ ；Ｓ — Ｘ在早期阶 ． ） ＨＰ ０ Ｇ
段 随肾 功 进 展呈 下 降趋 势 （ Ｐ＜０ ５ ， 入 临床 蛋 白尿 阶段 后 不 同组 间差 异无 统 计 学 意 义 （ ． ） ０ 进 Ｐ＞０ ５ ； ＭＣ 一 则 呈 持 ．） ０ 尿 Ｐ１
Ｎｅ ｈ ｏ ａ ｈ ｔ ｎ ｓｗｉ ｙ ｅ ２ Ｄｉ ｂ ｔ ｓ Ｍｅ ｌ ｕ ｐ ｒ ｐ ｔ ｙ Ｐａ ｉ ｔ ｔ Ｔ ｐ ａ ｅ ｅ ｌ ｓ ｅ ｈ ｉ ｔ
Ｌ ｕ ｉ ｇ ＺＨ ＥＮＧ ｉ ＹＵ ｍｉ ＩＳｈ ｙ ｎ ， Ｈｕ ， Ｄｅ ｎ
Ｎ ｐ ｒ ａｈ ｅ ａｔ ｅ ｔＴａｊ ｄｃ ｌ ｎｖ ｒ ｔ Ｍｅ ｂ ｌ ｉ ａｅ ａ ｉ ｌ ｉ ｊ ０ ０ ０ Ｃ ｉ ｅ ｈｏ ｔｙ ｐ ｒ ｎ， ｉ ｉ Ｍｅ ｉ ｉ ｓ ｙ ｔ ｏｉ Ｄ ｓ ｓ ｓ ｔ ， ａ ｉ ３ ０ ７ ， ｈｎ ｐ Ｄ ｍ ｎｎ ａＵ ｅ ｉ ａ ｃ ｅ Ｈ ｐ ａＴ ｎｎ ａ
ｎ ｐ ｏ ｔｙ ｓａ ｅ ｗｅ ｅ ｅ ｍ ｉ ｄ．Ａｎ ｉ ｅ ｈｒｐａｈ ｔｇ ｒ ｘａ ｎｅ ｔ—ＲＯＳ ａ ｄ ＧＳＨ —Ｐ ｗｅｅ ｃ ｃ ｅ ｙ ｓ ｅ ｔｏ ｈｏｏ ｅｅ ．Ｕｒｎ ＣＰ－１ ｗａ ｅｅ － ｎ Ｘ ｒ ｈｅ ｋ ｄ ｂ ｐ ｃｒ ｐ ｔｍ ｔ ｒ ｉ ｅ Ｍ ｓ ｄ ｔｒ
高血糖对机体损害的原理
高血糖对机体损害的原理高血糖是指血液中的血糖浓度过高，常见于糖尿病患者。
长期高血糖会对机体造成严重的损害，主要是通过以下几个原理实现的：1. 糖化反应：高血糖条件下，葡萄糖与蛋白质结合形成糖基化产物，即糖化蛋白。
糖化蛋白会引发一系列的病理生理效应，如血管壁的增厚、弹性纤维的断裂、肾小动脉病变等，从而导致多器官受损。
2. 氧化应激：高血糖条件下，过量的葡萄糖通过多种途径增加了氧化应激。
氧化应激是指体内产生的自由基超过体内抗氧化系统的清除能力，导致细胞内的脂质、蛋白质和DNA受到氧化损伤。
氧化应激的产物会直接损害细胞膜、细胞器和细胞核，对机体各个组织和器官造成进一步的损害。
3. 糖尿病肾病：高血糖是导致糖尿病肾病的主要原因之一。
糖尿病肾病是指糖尿病患者出现的肾小球滤过率下降和肾小管损伤，最终进展为肾功能不全。
高血糖导致肾小球的基底膜增厚和肾小管细胞的功能异常，影响了肾脏的滤过和排泄功能，从而导致肾脏损伤。
4. 神经损伤：高血糖会引起神经组织的损伤，表现为神经纤维的变性和损伤，糖尿病患者常见神经病变的症状包括疼痛、感觉异常和肌力减退等。
高血糖会改变神经细胞内的代谢过程，并干扰神经细胞的正常功能，如神经传导、神经递质的合成和释放等，从而导致神经损伤。
5. 血管损伤：高血糖会直接影响血管的正常功能，造成血管壁的损伤和炎症反应增加。
高血糖增加了内皮细胞的黏附性和表面的黏附分子的表达，导致炎症细胞的粘附和血管内皮细胞的损伤，同时降低了一氧化氮的产生，进一步导致血管功能异常和动脉粥样硬化的发生。
总之，高血糖通过糖化反应、氧化应激、糖尿病肾病、神经损伤和血管损伤等多种途径对机体造成损害。
这些损伤既可以是直接的，也可以是间接的，相互作用并最终导致多组织和多器官的功能障碍。
