氧化应激与糖尿病微血管并发症
血糖波动与氧化应激对2型糖尿病微血管病变的影响
ｊ ｅ ｃ ｔ ｓ ｓ ｅ ｒ ｖ ｅ ｄ ａ ｓ ａ ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｉ ｎ ｔ ｈ ｉ ｓ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ． Ｔｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｉ ｎ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｓ Ａ— Ｃ ｗｅ ｒ ｅ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｅ ｄ ｗｉ ｔ ｈ ｉ ｎ ｓ ｕ ｌ ｉ ｎ
康体检者 ３ Ｏ例 为对 照组 。糖 尿 病 患者 给 予胰 岛 素 治 疗 １ ２周 ， 检测干预前后血压 、 空腹 血 糖 （ Ｆ Ｐ Ｇ） 、 空 腹胰 岛 素 、 胰
岛素 抵 抗 指 数 （ ＨＯＭＡ － Ｉ Ｒ ） 、 血脂 、 糖化 血 红蛋 白 （ Ｈｈ Ａ ｌ ｃ ） 、 平 均血糖 波动幅度 （ ＭＡＧ Ｅ） 、 超氧化 物歧化酶 （ Ｓ Ｏ Ｄ） 、
中华老年心脑血管病杂志 ２ ０ １ ４ 年２ 月 第１ ６ 卷 第２ 期
Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｇ ｅ ｒ ｉ ａ ｔ ｒ Ｈ ｅ ａ ｒ ｔ Ｂ ｒ ａ ｉ ｎＶ ｅ ｓ ｓ ｅ ｌ Ｄ ｉ ｓ ， Ｆ ｅ ｂ ２ ０ １ ４ ， Ｖ ｏ ｌ １ ６ ， Ｎ ｏ ． ２
・ １ ４ ７・
Байду номын сангаас
．
临 床 研 究
血 糖 波 动 与 氧化 应 激 对 ２型糖 尿病 微 血 管病 变 的影 响
龙艳， 苏珂 ， 彭鹰 ， 黄 漓莉 ， 莫如 芬 ， 荀靖 琼 ， 刘晓玲
摘要 ： 目的 探 讨 血 糖 波 动 与 氧 化 应 激 对 ２型 糖 尿 病 微 血 管病 变 的 关 系 。方 法 选 择 ２型糖 尿 病 患者 １ Ｏ ｇ例 ， 根 据 尿 白蛋 白排 泄 率 （ ＵＡ Ｅ Ｒ） 分 为 ３组 ： 正 常 白蛋 白尿 组 （ Ａ组） 、 微 量 白蛋 白尿 组 （ Ｂ组 ） 和 大 量 白蛋 白尿 组 （ Ｃ组 ） 。健
急性血糖波动加剧氧化应激引起糖尿病微血管并发症的研究
Ａ ＭＤ Ａ值 、 ０ ｈ ＭＤ Ａ及 ２ ｈ ＭＤ Ａ 水平 分别 较 Ｄ Ｍ 组增 加 ， 差
异有 统 计 学 意 义 （ Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ） ； ＤＡ２ 组 较 ＤＡ１组 高 ， 差 异 有 统 计
学意义（ Ｐ％ ０ ． ０ ５ ） 。
表 ３ ３组 氧 化 应 激 指 标 比较 （ ± ） ｎ ｍｏ ｌ ／ ｍｌ
１ ． ２ 分 组 及 诊 断 标 准 根 据 是 否 合 并 微 血 管 病 变 分 为 ３组 。 Ｄ Ｍ组： 无糖尿病微血管病 变组 ； ＤＡ１ 组： 合 并 单 一 糖 尿 病 微 血 管病变组 （ 包括 糖尿病 肾病 或糖尿 病视 网膜病 变） ； ＤＡ ２组 ： 同 时 合 并 糖 尿 病 肾病 与 糖 尿 病 视 网 膜 病 变组 。其 中糖 尿病 肾病 的 诊断标准 ： 按 Ｍｏ ｇ ｅ ｎ ｓ ｅ ｎ分 期 将 Ⅲ期 及 其 以 上 的糖 尿 病 。 肾脏 ２ ）Ｐ＜ ０ ． ０ ５
水 平 的增 高 与 糖 尿 病 及 其 病 变 的 发 生 发 展 有 关 ， 这 可 能 与 高 糖 状 态 下 糖 代谢 、 脂 代 谢 紊 乱 导 致 自由 基 生 成 增 加 而 清 除 自由 基 系统 明显 受 损 有 关 。机 体 在 氧化 应 激 状 态 下脂 质 发 生 过 氧 化 产 生 ＭＤ Ａ， ＭＤＡ是 测 定脂 质过 氧化 产 物 方便 而 敏 感 的 指 标 。 本 研 究 观 察 到 合并 糖 尿 病 微 血 管 病 变 者 空 腹 及 餐后 ２ ｈ血 清 ＭＤＡ 均 较 无 微 血 管 病 变 者 高 。提 示 ２型 糖 尿 病 患 者 氧 化 应
