氧化应激与糖尿病Oxidative stress and Diabetes
氧化应激在糖尿病糖代谢中的作用
·综述·氧化应激在糖尿病糖代谢中的作用毛晓明 刘志民【提要】 高血糖引起葡萄糖的有氧氧化、蛋白的非酶糖基化作用加强及脂代谢异常是糖尿病患者体内活性氧化物质(ROS )产生增加主要原因,同时一些抗氧化酶的活性也明显减低,使糖尿病患者体内存在一定程度的氧化应激。
氧化应激会使外周组织对胰岛素的敏感性下降,葡萄糖的利用降低;此外,氧化应激还会加剧胰岛β细胞凋亡,胰岛细胞数目减少,降低胰岛素的合成与分泌,使糖代谢异常进一步加剧,因此氧化应激在糖尿病的病理衍变中起重要作用。
作者单位:200003 上海长征医院内分泌科(第一作者现在南京解放军第四五四医院内分泌科) 氧化应激是指体内活性氧化物质(reactive oxygen spe 2cies ,ROS ,主要是自由基)的产生和抗氧化防御体系之间失衡,从而导致组织损伤的一种状态。
ROS 的形成是机体许多生化反应过程中不可避免的副产物,在正常情况下机体有一系列抗氧化防御体系,抵抗ROS 对机体的损害,当ROS 产生过多或抗氧化防御能力减弱,ROS 对组织的损害就会发生。
近年来,随着对糖尿病及其并发症研究的不断深入,氧化应激在糖尿病及其并发症发生和发展中的作用逐渐引起人们的重视。
本文就氧化应激对糖尿病糖代谢的作用作一综述。
一、高血糖介导自由基的主要来源高血糖可以通过几个不同的途径产生ROS ,如细胞内葡萄糖氧化、蛋白糖基化及糖基化终末产物的形成。
细胞内葡萄糖有氧氧化生成的NAD H 通过线粒体电子传递呼吸链(呼吸链)进行氧化磷酸化,为A TP 提供能量。
在高糖环境中,葡萄糖的氧化增强,当超过呼吸链的处理能力时就会发生单电子传递,线粒体内ROS 的产生增加。
此外,血管平滑肌和血管内皮细胞还可以通过NADP H (主要是葡萄糖经磷酸戊糖通路氧化产生)氧化产生ROS ,但这个过程依赖于蛋白激酶C (P KC )的激活。
通过线粒体电子传递链产生的超氧自由基能引起二酰甘油的合成或磷脂酰胆碱的水解,并激活P KC 。
氧化应激在糖尿病及其并发症中的作用分析
氧化应激在糖尿病及其并发症中的作用分析糖尿病是一种较为常见的代谢性疾病，严重威胁人们的健康。
它的发生和发展都与氧化应激有关。
氧化应激是指机体在生理活动中产生氧化分子，引起生物分子的氧化作用，从而对细胞和组织造成一定的损伤。
在糖尿病的情况下，身体出现胰岛素抵抗、高血糖、高胆固醇、高三酰甘油等情况，这都会加速氧化应激的过程。
本文将阐述氧化应激在糖尿病及其并发症中的作用分析。
一、氧化应激对糖尿病的发生和发展的影响氧化应激是导致糖尿病的生物学机制之一。
由于高血糖、高胆固醇、高三酰甘油等因素，导致胰岛细胞分泌的胰岛素减少，细胞受体对胰岛素的敏感性降低，从而导致胰岛素抵抗。
而在胰岛素抵抗的状态下，机体需要更多的胰岛素来调节血糖水平，以保持血糖的正常范围。
这种情况下，机体会增加血糖利用过程中的能量消耗，导致过程中产生较多的自由基。
如果机体缺乏足够的抗氧化物，那么就会引起氧化应激的过程，加速糖尿病的发生和发展。
除了因为高血糖、高胆固醇、高三酰甘油等因素引起的氧化应激，身体的一些病理生理情况同样会造成氧化应激的发生和发展。
比如，糖尿病患者往往会有睡眠不良、生活方式不规律等因素，导致机体免疫力下降，无法有效抵御自由基的损害。
二、氧化应激在糖尿病并发症中的作用除了加速糖尿病的发生和发展，氧化应激同样会影响到糖尿病的并发症。
在糖尿病的情况下，机体中的炎症活动持续增加。
而糖尿病合并微血管病变是糖尿病并发症中最常见的一种。
微血管病变主要包括视网膜病变、肾脏病变和神经病变等。
那么，氧化应激在这些并发症中的影响是怎样的呢？首先，氧化应激是导致微血管病变的主要原因之一。
氧化应激可导致微血管内皮细胞内的氧化损伤和细胞凋亡。
同时，氧化应激还可影响微血管周围的血管收缩和血管壁通透性的增加，从而促进了微血管病变的发生。
其次，氧化应激还可加速肾脏病变的发生和发展。
一方面，氧化应激可影响肾小球内皮细胞的功能，导致肾小球内皮细胞受损和炎症的加剧，从而引起肾小球硬化等。
2型糖尿病患者氧化应激与动脉粥样硬化的相关性分析
2型糖尿病患者氧化应激与动脉粥样硬化的相关性分析【摘要】目的：氧化应激引起胰岛β细胞损伤是糖尿病发生、发展的重要机制，本研究旨在观察氧化应激指标与动脉粥样硬化指标的相关性，阐明控制氧化应激的重要性。
方法：收集60例正常体检者及92例2型糖尿病患者空腹血清，测定其空腹血糖（fbg）、糖化血红蛋白（hba1c）、超氧化物歧化酶（sod）、丙二醛（mda）、8-异前列腺素f2α（8-iso-pgf2α），并检查糖尿病患者有无颈动脉斑块形成。
结果：1、正常人群与糖尿病患者fbg、hba1c、氧化应激指标之间存在显著性差异；2、fbg、hba1c与sod成负相关，与mda、8-iso-pgf2α呈正相关；3、无颈动脉斑块与有颈动脉斑块糖尿病患者氧化应激指标存在显著差异，且颈动脉内膜中层厚度（imt）与sod成负相关，与mda、8-iso-pgf2α呈正相关。
结论：糖尿病患者存在明显氧化应激，氧化应激与动脉粥样硬化显著相关，减少氧化应激有助于控制动脉粥样硬化的发展。
【关键词】糖尿病；氧化应激；动脉粥样硬化【中图分类号】r58 【文献标识码】a 【文章编号】1004—7484（2013）09—0636—02the correlation analysis of oxidative stress and atherosclerosis about patients with type 2 diabetes mellitus huang huan，wang yao，lei hai，lu peng，zhang li-juan. pukou hospital， nanjing 210031，china【abstract】objectives： pancreas islet β-cell injuryinduced by oxidative stress is an important mechanism and the development of diabetes