因此，控制血糖水平对于预防和减轻这些损害非常重要，对于糖尿病患者来说更是必不可少的。
α-硫辛酸对早期糖尿病肾病患者氧化应激和血管内皮功能的影响
α-硫辛酸对早期糖尿病肾病患者氧化应激和血管内皮功能的影响摘要】：目的：α-硫辛酸对早期糖尿病肾病患者氧化应激和血管内皮功能的影响。
方法：选取在我科室进行早期糖尿病肾病治疗的病人共计50例，此次调查时间为2018.1至2019.6。
将参与调查的病人分为2组，每组25例，对比组采用了传统常规治疗。
实验组采用了α-硫辛酸治疗方式。
分析2组最终治疗效果。
结果：治疗后对比组MDA水平高于实验组，SOD水平低于实验组，两组差异明显，P值，<0.05；治疗后对比组NO水平和实验组相比较低，ET-1水平和实验组相比较高，两组差异明显，P值，<0.05。
结论：早期糖尿病肾病病人身体中，血管内皮功能损伤、高氧化应激水平损伤和糖尿病肾病发生以及疾病的进展有着紧密的关联，故而在常规控制血糖、血压的基础上可以采用α-硫辛酸进行共同治疗，治疗效果显著，可以改善病人血管内皮功能，此方式值得临床应用与普及。
【关键词】：血管内皮功能；糖尿病肾病；α-硫辛酸早期糖尿病肾病在临床中属于常见的并发症，就我国目前临床医疗水平来看，糖尿病肾病发病机制与原因尚不清楚，但能够确定的是，此疾病和多种因素有直接关系，例如高血糖导致的机体代谢紊乱、肾脏血流动力学异常、高血压等[1-2]。
早期糖尿病肾病在临床治疗中，以传统降压、降血糖等治疗为主，我科室为了提升治疗效果，采用了α-硫辛酸进行联合治疗，具体实施情况如下。
1资料与方法 1.1一般资料选取在我科室进行早期糖尿病肾病治疗的病人共计50例，此次调查时间为2018.1至2019.6。
将参与调查的病人分为2组，每组25例。
对比组，男性病人共计14例、女性病人共计11例，病人年龄在48岁至63岁之间，平均56.1岁。
实验组，男性病人共计13例、女性病人共计12例，病人年龄在46岁至63岁之间，平均56.2岁。
两组病人一般资料均无差异，P值，>0.05。
1.2方法对比组采用了传统常规治疗，即为传统常规降血糖治疗，即为饮食控制、运动控制以及胰岛素治疗，但是在治疗中不使用扩血管药物、降脂治疗。
糖尿病肾病的病理生理学机制
糖尿病肾病的病理生理学机制糖尿病肾病是一种常见的并发症，是由于长期不良的血糖控制导致的肾脏损伤。
它是严重影响患者生活质量的疾病，甚至可能导致终末期肾功能衰竭。
了解和认识糖尿病肾病的病理生理学机制对于预防和治疗该疾病非常重要。
一、高血糖对肾脏的直接影响首先，我们需要知道高血糖是引起肾脏损伤的主要因素之一。
当人体出现高血糖时，肾脏会遭受到直接毒性损害。
在正常情况下，肾小球滤过率能够自动调节，在适当范围内保持稳定。
然而，在高血糖状态下，这种稳定性会被打乱。
高血糖可导致对肾小球滤过屏障的直接损伤，增加沉积在基底膜上物质的渗透压，并引起胶原纤维产生异常增多等。
其次，高血糖还会引起一系列的代谢异常，直接导致肾脏病变。
高血糖通过影响肾小管和间质细胞的功能，导致肾小管重吸收功能受损，进一步加重了肾脏损伤。