患 者 经 知 情 同意 后 ， 受试 者 均 隔夜 禁食 １ Ｏ ｈ ～１ ２ ｈ ， 于 清 晨
NADPH氧化酶_氧化应激和糖尿病
24M ohanty P,A ljada A,G han i m H1Ev i dence f o r a potent anti)i nfl amm atory effect o f ro si g li tazone1J C li n Endocr i no l M e tab,2004;89(6):2728-273525G ruden G,Setti G,H ayw ard A et al1M echan ica l stre tch induces m onocyte chemoa ttractant activ it y v ia an NF-kap-paB1dependent m onocyte che m oattrac tant prote i n-1-m e-d i a ted path w ay i n hu m an m esang i a l cells:i nh i b iti on byros i g litazone1J Am Soe N ephro,l2005;16(3):688-69626A ljada A,Saadch K,G hanin m H et al1Insuli n i nhibits NF -¼B and M CP-1express i on i n hum an ao rtic endothe lial ce ll s1C l m Endoc ri no lM e tab,2001;86(1):450-453 27Cohen-Lahav M,Shany S,T obv i n D et al1V ita m i n D decreases N FkappaB acti v ity by i ncreasi ng IkappaBa l phaleve ls1N ephro l D ia l T ransplant,2006;21(4):889-89728Y ee K,P ern l ezel M et al1Sul phasalaziIle and B AY11-7082interfere w ith the N F-J B and IKK-B pa t hway to regu late the release o f pro-i nfla mm ato ry cy tok i nes from hu m an ad i pose tissue and s ke letal musc le,in v itro1Endocr i nology,2004;146(3):1491-144729W u L,N oyan A s h ra fMH,Facc iM,et al1D ietary phase2 enzy m e reduce r and its card i ovascular pro tecti ve e ffect in stroke prone S HR1P roc N atl A cad Sc i U SA,2004;101(18):7094-7099(2007-03-08收稿)NADPH氧化酶、氧化应激和糖尿病华中科技大学附属协和医院(430022)杜爱民综述袁莉审校摘要NADPH氧化酶是一种过氧化物酶,广泛存在于吞噬细胞外的其他组织细胞。
糖尿病血管并发症与内皮细胞氧化应激的关系
综述糖尿病血管并发症与内皮细胞氧化应激的关系段淑芳1叶真21浙江中医药大学杭州3100532浙江中医药大学第一附属医院摘要:内皮细胞损伤是糖尿病血管病变的基础,而高血糖引发的氧化应激,进而激活NF KB、PKC等信号通路,对血管内皮细胞损伤起重要作用。
针对抗氧化的病因学治疗是糖尿病并发症预防和治疗的关键。
笔者对此作一综述。