mellitus， this study was to observe the correlation between indicators of oxidative stress and indicators of atherosclerosis， to clarify the importance of controlling oxidative stress. methods： gather empty stomach serum of 60 people with normal physical examination and 92 patients with type 2 diabetes mellitus， determining fasting serum glucose （fbg）， glycated hemoglobin（hba1c），superoxide dismutase（sod）， malondialdehyde（mda），8-iso-prostaglandin f2α（8-iso-pgf2α）， and check for diabetes patients with or without carotid artery plaque formation. results：1.fbg，hba1c，oxidative stress indicators were significantly different between diabetic patients and normal people；2.fbg， hba1c was negatively correlated with sod and mda， 8-iso-pgf2α positively correlated；3.without carotid plaque and carotid plaques oxidative stress indicators were significantly different in diabetic patients， and intra-tunica media thickness （imt） was negatively correlated with sod and mda， 8-iso-pgf2αpositively correlated. conclusions： diabetic patients exist obvious oxidative stress， oxidative stress was significantly associated with atherosclerosis， reduce oxidative stresscontributes to control the development of atherosclerosis. 【keywords】diabetes mellitus； oxidative stress；atherosclerosis氧化应激是机体或细胞内以氧自由基为代表的氧化性物质的产生与消除平衡失调，或外源性氧化物质的过量摄入，导致氧化性物质在细胞内蓄积而引发氧化反应的状态[1]。
氧化应激与糖尿病肾病
氧化应激与糖尿病肾病作者：景健飞来源：《健康之路（医药研究）》2014年第04期【摘要】糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常见全身性微血管病变表现之一，而氧化应激对糖尿病肾病的发生发展具有重要意义。
糖尿病引起代谢紊乱，导致自由基产生增多以及机体清除自由基机制减弱，使自由基蓄积，进而损伤肾脏组织，推动DN的发生发展。
了解氧化应激在糖尿病肾病中的作用机制，为DN的防治提供了新的思路，本文综述了氧化应激产生的主要途径，及其造成肾组织损伤的机制等方面的研究进展。
【关键词】氧化应激；糖尿病肾病；活性氧；抗氧化剂【中图分类号】R-1 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2014）04-0267-02越来越多的实验及临床研究证实糖尿病情况下存在明显的氧化应激（Oxidative stress）反应增强[1-2]。
氧化应激反应中产生的活性氧（Reactive oxygen species，ROS）在DN的发生发展上起关键作用，并可能是其主要发病机制之一[3]。
本文主要对氧化应激与DN的关系进行概述。
1 氧化应激的概念氧化应激指机体在受到各种有害刺激时，体内高活性物质如活性氧自由基（reactive oxygen species， ROS）和活性氮自由基（reactive nitrogen species， RNS）产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。
因此，活性氧分子的生成增多和活性氧分子的清除减少是糖尿病患者发生氧化应激的基本过程。
2 氧化应激的形成机制2.1 线粒体呼吸传递链高糖引起线粒体超氧化物过量产生，加快ROS生成[4]。
正常的氧化磷酸化会产生0.4%-4%的自由基（主要是超氧阴离子O2-），并被线粒体内的抗氧化物清除。
高糖环境下，过多的燃料被投入到呼吸链，但没有促进ATP的生成，而是促使电子向氧转移，产生过多的O2-。
氧化应激与糖尿病血管并发症
万 方数据
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测定硝基酪氨酸含量间接估计。２型糖尿病患者空 腹血浆硝基酪氨酸水平升高，伴随着餐后血糖明显 升高，提示硝基酪氨酸的生成与糖尿病血管病变关 系密切［６｜。 多项研究证实，高血糖可促使硝基酪氨酸生成。 高血糖时，猴动脉壁上有硝基酪氨酸形成。健康人 在高糖钳夹试验中、糖尿病患者餐后血糖增高时，其 血浆中均可以测得硝基酪氨酸水平升高，且浓度与 血糖水平相关。糖尿病大鼠血糖升高同时伴有充盈 的心脏中有硝基酪氨酸沉淀【７ｊ。硝基酪氨酸对内皮 细胞有直接损伤作用，在硝基酪氨酸形成之后随即 出现内皮细胞功能障碍。研究证实，硝基酪氨酸可 加速心肌细胞、内皮细胞以及成纤维细胞凋亡。 高血糖诱导产生过多的自由基，无论是氧自由 基还是氮自由基，都可造成ＤＮＡ损伤。ＤＮＡ损伤片 被激活。ＰＫｃ参与激活ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ，使细胞内Ｒｏｓ生 成增加，加重氧化应激。研究表明ＬＹ３３３５３１通过抑 制１３亚型ＰＫｃ，可以改善视网膜的氧化应激损