这种代谢异常包括增加纤溶酶原激活剂(PAI-1)的合成，抑制核因子kappa-B(NF-κB)的降解等。
二、炎症反应在糖尿病肾病中的作用除了高血糖，炎症反应也在糖尿病肾病的发展中扮演着重要角色。
长期不良的血糖控制导致体内产生大量的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)等。
这些因子能够激活一系列信号通路，并引发免疫系统对自身组织进行攻击。
在免疫系统的攻击下，肾小球滤过屏障受损并产生蛋白尿。
大量蛋白流失会进一步刺激间质和肾小管细胞产生炎症反应，形成恶性循环。
慢性肾脏炎症反应可导致间质纤维化、肾小球硬化等进一步的结构改变。
三、氧化应激与糖尿病肾病除高血糖和炎症外，氧化应激也被认为是导致肾脏损伤的重要机制之一。
长期高血糖会引起线粒体功能异常和在酸中毒情况下钠离子排泄减少，进而加剧ROS产生，使细胞发生氧化应激的损害。
在这个过程中，一系列的信号分子被活化并参与了氧化应激的过程，例如核因子E2相关因子2(Nrf2)和前列腺素(PG)。
这些信号分子调节了抗氧化酶的合成以及其他抗氧化途径的活性。
氧化应激(秦教授)
肾组织中ROS产生增加
五、山梨醇/多元醇途径活性增高：糖尿病时，葡萄糖生成大
量山梨醇，一方面引起细胞水肿和损伤；另一方面使还原
型谷胱甘肽减少，诱导ROS合成。 六、NO/解偶联一氧化氮合成酶（NOS）：在糖尿病患者， NOS解偶联受到底物L-精氨酸可用性的限制或辅助因子缺 乏影响，被认为是NO产生氧自由基的原因。
8
DN氧化应激发生的机制
虽然越来越多的研究表明氧化应激在DN的发生发展中
起重要作用，但是其具体机制目前尚不十分清楚。
糖尿病肾组织中氧化应激增强主要有两个原因，即：肾 组织中ROS产生增多及ROS清除减少。
9
肾组织中ROS产生增加
主要包括以下机制： 一、线粒体呼吸传递链：高糖环境下线粒体功能障碍，激 活氧化应激通路，导致组织损伤。
氧化氢酶的表达。
Venkatesan B, er al. J Cell Physiol, 2007, 211: 457–467.
21
上调FoxO1表达降低系膜细胞ROS水平
Venkatesan等研究发现过表达FoxO1可增加H2O2处理 的MCs中过氧化氢酶的表达，下调ROS水平。 研究发现上调高糖培养的MCs中FoxO1表达及活性，其 抗氧化靶基因MnSOD表达升高（图A），MCs中ROS 水平下降（图B）。 A B
伤肾脏组织，从而导致了DN的发生。
7
氧化应激与DN
动物研究发现，单一剂量链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠
在8周病程时已经出现肾功能损害，同时伴随氧化应激
水平升高、肾脏丙二醛（MDA)含量增加；
体外研究发现，糖尿病大鼠近端肾小管细胞经分离后暴 露于氧化剂中，活性氧自由基和细胞凋亡增加。
Xu M, et al. Am J Nephrol, 2009, 29(3): 252-256. Zhang Q, et al. Toxicol Appl Phamacol, 2009,241(1):1-13.