关键词:糖尿病;氧化应激;内皮细胞;血管病变中图分类号:R5872文献标识码:A文章编号:10055509(2010)06094403R e lationship betwee n Diabe tic Vasc ular Complic ations and Endodermis C ell Oxidation S tr ess Duan Shufang,Ye Zhen Zhe j iang Chi nese Medic a l Unive r sity,H a ngz hou(310053)Abstra c t:Endodermis cell injury is the base of diabetic vascular le sion,and high gluc ose can cause oxidation str ess and st imulate signal path of NF KB,PKC,which can injure vasc ular e ndoder mis cell The tr eatment pointing to the etiology is the key to diabetic complica t ion Thereof t he author expounds itKe y wor ds:diabetes;oxidation stress;endodermis cell;vasc ular le sion糖尿病(Diabetes mellitus,DM)大血管病变一直是患者致残致死的首要原因,30%~40%的患者在发病10年后至少会发生一种血管并发症。
糖尿病性微血管并发症课件PPT
临床表现
视网膜病变
视力下降、视物模糊、视 野缺损等。
肾病
蛋白尿、水肿、高血压、 肾功能不全等。
周围神经病变
肢体麻木、疼痛、感觉异 常等。
02
糖尿病性视网膜病变
定义与分类
定义
糖尿病性视网膜病变是由于长期高血 糖引起视网膜微血管系统损害，导致 血管通透性增高、血管扩张或出血， 严重时可导致视力丧失。
近端运动神经病变
表现为大腿和膝关节的无力、肌肉萎缩等，严重时可影响 行走。诊断依据为肌电图和肌肉活检。
自主神经病变
表现为心血管、胃肠道、泌尿生殖系统等方面的症状，如 心悸、便秘、尿失禁等。诊断依据为相关系统的功能检查 和症状评估。
05
糖尿病性微血管并发症的 治疗与管理
药物治疗
01
02
03
04
降糖药
分类
糖尿病性微血管并发症可分为糖 尿病视网膜病变、糖尿病肾病和 糖尿病周围神经病变等。
发病机制
01
02
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高血糖
长期高血糖状态导致血管 内皮细胞损伤，引起微血 管病变。
氧化应激
高血糖状态下，体内氧化 应激反应增强，产生大量 自由基，对血管内皮细胞 造成损伤。
炎症反应
炎症反应参与微血管病变 的发生和发展，导致血管 狭窄和闭塞。
分类
根据病情轻重，糖尿病性视网膜病变 可分为非增生期和增生期，增生期又 可分为轻度、中度、重度。
发病机制
高血糖
长期高血糖状态导致视网膜毛细 血管内皮细胞受损，血管通透性 增高，血浆渗出，引起视网膜水
肿。
氧化应激
高血糖状态下，体内氧化应激反应 增强，产生大量自由基，损伤视网 膜血管内皮细胞。
氧化应激与糖尿病血管并发症
万 方数据
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测定硝基酪氨酸含量间接估计。２型糖尿病患者空 腹血浆硝基酪氨酸水平升高，伴随着餐后血糖明显 升高，提示硝基酪氨酸的生成与糖尿病血管病变关 系密切［６｜。 多项研究证实，高血糖可促使硝基酪氨酸生成。 高血糖时，猴动脉壁上有硝基酪氨酸形成。健康人 在高糖钳夹试验中、糖尿病患者餐后血糖增高时，其 血浆中均可以测得硝基酪氨酸水平升高，且浓度与 血糖水平相关。糖尿病大鼠血糖升高同时伴有充盈 的心脏中有硝基酪氨酸沉淀【７ｊ。硝基酪氨酸对内皮 细胞有直接损伤作用，在硝基酪氨酸形成之后随即 出现内皮细胞功能障碍。研究证实，硝基酪氨酸可 加速心肌细胞、内皮细胞以及成纤维细胞凋亡。 高血糖诱导产生过多的自由基，无论是氧自由 基还是氮自由基，都可造成ＤＮＡ损伤。ＤＮＡ损伤片 被激活。ＰＫｃ参与激活ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ，使细胞内Ｒｏｓ生 成增加，加重氧化应激。研究表明ＬＹ３３３５３１通过抑 制１３亚型ＰＫｃ，可以改善视网膜的氧化应激损
成超氧阴离子（昕）增多是糖尿病血管病变发病机 制中的关键因素。呀生成增多可引起多元醇通路