成超氧阴离子（昕）增多是糖尿病血管病变发病机 制中的关键因素。呀生成增多可引起多元醇通路
的激活、糖基化终末产物（ＡＧＥｓ）的形成、蛋白激酶Ｃ （ＰＫＣ）途径及氨基己糖途径的激活，引起细胞功能 紊乱，参与糖尿病血管病变的发生。 血糖水平升高时，葡萄糖以非胰岛素依赖性方 式在内皮细胞膜上葡萄糖转运体．１（ＧＬＵＴ．１）的帮助 下进入细胞，造成细胞内高糖状态。过多的葡萄糖 经糖酵解途径代谢生成丙酮酸，后者经三羧酸循环 提供过多的供氢体（ＮＡＤＨ和ＦＡＤＨ２）给线粒体呼吸
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糖尿病肾病与氧化应激
糖尿病肾病与氧化应激黑龙江省哈尔滨市150000[摘要] 糖尿病肾病（DN）是一种由糖尿病引起的发生于肾微血管的病变，这种严重影响糖尿病患者生存质量的疾病，发病率逐年攀升。
在实验研究及临床诊疗中发现氧化应激与DN的病理生理学密切相关。
活性氧是氧气代谢的产物之一，在细胞信号、衰老和退化性疾病等过程中至关重要。
无论是活性氧生成量增加还是抗氧化剂活性降低，都可能导致过多的氧化应激和随后的组织损伤。
肾脏细胞对所供给的氧含量十分敏感，在高糖状态下，活性氧物质介导的损伤可以影响肾小球毛细血管及肾小管管状结构。
随着葡萄糖过滤的增加，导致管状细胞与葡萄糖形成一种负载状态，导致能量传递障碍并加速氧化应激反应。
本文通过探讨氧化应激在DN发病机制中的作用，并分析糖尿病中氧化应激的来源，猜测抗氧化剂对DN会起到一定的保护作用。
以期通过抗氧化的治疗手段获得更好的DN治疗方案，并为糖尿病的治疗提供一定思路。
[关键词] 糖尿病肾病；氧化应激；抗氧化糖尿病（DM）是一种全身性的代谢性疾病，由于胰岛素分泌绝对或相对不足会引起高血糖，长期高血糖会导致肾、眼、心脏、神经的损害。
糖尿病微血管并发症主要为糖尿病肾病，视网膜以及神经病变。
糖尿病大血管并发症包括冠心病，缺血性中风和外周血管疾病[1]。
糖尿病肾病（DN）是一种严重且可怕的糖尿病微血管并发症，其特征在于持续蛋白尿并伴随肾小球滤过率（GFR）下降。
随着病情进一步加重，患者会出现肾小球毛细血管以及肾小管间质损伤的表现，这是终末期肾病的主要原因。
糖尿病肾病的发病率近年来正持续上升[2]，预计10-20年间糖尿病肾病的发病率会达到峰值，并影响45%的糖尿病患者，在T1DM和T2DM患者中发病率相似[3]。
1 氧化应激在DN发病机制中的作用活性氧是氧气代谢的产物之一，在细胞信号、衰老和退化性疾病等过程中至关重要。
健康条件下，活性氧之间存在着一种复杂的平衡，它被认为是正常细胞生理学和抗氧化活性的重要信号分子。
氧化应激
诱导抗氧化有关的酶类产生：
•超氧化物歧化酶（SOD）、 •过氧化氢酶（CAT）、 •谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px） 等。
减轻氧化硝基化损伤
维持金属离子稳态
降低心脏自噬作用
金属离子 稳态
转运 代谢
重金属 清道夫
•缓解金属 离子浓度 过高造成 的结构损 伤 •解除金属 诱导的细 胞毒性 •保护心肌 细胞
非特异性
不产生新氧化物质
靶向分布
安全性
• MT抗氧化过程中不影响心肌细胞正常功能表达
减轻氧化硝基化损伤
维持金属离子稳态
降低心脏自噬作用
氧化还原循环：
•低氧化水平时，当环境氧化程度 因为某些因素例如谷光甘肽 （GSH）/氧化型谷胱甘肽（GSSG） 比例增加而减弱，Zn结合MT-硫醇 生成MT； •高氧化水平时，随着在ROS或 GSSG存在下环境氧化程度增加， MT在Se催化作用下转为MT-硫醇 结合自由基，Zn被释放出来作用 于蛋白质、脂质等生物大分子。
MT-mRNA
检测 金属饱和度测定法 电化学方法
质谱偶联法
巯基显色法 分 离 电泳法 色谱分析法 层析法 DEAE-Sepharose Fast Flow
凝胶电泳、毛细管电泳 高效液相色谱法（HPLC）、高效液相原子吸收法（HPLC-AAS） 离子交换层析法等
纯化
抗酸 抗碱
高金属 含量
低分子 量
高诱导 性
减轻氧化硝基化损伤
维持金属离子稳态
降低心脏自噬作用
PI3K（I） -Akt信 号通路
代谢失 调
自噬信 号级联
减少心 脏畸形
氧化应激
• 指机体在内外环境有害刺激的条件下，体内产生活性氧自由基（ROS）和 活性氮自由基（RNS）所引起的细胞和组织的生理和病理反应。 • 可以直接或间接氧化或损伤DNA、蛋白质和脂质，可诱发基因突变、蛋白 质变性和脂质过氧化，被认为是人体衰老和各种重要疾病的主要危险因子。
氧化应激与糖尿病Oxidative_stress_and_Diabetes
Elevated glucose and FFA levels contribute to the pathophysiology of diabetes via the generation of ROS
The role of serine kinase activation in oxidative stress induced insulin resistance
Initiation and amplification of the immune/inflammatory response by ROS-induced NFκ B activation in β-cell death
Schematic illustration of ROS-mediated NFκB activation
• ageing
• cell death • NO inactivation and peroxynitrite generation
Where and why are reactive oxygen species generated?