银杏达莫注射液对早期糖尿病肾病患者氧化应激的影响
银杏达莫注射液对早期糖尿病肾病患者氧化应激的影响熊毅1,赵秀梅2,陈明1,沈建明3,王黎萍3*(1丹江口市第一人民医院泌尿科,湖北丹江441900;湖北医药学院附属人民医院2药学部;3肾内科,湖北十堰442000)[摘要]目的:观察银杏达莫注射液对早期糖尿病肾病(DN)患者氧化应激反应的影响。
方法:将60例早期D N患者随机分为2组,对照组采用常规(控制血糖、血压和降尿蛋白)治疗,治疗组加用银杏达莫注射液治疗4周,治疗前后测定2组患者血糖、血脂、肾功能、24h 尿微量白蛋白、血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GS H-Px)水平。
结果:2组患者尿素氮、肌酐、血糖、糖化血红蛋白水平治疗前后差异均无统计学意义。
治疗组24h 尿微量白蛋白、胆固醇、三酰甘油、MDA 在治疗后较治疗前有所下降,且低于对照组;而SOD 和GS H-P x 均上升,且均高于对照组,差异均有统计学意义(P 均<0.01)。
结论:银杏达莫注射液可以通过调节MDA 、SOD 和GS H-Px 水平减轻早期DN 患者氧化应激反应。
[关键词]银杏达莫注射液;糖尿病肾病;氧化应激[中图法分类号]R 587.2[文献标识码]A[文章编号]1006-9674(2011)02-0169-03E ffects of G i nkgo L eaf E xtra ct and D ipyr i dam ole Injection on O xida ti ve S tr ess i n P a tients w ith Ea r ly D iabe ti c N e -phr opa thyXIO NG Y i 1,Z HA O X i u -me i 2,CHENGM i ng 1,S HEN Jian -m ing 3,WANG L-i pi ng 3*(1Depa rt m ent of Urol -o gy,F ir st Ren m i n H os pit a l o f Danjiangkou ,Danjiangko u,Hubei 441900;2De par t m ent o f P harma cy ,3Depa rt m ent o f N e phrolo -gy ,R en m i n H os pita l ,Hubei Un i ver sit y o f M e d ici ne ,Shi yan ,H ubei 442000,China )Abstr ac t :Ob j e c ti ve To observe the ant-i oxidative effects of gi nkgo lea f extract and di pyr i da m ole i n jecti on i n pati ents with ea rl y d iabetic nephropa t hy(DN).Me thods S i xt y patients w it h early diabetic nephropathy we re rando m l y assigned to control group and treat m ent group .The pa ti ents i n control group were given conventio na l therapy ,as well the pa ti ents i n treat m ent group we re gi ven gi nkgo l ea f extract and dipyr i da m ol e i n jecti on i n additi on f or 4weeks .The leve ls of fasti ng b l ood glucose (FBG),gl ycosylated he m o glo b i n (H b A1c),blo od cholesterol(TC ),tr i gl yce ri de (T G ),bl ood ureanitrogen (BUN ),serum creatini ne(Scr),ur i nary a l bum in excreti on ra te(UAER ),se ru m m a l e ic d i a l dehyde (MD A ),s uperoxi de d is m utase (SOD)and gl uta t h i one pero x i dase(GS H-Px)were deter m i ned before and after treat ment ,respectively .R e su lts The re were no si g -n ifican t diff e rences bet ween pre -treat ment and post -trea t m en t i n l eve l s of B UN ,Scr ,FBG and H b A1c i n both groups .The levels ofUAER ,TC ,TG and MD A post -trea t m entwere significantl y dec reased i n treat m ent gro up ,and wh ich were l o wer t han those of control gro up ,but the l eve l s of S OD and GS H-Px were increased and h i ghe r than t hose of co n trol group(a ll P <001).C onc l us i on G i nkgo l ea f extract and dipyri da m ol e i n j ec tion co u l d alleviate o xida tive stress i n patients w it h early d i a -betic nephropathy through regu l a ti ng the seru m levels ofMD A,S OD and GS H-Px .K ey word s :D iabetic nephropathy ;G i nkgo l ea f extract and dipyr i da m ol e i n jecti on ;Oxi dati ve stress[作者简介]熊毅(),男,主治医师,主要从事肾脏病基础和临床研究。
氧化应激和糖尿病
一、氧化应激的定义相关及其作用氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡，从而导致组织损伤。
氧化应激与糖尿病及其并发症的发生、发展密切相关，应用抗氧化治疗可逆转氧化应激对组织的损伤，从而阻止或延缓糖尿病及其并发症的发生、发展。
氧化应激的标志物主要为自由基，其种类很多，与氧化应激密切相关的主要为反应性氧族(Reactive Oxygen Species，ROS)又称活性氧族，包括超氧阴离子(O2－)、羟自由基(OH.)、过氧化氢(H2O2)、一氧化氮(NO.)等。
机体内存在两类自由基防御系统：一类是酶促防御系统，包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH－Px)等；另一类是非酶促防御系统，包括维生素C、维生素E、谷胱甘肽(GSH)、α－硫辛酸(LA)、褪黑素(melatonin，MLT)等。
它们对清除自由基、保护细胞及机体起重要作用。
正常情况下，自由基反应对于机体防御机制是必要的，自由基产生和清除保持平衡。
但在某些病理情况下，体内自由基大大增加，同时，机体抗氧化防御能力下降，氧化能力大大超过抗氧化能力而发生氧化应激，从而直接引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白及酶变性、DNA损害，最后导致细胞死亡或凋亡，组织损伤，疾病发生。