的激活、糖基化终末产物（ＡＧＥｓ）的形成、蛋白激酶Ｃ （ＰＫＣ）途径及氨基己糖途径的激活，引起细胞功能 紊乱，参与糖尿病血管病变的发生。 血糖水平升高时，葡萄糖以非胰岛素依赖性方 式在内皮细胞膜上葡萄糖转运体．１（ＧＬＵＴ．１）的帮助 下进入细胞，造成细胞内高糖状态。过多的葡萄糖 经糖酵解途径代谢生成丙酮酸，后者经三羧酸循环 提供过多的供氢体（ＮＡＤＨ和ＦＡＤＨ２）给线粒体呼吸
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Ｋ，Ｒｉ曲ａｃｈ
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糖尿病及其并发症与氧化应激的关系
糖尿病及其并发症与氧化应激的关系本文通过从氧化应激的相关概念及其作用、糖尿病氧化应激的产生及其作用、氧化应激对糖尿病及其并发症的作用探讨氧化应激与糖尿病及其并发症的关系，得出在糖尿病的发生、发展过程中会产生氧化应激，同时氧化应激可诱导和加重糖尿病和糖尿病并发症。
因此两者为相互诱导，相互影响的关系，思考在药物研发的过程中是否可以通过改善氧化应激对糖尿病进行预防及治疗。
标签：氧化应激;糖尿病;糖尿病并发症糖尿病是临床上常见的代谢疾病，以高糖为主要表现且在长期高糖状态下易引发多种并发症如：糖尿病肾病、糖尿病心肌病、糖尿病眼病、糖尿病神经病变等[1]。
研究表明糖尿病患者的生活质量明显下降，并且给社会和医疗卫生事业带来沉重的負担。
但目前为止糖尿病的发病机制尚不完全明确，可能与诸多通路和众多生理功能的改变有关。
很多实验表明，糖尿病及其并发症的发生、发展与氧化应激有重大关系。
本文探讨了糖尿病氧化应激的产生及其作用和氧化应激对糖尿病及其并发症的作用还阐述氧化应激与糖尿病及其并发症之间相互诱导，相互影响的关系，希望为糖尿病的预防和治疗提供思路。
1 氧化应激的定义及其作用氧化应激是指机体在受到威胁时如：物理损伤、化学刺激等导致体内的自由基（氧自由基和氮自由基）大量增多，破坏了原有的抗氧化防御体系与自由基之间的平衡，进而导致一系列的细胞及组织损伤。
在氧化系统中，常见的自由基有超氧阴离子（O2-）、一氧化氮（NO.）、羟自由基（OH.）、过氧化氢（H2O2）等。
抗氧化系统的其只要作用的包括两类物质，其一是酶促类物质：过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等;其二是非酶促类物质：维生素C、维生素E、谷胱甘肽（GSH）、α-硫辛酸（LA）、褪黑素（melatonin，MLT）等。
氧化应激可以导致机体的生物膜、蛋白质、DNA等多种物质损伤，并影响诸多信号通路转导。
2 糖尿病氧化应激的产生及其作用2.1 葡萄糖自氧化在长期的高血糖状态下，发生自身氧化，在生成烯二醇和二羟基化合物的同时产生大量的活性氧。
糖尿病微血管并发症
随着糖尿病发病率的上升、糖尿病患者寿命的延长、糖尿病微血管并发症患者数量逐渐增加，糖尿病微血管并发症已经成为糖尿病患者主要的致残病因，严重影响糖尿病患者的生活质量。
多年来，学者们对糖尿病微血管并发症发病机理、病理改变、临床表现和治疗进行了研究，现综述如下。
发病机理晚期糖基化终末产物(AGEs)生成增多：高血糖可与血液循环中游离氨基酸和组织中的蛋白质非酶性结合，形成AGEs，被AGEs前体修饰的细胞内蛋白质功能发生改变，内皮细胞的通透性增加，细胞外蛋白质糖基化可干扰基质与基质的相互作用，影响多种基质分子的结构和功能，AGEs与细胞内的特异性受体结合，向细胞外分泌基质，抑制基质分子清除降解，基底膜增厚，与细胞上的特异性受体结合后，还诱导炎性因子和生长因子的产生，参与炎性反应，AGEs还与低密度脂蛋白结合，导致血管的动脉硬化。
多元醇通路活性增高：高血糖使细胞内葡萄糖水平升高，激活醛糖还原酶，导致葡萄糖大量转换为山梨醇，造成细胞内髙渗状态，细胞结构破坏，细胞内山梨醇集聚还抑制了肌醇转运系统，使细胞内肌醇储备耗竭，细胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低，使得血管的通透性增加，山梨醇被山梨醇脱氢酶氧化为果糖，果糖及其产物3磷酸果糖激发非酶糖基化，AGEs生成增加。