• Mitochondria
– by-product of the oxidative metabolism
Review: Lambeth et al. Novel homologs of gp91phox.Trends in Biochemical Sciences 25: 459-461, 2000.
Structure of the NAD(P)H oxidase
Characteristics of neutrophil and vascular NAD(P)H oxidase
nonatherosclerotic arteries atherosclerotic arteries
氧化应激(秦教授)
肾组织中ROS产生增加
五、山梨醇/多元醇途径活性增高：糖尿病时，葡萄糖生成大
量山梨醇，一方面引起细胞水肿和损伤；另一方面使还原
型谷胱甘肽减少，诱导ROS合成。 六、NO/解偶联一氧化氮合成酶（NOS）：在糖尿病患者， NOS解偶联受到底物L-精氨酸可用性的限制或辅助因子缺 乏影响，被认为是NO产生氧自由基的原因。
8
DN氧化应激发生的机制
虽然越来越多的研究表明氧化应激在DN的发生发展中
起重要作用，但是其具体机制目前尚不十分清楚。
糖尿病肾组织中氧化应激增强主要有两个原因，即：肾 组织中ROS产生增多及ROS清除减少。
9
肾组织中ROS产生增加
主要包括以下机制： 一、线粒体呼吸传递链：高糖环境下线粒体功能障碍，激 活氧化应激通路，导致组织损伤。
氧化氢酶的表达。
Venkatesan B, er al. J Cell Physiol, 2007, 211: 457–467.
21
上调FoxO1表达降低系膜细胞ROS水平
Venkatesan等研究发现过表达FoxO1可增加H2O2处理 的MCs中过氧化氢酶的表达，下调ROS水平。 研究发现上调高糖培养的MCs中FoxO1表达及活性，其 抗氧化靶基因MnSOD表达升高（图A），MCs中ROS 水平下降（图B）。 A B
伤肾脏组织，从而导致了DN的发生。
7
氧化应激与DN
动物研究发现，单一剂量链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠
在8周病程时已经出现肾功能损害，同时伴随氧化应激
水平升高、肾脏丙二醛（MDA)含量增加；
体外研究发现，糖尿病大鼠近端肾小管细胞经分离后暴 露于氧化剂中，活性氧自由基和细胞凋亡增加。
Xu M, et al. Am J Nephrol, 2009, 29(3): 252-256. Zhang Q, et al. Toxicol Appl Phamacol, 2009,241(1):1-13.
内质网应激氧化应激及JNK通路与2型糖尿病
内质网应激氧化应激及JNK通路与2型糖尿病侯志强李宏亮李光伟卫生部中日友好医院内分泌代谢病中心胰岛β细胞功能受损和外周组织胰岛素抵抗是2型糖尿病(T2DM)发病中的两个重要方面。
目前研究发现T2DM时内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERS）和氧化应激（oxidative stress）被激活，而且二者之间可相互作用相互影响，并共同活化了c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinasse,JNK）通路参与了T2DM的发生发展。
本文将内质网应激、氧化应激及JNK通路在导致胰岛β细胞功能受损及外周胰岛素抵抗中的作用及机制作一综述。
1．内质网应激与2型糖尿病内质网（endoplasmic reticulum，ER）是真核细胞中蛋白质翻译合成和细胞内钙离子的储存场所，对细胞应激反应起调节作用。
ERS 是指由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱的一种亚细胞器病理状态。
目前研究发现ERS在T2DM的胰岛β细胞功能受损、调亡及外周胰岛素抵抗中占据着重要的地位[1,2]。
1.1 内质网应激与胰岛β细胞胰岛β细胞具有高度发达的内质网，在正常生理情况下，机体可通过ERS的PERK（RNA激活蛋白激酶的内质网类似激酶）-真核细胞翻译起始子（eIF2）磷酸化途径影响胰岛素的合成，调节β细胞胰岛素分泌功能[3]。
但是，过度的ERS可能导致胰岛β细胞功能受损，甚至细胞调亡。
Scheuner D等[4]研究发现eIF2α突变纯合子鼠其胚胎和新生鼠体内均存在着严重的β细胞缺乏及胰岛素含量显著降低，杂合子突变鼠在高脂喂养后尽管胰岛的大小与野生型鼠无明显差别，但单个胰岛中胰岛素含量较野生型降低，而且葡萄糖和精氨酸刺激后胰岛素的分泌也明显减弱，从而提示e IF2α在高脂诱导的胰岛功能损伤中起到了保护作用。
I型跨膜蛋白激酶/核糖核酸内切酶（IRE1）是ERS中另一条重要的调节β细胞胰岛素合成的途径。
NADPH氧化酶_氧化应激和糖尿病
24M ohanty P,A ljada A,G han i m H1Ev i dence f o r a potent anti)i nfl amm atory effect o f ro si g li tazone1J C li n Endocr i no l M e tab,2004;89(6):2728-273525G ruden G,Setti G,H ayw ard A et al1M echan ica l stre tch induces m onocyte chemoa ttractant activ it y v ia an NF-kap-paB1dependent m onocyte che m oattrac tant prote i n-1-m e-d i a ted path w ay i n hu m an m esang i a l cells:i nh i b iti on byros i g litazone1J Am Soe N ephro,l2005;16(3):688-69626A ljada A,Saadch K,G hanin m H et al1Insuli n i nhibits NF -¼B and M CP-1express i on i n hum an ao rtic endothe lial ce ll s1C l m Endoc ri no lM e tab,2001;86(1):450-453 27Cohen-Lahav M,Shany S,T obv i n D et al1V ita m i n D decreases N FkappaB acti v ity by i ncreasi ng IkappaBa l phaleve ls1N ephro l D ia l T ransplant,2006;21(4):889-89728Y ee K,P ern l ezel M et al1Sul phasalaziIle and B