ROS 还可作为重要的细胞内信使，活化许多信号传导通路，间接导致组织和细胞的损伤。
二、糖尿病氧化应激的产生及其作用在糖尿病的发生、发展过程中，高血糖状态下氧化应激的产生的确切机制尚不清楚，许多学者认为氧化应激产生的主要机制可能与以下有关。
1 葡萄糖自氧化葡萄糖自身氧化作用增加，生成烯二醇和二羟基化合物，同时产生大量的ROS。
2 蛋白质的非酶促糖基化在非酶促条件下，长期高血糖使各种蛋白质发生糖基化，许多长寿蛋白质如胶原蛋白随着糖化时间延长而形成糖基化终产物(AGEs)，而AGEs形成过程中可以不断产生自由基。
即葡萄糖和蛋白质相互作用形成Amadori产物，然后再形成糖基化终产(AGEs)，AGEs通过与其受体(RAGEs) 结合，促进ROS形成。
氧化应激及其在糖尿病肾病中的作用
（ｎ Ｉｔ ｎＭ ｄ ２０ 。４ １５１８ Ｉｔ ｎ ｒ ｅ 。 ０ ７ ３ ：０ —０ ） Ｊ ｅ
糖 尿病 。 （ ｉ ｅｃｎｐｒｐｔ ，Ｄ 是 １型 肾病 Ｄａ ｔ ｅｈｏａ ｙ Ｎ） ｂｉ ｈ 糖 尿病 和 ２型糖尿 病 的 主要 慢 性 并发 症 之 一 ， 是 亦 １ 型糖 尿病 患 者 主 要 的死亡 原 因 。近 年 来 ， 着 糖 随 尿病发病 率 逐 年 上 升 ， Ｎ 在世 界 范 围 内 已 成 为 引 Ｄ
性物质 ， 使细胞外基 质合 成增 加 ， 降解减少 ， 促进 了糖尿病 肾病 的发生发展。本文综述 了氧化 应激的产
生途径 、 对糖尿病 肾病发病的影响 ， 以及相应的防治措施等方面的研究进 展。 关键词 ：糖 尿病 肾病 ； 氧化应激 ； 活性氧 ； Ｎ Ｄ Ｈ氧化酶 Ａ Ｐ 中图分类号 ：Ｒ ８ ． 文献标识码 ：Ａ 文章编号 ：１０ —３９ ２０ ）２０ ０ －４ ５７２ ０４２ ６ （０ ７ ０ －１５０
维普资讯
国际内科学杂志 ２０ ０ ７年 ２月第 ３ ４卷第 ２期
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１ ０５ ・
氧化应激及其在糖尿病肾病中的作用
常 洁 综述； 姜宗培， 余学清 审校
摘要 ：氧化 应激是糖尿病 肾病 的主要发病机 制之一。在高糖等一系列致病 因素作 用下 ， 肾小 球系膜细 胞和小管上皮细胞产 生活性氧增多 ， 氧化物质减少 ， 抗 不仅对机体造成氧化损伤 ， 而且 上调 Ｔ ＦＢ等活 Ｇ—
ｂ ｒ ｓ ｆａｔｒ ｅｐｃａｙｈｐ ｒｙｅ ａｅｃｓｉ ａｔ ｅｏｙｅ ｐｃ ｓ（ Ｏ ）ｒｓｌ ｄｆ ｍ ｏｉ ｔ ｅ ｙａｓ ｉ ｃ ｓ ｓｅ ｉｌ ｙ ｇ ｃｍｉ ｘｅｓ ｅｒ ｃｉ ｇｎｓ ｉ Ｒ Ｓ ｅｕｔ ｏ ｘｄ ｉ ｅｅ ｏｆ ｏ ｌ ｅ ｌ ｖｅ ｖ ｘ ｅ ｅ ｅ ｒ ａｖ
浅谈糖尿病肾病的研究进展
浅谈糖尿病肾病的研究进展【摘要】糖尿病肾病是糖尿病患者常见的并发症之一，严重影响患者的生活质量和健康状况。
本文围绕糖尿病肾病的发病机制、诊断方法、治疗进展、预防策略以及临床试验和新药开发情况展开讨论。
研究发现，糖尿病肾病的病理机制涉及多个信号通路，诊断方法的不断完善提高了早期诊断的准确性，治疗方面的进展包括药物治疗和非药物治疗的综合应用，预防策略的研究逐渐受到重视。
未来的研究应该关注疾病的个体化治疗、生物标志物的发展以及新型药物的研发，提高糖尿病肾病的治疗效果和患者的生存质量。
挑战与机遇并存，研究者需要持续努力，为糖尿病肾病的防治贡献更多的力量。
【关键词】糖尿病肾病、研究进展、发病机制、诊断方法、治疗进展、预防策略、临床试验、新药开发、结论、挑战、机遇、未来研究方向1. 引言1.1 糖尿病肾病的概述糖尿病肾病是糖尿病合并肾脏损害的一种并发症，是糖尿病患者常见的并发症之一，也是导致糖尿病患者死亡的重要原因之一。
据统计，约有30%至40%的糖尿病患者会发展为糖尿病肾病，严重影响患者的生活质量，并增加医疗费用。
糖尿病肾病的发病机制复杂，早期往往没有明显症状，随着病情的进展，患者可能出现蛋白尿、水肿、高血压等症状。