蛋白激酶C(PKC)通路的激活：高血糖使细胞内二酯酰甘油显著升高，导致蛋白激酶活性升高，PKC的活化可使细胞外的基质合成增加，还可抑制一氧化氮合成酶的活性，一氧化氮产生减少，促使血管强烈收缩，使血管通透性增高和血管瘤形成；PKC能够调节血小板的黏附、聚集与分泌功能，促进高凝、低纤溶和高血黏度的形成，血管内容易出现微血栓。
己糖胺通路：高血糖激发谷氨酰胺-6-磷酸果糖转氨酶活性，从而激活己糖胺通路，促进生长因子和炎性介质的释放，促进血管的新生和炎性损伤。
氧化应激：线粒体电子传递链过氧化物产生过量是高血糖诱导氧化应激的主要来源，并且是高血糖增加多元醇通路、AGE形成、PKC活性和己糖胺通路的共同机制。
糖尿病肾病与氧化应激
糖尿病肾病与氧化应激黑龙江省哈尔滨市150000[摘要] 糖尿病肾病（DN）是一种由糖尿病引起的发生于肾微血管的病变，这种严重影响糖尿病患者生存质量的疾病，发病率逐年攀升。
在实验研究及临床诊疗中发现氧化应激与DN的病理生理学密切相关。
活性氧是氧气代谢的产物之一，在细胞信号、衰老和退化性疾病等过程中至关重要。
无论是活性氧生成量增加还是抗氧化剂活性降低，都可能导致过多的氧化应激和随后的组织损伤。
肾脏细胞对所供给的氧含量十分敏感，在高糖状态下，活性氧物质介导的损伤可以影响肾小球毛细血管及肾小管管状结构。
随着葡萄糖过滤的增加，导致管状细胞与葡萄糖形成一种负载状态，导致能量传递障碍并加速氧化应激反应。
本文通过探讨氧化应激在DN发病机制中的作用，并分析糖尿病中氧化应激的来源，猜测抗氧化剂对DN会起到一定的保护作用。
以期通过抗氧化的治疗手段获得更好的DN治疗方案，并为糖尿病的治疗提供一定思路。
[关键词] 糖尿病肾病；氧化应激；抗氧化糖尿病（DM）是一种全身性的代谢性疾病，由于胰岛素分泌绝对或相对不足会引起高血糖，长期高血糖会导致肾、眼、心脏、神经的损害。
糖尿病微血管并发症主要为糖尿病肾病，视网膜以及神经病变。
糖尿病大血管并发症包括冠心病，缺血性中风和外周血管疾病[1]。
糖尿病肾病（DN）是一种严重且可怕的糖尿病微血管并发症，其特征在于持续蛋白尿并伴随肾小球滤过率（GFR）下降。
随着病情进一步加重，患者会出现肾小球毛细血管以及肾小管间质损伤的表现，这是终末期肾病的主要原因。
糖尿病肾病的发病率近年来正持续上升[2]，预计10-20年间糖尿病肾病的发病率会达到峰值，并影响45%的糖尿病患者，在T1DM和T2DM患者中发病率相似[3]。
1 氧化应激在DN发病机制中的作用活性氧是氧气代谢的产物之一，在细胞信号、衰老和退化性疾病等过程中至关重要。
健康条件下，活性氧之间存在着一种复杂的平衡，它被认为是正常细胞生理学和抗氧化活性的重要信号分子。
抗氧化应激药物防治糖尿病血管并发症的研究进展
化产 物对血 管 内皮 细胞 损伤是 糖尿病并 发症 机制 中关键 性 的第 一步 。体 内和体外 试验 均 已证实 ：高血糖 能够 直接引 发糖尿病 患者 和正 常受试 者 的血 管 内皮 损伤 以及 内皮 依赖 的舒 张反应 减弱 ＇ ，此效应 是 由 自由基 介 导 的 ，能够 被抗 氧 化剂 所 逆转 ’ 。正 常生
理条件下 ， 内皮型一氧化氮合酶 （ｎｏ ｅａ ｎ ｒ ｘ ｅ ｙｔ ｓ， Ｎ Ｓ ｅｄｔ ｌｌ ｉｉ ｏｉ ｎ ａ ｅ Ｏ ）生成的一氧化 ｈ ｉ ｔｃ ｄ ｓ ｈ ｅ
氮在 调节血 管 内皮 细胞扩 张血 管 、调节 血压 、抑制血 小板 聚集 、抗平滑 肌 细胞增 殖 等功 能 中起重要作 用 ，但 是 糖 尿病 状 态 下脱 偶 联 的 ｅ Ｏ （ｅ Ｏ ｎｏｐｉｇ ＇ 不 再 生 成 Ｎ Ｓ Ｎ Ｓｕｃｕｌ ） ｎ Ｎ Ｏ而 是产生超 氧 阴离 子 ，造 成 Ｎ Ｏ生 物利用 度 降低 及 氧 化应 激 增 加 ，导致 或 加 重 内皮 功能 障碍 。Ｃｓｎｉ ¨ 道 ，高血 糖 状 态下 主 动 脉 内皮 细 胞 的过 氧 化产 物 增加 了 ｏｅｔ ｏＦ等 报 ｎ 三倍 ，同时 ｅ Ｏ Ｎ Ｓ表达 也有增 加 。Ｒ Ｓ与 Ｎ Ｏ Ｏ结 合 生成 氧化 性 更强 的过 氧亚硝 酸 盐离 子 （ｅｏｙｉｉ Ｎ Ｏ一 ） Ｐｒ ｎｒｅＯ Ｏ ｘ ｔｔ ，可作 为硝 化 剂 与蛋 白质 、脂 质 、核酸 等 生物 大 分子 反 应 ，引