AY11-7082interfere w ith the N F-J B and IKK-B pa t hway to regu late the release o f pro-i nfla mm ato ry cy tok i nes from hu m an ad i pose tissue and s ke letal musc le,in v itro1Endocr i nology,2004;146(3):1491-144729W u L,N oyan A s h ra fMH,Facc iM,et al1D ietary phase2 enzy m e reduce r and its card i ovascular pro tecti ve e ffect in stroke prone S HR1P roc N atl A cad Sc i U SA,2004;101(18):7094-7099(2007-03-08收稿)NADPH氧化酶、氧化应激和糖尿病华中科技大学附属协和医院(430022)杜爱民综述袁莉审校摘要NADPH氧化酶是一种过氧化物酶,广泛存在于吞噬细胞外的其他组织细胞。
氧化应激在糖尿病胃肠动力障碍中的作用
氧化应激在糖尿病胃肠动力障碍中的作用孙晓萌;朱滢;王云;巩尧瑶;林琳【摘要】糖尿病胃肠动力障碍是糖尿病常见的并发症,其机制尚未明确.近年来,越来越多的证据表明,氧化应激与糖尿病及其并发症的发生、发展密切相关.本文就氧化应激在糖尿病胃肠动力障碍中的作用作一概述.【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2014(023)011【总页数】3页(P1249-1251)【关键词】糖尿病;胃肠动力障碍;氧化应激【作者】孙晓萌;朱滢;王云;巩尧瑶;林琳【作者单位】南京医科大学第一附属医院消化科,江苏南京210029;南京医科大学第一附属医院消化科,江苏南京210029;南京医科大学第一附属医院消化科,江苏南京210029;南京医科大学第一附属医院消化科,江苏南京210029;南京医科大学第一附属医院消化科,江苏南京210029【正文语种】中文【中图分类】R57糖尿病胃肠动力障碍是糖尿病(diabetes mellitus，DM)常见并发症，可累及消化道的各个部位，严重影响患者的生活质量及降糖药物的作用。
约75%的DM 患者有胃肠道症状，常见症状有吞咽困难、早饱、恶心、腹胀、腹泻、便秘等［1］，发病机制未完全明确，多数认为与自主神经病变、胃肠激素、微血管病变等有关。
近年来，大量研究表明氧化应激参与了DM 神经、肾脏、视网膜等病变的过程，在胃肠并发症中亦有重要作用［2-4］。
1 糖尿病胃肠动力障碍的特点1.1 胃转运及胃排空减慢 DM 患者的胃排空时间显著延迟［5-6］。
国内学者应用核素胃排空监测发现，DM 并发胃肠症状的患者远端胃排空时间延迟、排空速率减慢、胃窦收缩幅度减弱、频率减低，推进性蠕动减少或消失［7］。
1.2 肠动力障碍1.2.1 小肠动力障碍:DM 伴腹泻患者的小肠蠕动加快、肠张力降低，转运延迟。
1.2.2 结肠动力障碍:DM 结肠动力障碍的特点是结肠张力和收缩力下降、蠕动减慢、排空时间延迟、以餐后为著。
葛根素对2型糖尿病患者脂肪因子、氧化应激及胰岛素抵抗的影响
Influence of Puerarin on Adipokine, Oxidative Stress and Insulin Resistance of the Patients with Type Two Diabetes Mellitus
SHI Jing1, FA N Qiang2, ZHA NG Y umei1△ 1 Xigu District People忆s Hospital, Lanzhou 730060, China;
2 Gansu University of Chinese Medicine
Objective: To observe the influence of puerarin on insulin resistance (IR) and adipokine of the patients with type two diabetes mellitus (T2DM). Methods: Eighty patients were randomly divided into two groups, 40 cases each group, both groups accepted dietary management and insulin, the observation group accepted intravenous dripping of puerarin injection, 400 mg, and 0.9% sodium chloride injection, 250 mL, once each day. Both groups were treated for four weeks. To compare the levels of FINS, APN, LEP, HbA1c, FPG2h and FPG, SOD, MDA and GSH-Px before and after treating. Results: The difference was statistically significant in the comparisons of FPG, FPG2h and HbA1c within the group before and after treating (P＜ 0.05); the difference had no statistical meaning between both groups after treating (P＞ 0.05). The difference showed statistical meaning in the comparisons of SOD, MDA, GSH-Px, LEP, APN and FINS in the observation group before and after treating (P＜ 0.05); The difference had no statistical meaning in the comparisons before and after treating in the control group (P＞ 0.05), the difference showed statistical meaning in the comparisons between both groups after treating (P＜ 0.05). Conclusion: Puerarin could obviously affect the levels of adipokine and improve IR of T2DM patients.