研究表明，糖尿病肾病的发生和发展与高血糖、高血压、血脂异常等多种因素有关，其中糖尿病患者的高血糖对肾脏造成的损伤至关重要。
肾小管细胞和肾小球毛细血管的病理改变是糖尿病肾病的重要病理基础，尤其是肾小球滤过膜的增厚和毛细血管基底膜变性，导致肾小球滤过率逐渐下降，最终发展为慢性肾功能不全。
随着医学科技的不断进步，对糖尿病肾病的认识和治疗不断深化，但仍有许多挑战和待解决的问题。
未来的研究将继续探讨糖尿病肾病的病理机制、诊断方法、治疗策略以及预防措施，为临床治疗提供更有效的方法和方向。
1.2 研究背景糖尿病肾病是糖尿病患者中最常见的并发症之一，严重威胁患者的生命质量。
随着糖尿病患者数量的增加，糖尿病肾病的发病率也在逐年增加。
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・继续教育园地・
氧化应激与糖尿病肾病
崔洪臣
［关键词］
氧化应激；糖尿病肾病
糖尿病肾病（ＤＮ）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，是 导致终末期肾病（ＥＲＳＤ）的主要原因㈦，在亚太地区其患病率 达３０％－４０％…。研究显示，细胞内活性氧簇（ＲＯＳ）的过量产 生是糖尿病肾病发生的中心环节∽。我们对氧化应激在ＤＮ发 病过程中的作用机制以及抗氧化治疗的进展进行综述。 一、氧化应激与糖尿病并发症 统一机制学说认为，氧化应激是糖尿病慢性并发症的发病 基础Ｈ ｏ。氧化应激的定义是指ＲＯＳ产生增多和（或）清除减 少，导致ＲＯＳ蓄积而引起的一系列损伤。ＲＯＳ生成过多被认为 是所有ＤＮ经典发病机制，包括多元醇途径、晚期蛋白糖基化终 末产物（ＡＧＥｓ）途径、蛋白激酶ｃ（ＰＫＣ）途径、氨基已糖途径在 内的多种通路的初始激活和核心事件∞。７ｊ。这些途径一旦被激 活，反过来又能促进细胞ＲＯＳ的生成，加剧氧化应激，形成恶性 循环。 二、ＲＯＳ与ＤＮ ＤＮ患者氧化应激发生的机制主要是肾组织氧化应激产生 ＲＯＳ和抗氧化系统之间不平衡。 １．ＲＯＳ产生增多：ＲＯＳ来源于线粒体、葡萄糖氧化和酶促 途径等通路’８１。Ｋｉｒｉｔｏｓｈｉ等一。证实，在高血糖状态下，肾单位的 线粒体是细胞内ＲＯＳ最主要来源。在高血糖下线粒体ＤＮＡ （ｍｔＤＮＡ）常受到损害，引起多种功能性线粒体多肽表达缺失， 继而导致关键的电子传递酶不足，最终导致ＲＯＳ增多。由于 ｍｔＤＮＡ对于氧化应激极为敏感，氧化应激又会进一步加剧 ｍｔＤＮＡ损伤，不断发生氧化应激，形成恶性循环。１…。 在高血糖情况下，葡萄糖通过多羟基化合（山梨醇）通路而 增强代谢，这一过程同样增强了０２。的产生，且高血糖可激活肾 小球足细胞中５花生四烯酸代谢的１２．脂肪氧化酶途径，它的 激活同样也促进ＲＯＳ生成。１“。 系膜细胞内的还原型辅酶Ⅱ（ＮＡＤＰＨ）氧化酶含量丰富，高 糖环境中培养系膜细胞，可见ＮＡＤＰＨ氧化酶被激活，并促使 ＲＯＳ的产生增加。１“。肾内血管紧张素水平较血液中含量丰 富，糖尿病患者。肾脏局部的Ａｎｇ １Ｉ增加，Ａｎｇ １Ｉ能诱导细胞产
生ＲＯＳ。
（ＧＰＸ）等。高血糖状态下上述抗氧化剂不仅水平下降，而且表 达也受到抑制‘１“，引起ＲＯＳ清除减少。另外，位于线粒体内膜 的解耦联蛋白（ＵＣＰｓ）也具有降低氧化应激的作用，解耦联蛋白 可以降低线粒体膜电位，减少过氧化物产生，在高血糖状态下 解耦联蛋白的水平及其基因表达也受到明显抑制，从而引发氧 化应激：‘“。 糖尿病时肾组织中抗氧化酶发生糖化或氧化，导致肾皮质 中重要抗氧化酶的有效含量显著降低。有研究表明，在糖尿病 大鼠肾组织内，高糖通过激活蛋白激酶Ａ（ＰＫＡ），导致ＮＡＤＰＨ 生成减少并使谷胱甘肽水平下降‘１“，从而大幅度降低。肾组织的 抗氧化能力。１“。此外，高糖状态下，体内的非酶类抗氧化剂水 平下降，使。肾组织抗氧化能力降低。 ３．ＲＯＳ介导肾脏损害的途径：在糖尿病情况下，ＲＯＳ能够 激活多种涉及炎症通路相关基因的表达，引起肾脏炎性因子的 大量产生，导致细胞外基质（ＥＣＭ）蛋白过度积累，进而损伤肾 脏内皮细胞ⅢＪ。氧化应激状态下，转化生长因子一Ｂ