有： ①葡萄糖 自身氧化作用增强 ； 晚期糖基化终末产物 （ Ｇ ｓ ② Ａ Ｅ ）与其受体结合促进
氧化应激与糖尿病心血管并发症
氧化应激与糖尿病心血管并发症引起糖尿病心血管并发症的一项重要作用机制就是氧化应激（OS）。
在OS 的异常作用下可导致体内糖代谢障碍，同时令脂质代谢紊乱，从而引发高血糖及炎症反应，损伤相关组织，并加速糖尿病心血管并發症的发生和发展，对患者的日常生活造成了严重的影响。
因此，正确认识、评价和治疗OS，对糖尿病心血管并发症的预防及治疗具有重要意义。
本文从氧化应激的作用机制入手，简要阐述了其与糖尿病的关系，及其对糖尿病心血管并发症的影响及治疗方法，旨在为临床预防及治疗糖尿病心血管并发症提供借鉴。
标签：氧化应激；糖尿病心血管并发症；作用机制；抗氧化心血管病变是糖尿病并发症中的一类重要病症，尤其是微血管病变，常会伴随各种脏器病变，对患者生命存在严重威胁。
作为引发此类病变的一项重要机制，OS在糖尿病心血管并发症的发生与发展过程中发挥着十分重要的作用。
1 OS在正常状态下，机体内的活性氧簇（R0S）与活性氮簇（RNS）的产生与消除均处于维持机体良好运行的正常范围内，一旦出现生成过多或消除过少的情况，就会令细胞内的氧化还原状态改变，破坏氧化系统与抗氧化系统之间的平衡，超出机体对氧自由基的清除能力，从而对血管等组织造成损伤，这一过程被称为OS。
OS可以使自由基产生增加，同时也能令机体抗氧化防御系统的功能降低[1]。
ROS能够通过改变内皮细胞与血管平滑肌细胞（VSMC）的表达及功能，对血管壁细胞的分化、增殖、迁移与凋亡产生影响。
2 OS与糖尿病在一定条件下，高血糖症可通过葡萄糖自氧化、糖基化末端產物形成和多元醇通路激活等机制诱导产生氧化应激。
另外，脂代谢紊乱和NADPH氧化酶及内皮型一氧化氮合酶的激活均会诱导氧化应激的产生。
2.1 葡萄糖自氧化机体细胞内的葡萄糖浓度过高时，会令烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和黄素腺嘌呤二核苷酸经电子传递作用生成的三磷酸腺苷过多，而致使糖代谢的产物增多。
当NADH增多时，线粒体质子的梯度形成也会随之增加，同时将电子传递给氧生成超氧离子。
氧化应激(秦教授)
肾组织中ROS产生增加
五、山梨醇/多元醇途径活性增高：糖尿病时，葡萄糖生成大
量山梨醇，一方面引起细胞水肿和损伤；另一方面使还原
型谷胱甘肽减少，诱导ROS合成。 六、NO/解偶联一氧化氮合成酶（NOS）：在糖尿病患者， NOS解偶联受到底物L-精氨酸可用性的限制或辅助因子缺 乏影响，被认为是NO产生氧自由基的原因。
8
DN氧化应激发生的机制
虽然越来越多的研究表明氧化应激在DN的发生发展中
起重要作用，但是其具体机制目前尚不十分清楚。
糖尿病肾组织中氧化应激增强主要有两个原因，即：肾 组织中ROS产生增多及ROS清除减少。
9
肾组织中ROS产生增加
主要包括以下机制： 一、线粒体呼吸传递链：高糖环境下线粒体功能障碍，激 活氧化应激通路，导致组织损伤。
氧化氢酶的表达。
Venkatesan B, er al. J Cell Physiol, 2007, 211: 457–467.
21
上调FoxO1表达降低系膜细胞ROS水平
Venkatesan等研究发现过表达FoxO1可增加H2O2处理 的MCs中过氧化氢酶的表达，下调ROS水平。 研究发现上调高糖培养的MCs中FoxO1表达及活性，其 抗氧化靶基因MnSOD表达升高（图A），MCs中ROS 水平下降（图B）。 A B
伤肾脏组织，从而导致了DN的发生。
7
氧化应激与DN
动物研究发现，单一剂量链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠
在8周病程时已经出现肾功能损害，同时伴随氧化应激
水平升高、肾脏丙二醛（MDA)含量增加；
体外研究发现，糖尿病大鼠近端肾小管细胞经分离后暴 露于氧化剂中，活性氧自由基和细胞凋亡增加。
Xu M, et al. Am J Nephrol, 2009, 29(3): 252-256. Zhang Q, et al. Toxicol Appl Phamacol, 2009,241(1):1-13.