应激反应与糖尿病关系的研究进展
四川大学学报（医学版）2021，52 (1) :64 - 69J Sichuan Univ (Med Sci)doi: 10.12182/20210160103应激反应与糖尿病关系的研究进展+袁克非u,石佳艳\彭李缘\李昌龙\张媛媛lA1.四川大学华西基础医学与法医学院药理教研室（成都610041);2.四川大学华西医院肝脏外科研究室（成都610041)【摘要】应激反应是机体应对环境变化的一种适应模式。
适度应激反应可诱导机体建立有效的适应策略以提高生 存能力，而过度的应激反应会引起机体应激损伤，导致多种生理或心理相关疾病的发生发展，其中也包括糖尿病。
糖尿病 是一种典型的应激相关疾病，已有大量证据表明糖尿病的发生发展过程与代谢应激、氧化应激和内质网应激密切相关，然而各种应激反应调控糖尿病的具体分子机制及如何通过调变应激反应来预防和治疗糖尿病仍有待进一步研究。
本文对 应激反应的概念、调控机制及各种应激反应在糖尿病发病过程中的功能和作用机制进行概述，重点关注近年来应激医学 在糖尿病研究领域的前沿发展，以期为糖尿病的预防与治疗提供理论依据和参考。
未来的研究应重点阐明介导应激反应 调控糖尿病发病过程的关键因子作为药物靶标的临床应用价值，并加速推进相关的转化医学研究。
【关键词】应激 应激反应 应激调控机制 应激医学 糖尿病A Review of Progress of the Relation Between Stress Response and Diabetes Mellitus YUAN Ke-feiU2, SHI ]ia-yan\PENG Li-yuan\ LI Chang-long , ZHANG Yuan-yuan1 A.1.Department of Pharmacology, West China School of Basic Medical Sciences and Forensic Medicine^ Sichuan University^C h e n g d u610041, C h i n a;boratory of L iver Surgery, West China Hospitaly Sichuan University y C h e n g d u610041, C h i n aA C o r r e s p o n d i n g a u t h o r,E-m a i l：z h a n g y y@s c 【Abstract】Stress response is a n adaptive process o f the o r g a n i s m to confront e n v i r o n m e n t a l perturbation.M o d e r a t e stress response induces the o r g a n i s m to establish effective adaptive strategies for survival,while excessive stress response results in stress injury,w h i c h is a m a j o r cause o f a variety o f physical or psychological diseases,including diabetes mellitus.Diabetes mellitus is a typical stress-related disease,wit h n u m e r o u s evidence indicating that thed e v e l o p m e n t a n d progression o f diabetes mellitus are closely related to stress response,s u c h as metabolic stress,oxidativestress a n d e n d o p l a s m i c reticulum stress.H o w e v e r,the detailed m e c h a n i s m s o f stress r e s ponse m e d i a t e d regulation of diabetes mellitus a n d h o w to prevent or treat diabetes mellitus via modification of stress r e s ponse r e m a i n to b e further investigated.H e r e,w e will introduce the definition a n d regulatory m e c h a n i s m s of stress r e s p o n s e,as well as discuss the biological functions a n d m e c h a n i s m s o f various stress responses d u r i n g the pathogenesis of diabetes mellitus.Thi s review highlights recent a d v a n c e s o f stress m e d i c i n e associated wit h diabetes mellitus,in order to pr o v i d e theoretical basis a n d reference for prevention a n d treatment o f diabetes mellitus.Future studies s h o u l d focus o n elucidating the clinical application potential of the k e y factors o f stress response that m e d i a t e the pathogenesis of diabetes mellitus,as well as boosting the related translational m e d i c i n e studies.【Keywords】Stress Stress r e s p o n s e Stress regulatory m e c h a n i s m Stress m e d i c i n e Diabetes mellitus生物体所处的生存环境复杂多变。
糖尿病、氧化应激与AS
32
基质代谢与斑块纤维帽的稳定性
collagen
SMC
IFN- elastin Collagen-degrading –
Proteinases
Fibrous cap
TC
CD-40L
+
+ + + + +
IL-1 TNF- MCP-1 M-CSF
Lipid core
Mf
Tissue Factor Procoagulant
1
国际动脉粥样硬化学会中国分会 中国病理生理学会动脉粥样硬化委员会
纪念科协五十周年
万名科技专家讲科普
2
新焦点
糖尿病、氧化应激
与
动脉粥样硬化
国际动脉粥样硬化学会中国分会 卫生部北京老年医学研究所 黎健
3
心脑血管疾病-人类最大的健康威胁
30%
Cardiovascular disease
4
动脉粥样硬化：心脑血管病的病理基础
39
氧化应激是调控MMP的主要因素
MMP1蛋白表达（AU）
0 1 2 3 4
2
6
4
*p<0.01
ox-LDL 10 μg/mL ox-LDL 20 μg/mL
并呈剂量依赖性
ox-LDL 40 μg/mL
ox-LDL 80 μg/mL
对照
*
5 0 2
MMP3蛋白表达（AU）
6
4
对照
1
ox-LDL诱导MMPs的表达
endogenous L-citrulline inhibitor(s)
NO-synthase defective gene expression
氧化应激与糖尿病血糖波动