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ｍＲＮＡ
（ＴＧＦ．ｐ ｍＲＮＡ）的表达被上调。大量ＴＧＦ．ｐ与其受体结合后 可激活Ｓｍａｄ蛋白信号传递途径，导致编码细胞外基质蛋白的 基因上调‘１“。同时，Ｓｍａｄ蛋白信号通路可以抑制降解细胞外 基质的蛋白酶，增加蛋白酶抑制剂的合成，导致系膜区的扩 张。１ ９。。真核细胞内已确定４条促分裂素原蛋白激酶（ＭＡＰＫ） 信号转导通路‘１“。在高糖、细胞因子等作用下，ＲＯＳ过多可导 致上述通路激活，表达相应的产物，进一步促进。肾脏细胞肥大， ＥＣＭ积聚，降解减少，导致肾损伤。２０。。ＲＯＳ可导致一氧化氮合 酶（ＮＯＳ）解耦联而生成０２。，并使ＮＯ的生成减少，引起Ｏ“／ ＮＯ失衡，进而引起肾脏血管功能紊乱导致ＤＮ口“。ＮＦ—ＫＢ通路 激活后可上调凋亡相关基因的表达一２。。氧自由基能抑制血管 内皮细胞增殖，激活核转录因子（ＮＦ）－ＫＢ，导致血管内皮损伤。 血管内皮损伤导致ＮＯ的合成与释放减少，活性下降，而引起内 皮素合成和释放增加。两者失衡可引起肾脏血管的强烈收缩， 减少肾血流量，导致肾损伤Ⅲ。。 三、ＤＮ的抗氧化治疗 在机体处于正常情况下，体内存在具有拮抗自由基功能的 氧化酶系统，使自由基的生成和代谢保持稳态。但在糖尿病肾 病情况下，ＲＯＳ的产生速率超过了被清除的速率，而且抗氧化 剂水平下降，导致ＲＯＳ过度蓄积；抗氧化防御能力不足以对抗 以上改变，而促使氧化应激的发生。
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等‘２５。发现，ｄ．硫辛酸可降低糖尿病鼠的氧化应激，减轻。肾损伤。 体外研究显示，旺．硫辛酸可抑制氧化应激所引起的ＮＦ—ＫＢ信号 通路的激活，从而减轻系膜细胞增殖”！。 ２．维生素类：研究显示，维生素可升高糖尿病大鼠过氧化 氢酶和ＳＯＤ活性，减少。肾小球基膜厚度和肾脏重量，纠正。肾脏 血流动力学异常，改善肾功能。”。。 ３．ＲＡｓ系统阻滞剂：研究发现，ＡＣＥＩ及ＡＲＢ类药物可以通 过抑制ＡｎｇⅡ的生成而抑制ＮＡＤＰＨ氧化酶的表达和活性进而 延缓ＤＮ的发生发展，提示此类药物对糖尿病肾脏的保护作用 至少部分是通过ＲＯｓ实现的１２””。 ４．他汀类调脂药：他汀类药物也具有抗氧化作用”。。辛伐 他汀能显著减少心肌细胞中由于氧化应激导致的线粒体功能 紊乱，并通过抑制ＭＡＰＫ通路活性进一步减少自由基的产生， 起到保护血管的作用ｐ…。 ５．降血糖药：动物实验证实，二甲双胍可增加肝脏中相关
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ｐｈｒｏｐａ【ｈｙ［Ｊ］．Ｎａｌ Ｒｅｖ Ｎｅｐｈｍｌ，２０ｌｌ，７（６）：３２７ 『ｌ ８］Ｌｉ Ｙ．ｗａｎｇ ｓ．Ｇｌｖｃａｌｅｄ ａｌｂｕｍｉｎ ａｃｔｉｖａＩｅｓ ｎａｄｐｈ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎ ｒａｔ ｍｅ— ｓａｎ舀ａｌ ｃｅ¨ｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｕｐ－ｒｅｇＬｌ…ｏｎ ｏｆ ｐ４７ｐｈｏｘ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｊｏｐｈｙｓ－
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－９０５７．２０１５．０１．０２５ 作者单位：３００２７０天津市滨海新区大港医院内分泌科
２．ＲＯＳ的清除减少：线粒体内部含有多种重要的抗氧化 剂，如锰超氧化物歧化酶（ＭｎＳＯＤ）、谷胱甘肽过氧化物酶
１．抗氧化剂：超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）特异性地清除氧自由 基，谷胱甘肽可对抗氧化应激，延缓糖尿病肾病进展’２“。Ｂｈａｔｔｉ