氧化应激与糖尿病血管病变的相关性研究进展
氧化 应 激 是指 机体 内 高 活 性 分 子 如 活 性 氧 簇 （ Ｏｓ 和 活 Ｒ ）
性 氮 簇 （ ｓ 产 生 过 多 或 消 除 减 少 ， 而导 致 组 织 损 伤 。 Ｒ Ｓ ＲＮ ） 从 Ｏ 包括 超 氧 阴 离 子 （ ） 羟 自 由 基 （ ０ 、 ＯＨ ・） 过 氧 化 氢 （ Ｏ ） 、 Ｈ。 ｚ 等； Ｎ Ｒ Ｓ包 括 一 氧 化 氮 （ Ｎ０） 二 氧 化 氮 （ Ｏ ）过 氧 亚 硝 酸 基 、 Ｎ 、 阴离 子 等 。正 常 情 况 下 ，５ 的氧 接 受 ４ 电子 经 呼 吸链 一 步 ９ 个
［Ｏ ２ ］Ｍｉｃ ｉｔｎＲ Ｗｈ ｔ ａ ａｎｆｏ ｎ ｔ ｎ ｌ ｎ — ｎｈｎｏ Ｍ． ａ ｃｎｌ ｒ ｍ ａｉ ａ ａ ｄｉ ｗｅ ｅ ｒ ｏ ｎ ｔｒａｉ ａ ｐａｅｅ ｓｒｌｇ ｒ ｓｏ ｓＪ． ｒｎｆｓ ｄ ｅｎ ｔ ｎ ｌ ｌ ｌｔ ｅｏｏ ｙｗｏｋｈ ｐ［］ Ｔ ａｓｕ ｏ ｔ Ｍｅ
（ 稿 日期 ：０ ８１ －３ 收 ２ ０ —０２ ）
氧化 应 激 与 糖 尿 病 血 管 病 变 的相 关 性研 究 进 展
李 晓红 综述 ， 红 英 审校 （ 明医 学院第二 附属 医院检 验科 杨 昆 ６００ ） ５ １ １
【 键 词】 糖 尿 病 血 管病 变 ； 氧 化 性 应 激 ； 活性 氧 ； 信 号 传 导 关
检 验 医学 与 临 床 ２ ０ ０ ９年 ３月 第 ６卷 第 ５期
Ｌ ｂＭｅ ｌ Ｍａｃ ０ ９ Ｖ １６ Ｎｏ ５ ａ ｄＣｉ ｎ， ｒｈ２０ ， ｏ． ， ．
１１ — ２．
・ ３３ ・ ７
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硫辛酸胶囊在抗氧化应激治疗中的地位
糖尿病神经病变（DPN）是常见的糖尿病微血管并发症。
糖尿病神经病变的临床治疗分为对因治疗和对症治疗。
糖尿病神经病变的对因治疗是针对发病机制治疗，因为糖尿病并发症的发生是多因素的，常规的基础治疗包括降糖、降压、调脂、抗血小板等，属于对因治疗。
沈阳硫辛酸胶囊抗氧化应激是糖尿病微血管并发症的共同发病机制。
因此，大连硫辛酸胶囊抗氧化应激治疗也是对因治疗。
抗氧化应激治疗的提出和α-硫辛酸胶囊的临床研究是有联系的。
α-硫辛酸片剂已经有50多年的历史，最早在德国应用，发现疗效很好，之后推广到其他国家。
最初，我们对于哈尔滨硫辛酸胶囊改善糖尿病神经病变的机制还没有那么关注。
但是，2004年国际学术界开始关注氧化应激的概念以后，发现α-硫辛酸胶囊价格具有很好的抗氧化应激作用。
实际上，一些天然食物中含有江苏硫辛酸胶囊。
无论是硫辛酸价格，还是由α-硫辛酸医保用药在体内转化成的双氢硫辛酸，都可以进入细胞内，到达线粒体。
因此，今天Ceriello教授提到，α-南京硫辛酸胶囊可以阻断氧化应激的过程。
所以α-徐州硫辛酸胶囊是治疗糖尿病周围神经病变有效的并且是临床证据最多的抗氧化剂。
去年在加拿大召开的糖尿病神经病变会议上讨论了最新的《糖尿病神经病变临床诊治的专家共识》，专家共识指出，静脉的α-硫辛酸针剂是糖尿病周围神经病变有效的对因治疗药物，并且属于A级证据。
理论和实践均证明连云港硫辛酸胶囊抗氧化应激能够有效治疗DPN，因此美国ADA将镇江硫辛酸胶囊抗氧化应激治疗（有效的代表药物是静脉的无锡硫辛酸胶囊）作为DPN的治疗手段之一。
此外，镇痛、抗抑郁等治疗，也是有效的缓解糖尿病神经病变症状的药物。
但这些药物是对症的，目前循证医学依据未证实是扬州硫辛酸胶囊对因治疗，还是改善临床病程的进展。
目前，DPN更多的是牡丹江硫辛酸胶囊治疗，而不是预防。
患者有了DPN的表现（例如麻木、刺痛和感觉异常），我们才开始予大庆硫辛酸胶囊药物治疗。
今天Freeman教授也提到，氧化应激一旦产生了，氧化应激所导致的神经病变存在时间比较长。
氧化应激和糖尿病
一、氧化应激的定义相关及其作用氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡，从而导致组织损伤。