氧化应激与糖尿病血糖波动盛冲霄(综述);黎红华(审校)【摘要】The role of oxidative stress in the process of diabetes and blood glucose fluctuation has drawn more and more attention.Oxidative stress refers to the pathologic process of cell oxidative damage caused by increased level of reactive oxygen species in vivo due to the excessive production of reactive oxygen species (or) decreased anti-oxidation ability,leading to the inadequate ability of removing reactive oxygen species, and imbalance between production of reactive oxygen species and their clearance mechanism .Oxidative stress involves throughout the process of diabetes.Diabetes and oxidative stress interact with each other and lead to a vicious cycle,furthermore,glucose fluctuation increases the production of reactive oxygen species.%氧化应激在糖尿病以及血糖波动发生过程中的作用越来越受到关注。
氧化应激是指机体活性氧类产生过多和（或）机体抗氧化能力减弱，活性氧类清除能力不足，活性氧类的产生和清除机制失衡，导致活性氧类在体内增多并引起细胞氧化损伤的病理过程。
氧化应激与胰岛素抵抗的关系探究
氧化应激与胰岛素抵抗的关系探究近年来，胰岛素抵抗成为了许多人所关注的问题，这是一种导致细胞对胰岛素反应性降低的病理状态，是糖尿病、高血压等疾病的主要原因之一。
而氧化应激作为一种细胞应激反应，近年来也成为了研究糖尿病、高血压以及多种疾病的热点话题之一。
本文将从氧化应激与胰岛素抵抗的关系探究，从分子机制出发，理解其之间的关联。
一、什么是氧化应激氧化应激是指在细胞内发生氧化还原反应，导致氧化还原物质的平衡发生破坏，形成过量的自由基，这些自由基反应活性强，能够破坏细胞内的生物大分子，如蛋白质、脂质和核酸等，使它们的功能丧失或被改变，导致细胞死亡或功能异常。
氧化应激的形成常常由于多种原因，如缺氧、氧气过量、化学物质、辐射，以及饮食不良等。
二、什么是胰岛素抵抗胰岛素抵抗是指机体对胰岛素反应性降低。
在正常情况下，胰岛素在血液中泵送糖分进入肝脏、肌肉和脂肪细胞，促进糖代谢、饱和度控制和脂肪的降解，使血糖保持在正常范围内。
但胰岛素抵抗状况下，细胞对胰岛素的反应性下降，胰岛素的效果降低，饱和度控制失控，而糖和脂肪细胞的合成则增加，导致血糖水平升高。
胰岛素抵抗是糖尿病、高血压等疾病的主要病因之一，严重危害人体健康。
三、氧化应激与胰岛素抵抗的关系氧化应激和胰岛素抵抗之间的关系有很多研究，研究表明氧化应激与胰岛素抵抗之间具有着密切的联系。
首先，氧化应激与胰岛素抵抗有着相互作用的作用。
氧化应激状况下，会产生大量的自由基，可以直接或间接地影响胰岛素受体的结构和功能，改变胰岛素受体分子的数量和结构，导致胰岛素分子与受体结合能力下降。
此外，氧化应激对胰岛素受体下游的生物信号通路，如磷酸化、酪氨酸激酶等都有重大的影响，使得胰岛素效应发生异常，胰岛素的分泌、稳定性与代谢也会发生改变。
其次，氧化应激在糖尿病、高血压等疾病中发挥着重要作用。
糖尿病患者存在大量氧化应激，经过一段时间的处理后，胰岛素分泌会减少，使得患者充分利用葡萄糖的能力降低，胰岛素抵抗也随之发生。
糖尿病与氧化应激
糖尿病与氧化应激张新杰;朱铁年;史丽萍【摘要】@@ 糖尿病是当今社会的常见病、多发病,严重危害着人们的健康.糖尿病的并发症包括肾病、神经病变、视网膜病变、大血管和微血管疾病、骨和矿物质代谢改变[1].越来越多的证据表明,高血糖、氧化应激与糖尿病及其血管并发症之间关系密切.现对目前糖尿病及其并发症与氧化应激反应的关系做一综述,旨在探讨调节机体氧化应激与防治糖尿病发生发展的意义.【期刊名称】《河北联合大学学报（医学版）》【年(卷),期】2010(012)006【总页数】3页(P795-797)【关键词】氧化应激;自由基;糖尿病;并发症【作者】张新杰;朱铁年;史丽萍【作者单位】华北煤炭医学院临床医学系,河北唐山,063000;白求恩国际和平医院;河北省开滦有限责任公司医院【正文语种】中文【中图分类】R587.1糖尿病是当今社会的常见病、多发病,严重危害着人们的健康。
糖尿病的并发症包括肾病、神经病变、视网膜病变、大血管和微血管疾病、骨和矿物质代谢改变[1]。
越来越多的证据表明,高血糖、氧化应激与糖尿病及其血管并发症之间关系密切。
现对目前糖尿病及其并发症与氧化应激反应的关系做一综述,旨在探讨调节机体氧化应激与防治糖尿病发生发展的意义。
1 氧化应激概念的概述氧化应激定义总的来说是指活性分子例如活性氧簇(Reactive oxygenspecies,ROS)以及活性氮簇(Reactive nitrogen species,RNS)等的过度生成和/或清除减少,从而造成体内活性氧类生成与抗氧化防御功能之间平衡的紊乱[2,3]。
ROS包括自由基,如超氧阴离子(O2-)、羟自由基(OH·)以及非自由基基团如过氧化氢(H2 O2)和氢氯酸(HOCl)。
RNS包括自由基如一氧化氮(NO)和二氧化氮(NO2-),还有非自由基如过氧亚硝酸基阴离子(ONOO-)、烷基过氧化氮(RONOO)[2,4]。
与此同时,机体也存在两类抗氧化系统:①酶抗氧化系统,包括过氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH)、过氧化氢酶(CAT)、过氧化物还原酶(SOR)、谷胱甘肽还原酶(GR)、硫氧还原蛋白还原酶(TRX/TRXR)等;②非酶抗氧化系统,包括维生素 C、维生素 E、辅酶 Q、谷胱甘肽、褪黑素、硫辛酸、类胡萝卜素、微量元素(铜、锌、硒)等。
氧化应激 还原
氧化应激还原Oxidative stress is a physiological condition that occurs when the production of reactive oxygen species (ROS) exceeds the body's ability to neutralize them. ROS are highly reactive molecules that can damage cellular components, leading to a wide range of pathologies. Oxidative stress has been implicated in the development and progression of numerous chronic diseases, including cardiovascular disease, diabetes, neurodegenerative diseases, and cancer.氧化应激是一种生理状态，当活性氧（ROS）的产生超过身体中和它们的能力时，就会发生这种情况。
ROS是高度反应性的分子，会破坏细胞成分，导致广泛的病理变化。
氧化应激已被证实与多种慢性疾病的发病和进展有关，包括心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病和癌症。
To counterbalance oxidative stress, the body employs antioxidant systems that scavenge ROS and restore cellular homeostasis. These antioxidant systems include enzymes such as superoxide dismutase and catalase, as well as non-enzymatic antioxidants like vitamins C and E. However, when the oxidant-antioxidant balance is disrupted, oxidative stress ensues, leading to cellular damage and dysfunction.为了平衡氧化应激，身体采用抗氧化系统来清除ROS并恢复细胞稳态。
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Superoxide production in nonatherosclerotic and atherosclerotic arteries
Expression of NAD(P)H oxidase subunits in nonatherosclerotic and atherosclerotic arteries
Thank you!
�
Detection of intracellular production of reactive oxygen species.
A. Fluorescence microscopy visualization of ROS production in pericytes and smooth muscle cells. a: control;b: cells cultured in 25 mM glucose and AGE-Lys stimulated with Ang II;c and d : corresponding phase contrast microscopy. B. Pericytes cultured in the pro-diabetic environment, were loaded for 30 min at 37oC with 5mM DCF-DA .
Vascular effects of reactive oxygen species (ROS)
Modulation of cellular function by ROS in cardiovascular diseases
Potential role of NADPH oxidase in the pathogenesis of diabetic nephropathy
PKC-β inhibition suppresses diabetes-induced O2production
Redox-dependent signaling pathways by Ang II in vascular smooth muscle cells
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nonatherosclerotic arteries atherosclerotic arteries
In situ detection of superoxide in shamshamoperated and injured carotid arteries
Possible antioxidative agents for diabetic vascular complications
Initiation and amplification of the immune/inflammatory response by ROS-induced NFκ B activation in β-cell death
Schematic illustration of ROS-mediated NFκB activation
Mechanism for increased ROS production induced by diabetes and insulin-resistant state
Linking various risk factors to ROS generation in the development of IDDM
Elevated glucose and FFA levels contribute to the pathophysiology of diabetes via the generation of ROS
The role of serine kinase activation in oxidative stress induced insulin resistance
The effect of high glucose concentration, AGE-Lys AGEand their combination with Ang II on intracellular calcium [Ca2+]i
Detection of O2- production by dihydroethidium staining in mesangial cells overexpressing PKC-β2
Where and why are reactive oxygen species generated?
Mitochondria
– by-product of the oxidative metabolism
Phagocyte NADPH oxidase
– microbial killing
NADPH oxidase of non-phagocytic cells
Oxidative Stress and Diabetes
Jian Li
Beijing Institute of Geriatrics Ministry of Health
Redox "rheostat" in vascular cells
Reactive oxygen species (= ROS)
– cell growth, cell signaling
NOX-type NADPH oxidases
as superoxide-producing enzymes
O2
outside
H H115 H H
O2Fe
H
I
inside
V e
H
VI
FAD NH2 NADPH COOH
NADPH oxidase acidic pH, Superoxyde Dismutase (SOD)
O2
O2
Superoxide anion
H2 O2
Hydrogen peroxide
Proposed functions of ROS
killing of microorganisms DNA damage cancerogenesis ageing cell death NO inactivation and peroxynitrite generation regulation of cell growth and differentiation regulation of cell function oxygen sensing activation of redox-sensitive transcription factors activation of redox-sensitive second messenger systems
NAD(P)H Oxidase Activation
Adenovirus-induced overexpression of PKC-β2 causes the membranous translocation of p47phox and p67phox
A model illustrating how increased ROS production in accumulated fat contributes to metabolic syndrome
Review: Lambeth et al. Novel homologs of gp91phox.Trends in Biochemical Sciences 25: 459-461, 2000.
Structure of the NAD(P)H oxidase
Characteristics of neutrophil and vascular NAD(P)H oxidase
The NOX family of NADPH oxidases O O
2 2
EF-hands
eNADPH
gp91phox homology
Nox1 colon Nox2 phagocytes Nox3 inner ear Nox4 kidney Nox5 testis and lymphoid tissues
Effect of high glucose level and PMA on ROS production in aortic smooth muscle cells (A) and endothelial cells (B)
Effect of diphenylene iodonium on high glucose– or PMA-induced increase in ROS production in aortic smooth muscle cells (A) or endothelial cells (B)