氧化应激与糖尿病及其并发症的发生、发展密切相关，应用抗氧化治疗可逆转氧化应激对组织的损伤，从而阻止或延缓糖尿病及其并发症的发生、发展。
氧化应激的标志物主要为自由基，其种类很多，与氧化应激密切相关的主要为反应性氧族(Reactive Oxygen Species，ROS)又称活性氧族，包括超氧阴离子(O2－)、羟自由基(OH.)、过氧化氢(H2O2)、一氧化氮(NO.)等。
机体内存在两类自由基防御系统：一类是酶促防御系统，包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH－Px)等；另一类是非酶促防御系统，包括维生素C、维生素E、谷胱甘肽(GSH)、α－硫辛酸(LA)、褪黑素(melatonin，MLT)等。
它们对清除自由基、保护细胞及机体起重要作用。
正常情况下，自由基反应对于机体防御机制是必要的，自由基产生和清除保持平衡。
但在某些病理情况下，体内自由基大大增加，同时，机体抗氧化防御能力下降，氧化能力大大超过抗氧化能力而发生氧化应激，从而直接引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白及酶变性、DNA损害，最后导致细胞死亡或凋亡，组织损伤，疾病发生。
ROS 还可作为重要的细胞内信使，活化许多信号传导通路，间接导致组织和细胞的损伤。
二、糖尿病氧化应激的产生及其作用在糖尿病的发生、发展过程中，高血糖状态下氧化应激的产生的确切机制尚不清楚，许多学者认为氧化应激产生的主要机制可能与以下有关。
1 葡萄糖自氧化葡萄糖自身氧化作用增加，生成烯二醇和二羟基化合物，同时产生大量的ROS。
2 蛋白质的非酶促糖基化在非酶促条件下，长期高血糖使各种蛋白质发生糖基化，许多长寿蛋白质如胶原蛋白随着糖化时间延长而形成糖基化终产物(AGEs)，而AGEs形成过程中可以不断产生自由基。
即葡萄糖和蛋白质相互作用形成Amadori产物，然后再形成糖基化终产(AGEs)，AGEs通过与其受体(RAGEs) 结合，促进ROS形成。
糖尿病与氧化应激
糖尿病与氧化应激张新杰;朱铁年;史丽萍【摘要】@@ 糖尿病是当今社会的常见病、多发病,严重危害着人们的健康.糖尿病的并发症包括肾病、神经病变、视网膜病变、大血管和微血管疾病、骨和矿物质代谢改变[1].越来越多的证据表明,高血糖、氧化应激与糖尿病及其血管并发症之间关系密切.现对目前糖尿病及其并发症与氧化应激反应的关系做一综述,旨在探讨调节机体氧化应激与防治糖尿病发生发展的意义.【期刊名称】《河北联合大学学报（医学版）》【年(卷),期】2010(012)006【总页数】3页(P795-797)【关键词】氧化应激;自由基;糖尿病;并发症【作者】张新杰;朱铁年;史丽萍【作者单位】华北煤炭医学院临床医学系,河北唐山,063000;白求恩国际和平医院;河北省开滦有限责任公司医院【正文语种】中文【中图分类】R587.1糖尿病是当今社会的常见病、多发病,严重危害着人们的健康。
糖尿病的并发症包括肾病、神经病变、视网膜病变、大血管和微血管疾病、骨和矿物质代谢改变[1]。
越来越多的证据表明,高血糖、氧化应激与糖尿病及其血管并发症之间关系密切。
现对目前糖尿病及其并发症与氧化应激反应的关系做一综述,旨在探讨调节机体氧化应激与防治糖尿病发生发展的意义。
1 氧化应激概念的概述氧化应激定义总的来说是指活性分子例如活性氧簇(Reactive oxygenspecies,ROS)以及活性氮簇(Reactive nitrogen species,RNS)等的过度生成和/或清除减少,从而造成体内活性氧类生成与抗氧化防御功能之间平衡的紊乱[2,3]。
ROS包括自由基,如超氧阴离子(O2-)、羟自由基(OH·)以及非自由基基团如过氧化氢(H2 O2)和氢氯酸(HOCl)。
RNS包括自由基如一氧化氮(NO)和二氧化氮(NO2-),还有非自由基如过氧亚硝酸基阴离子(ONOO-)、烷基过氧化氮(RONOO)[2,4]。
与此同时,机体也存在两类抗氧化系统:①酶抗氧化系统,包括过氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH)、过氧化氢酶(CAT)、过氧化物还原酶(SOR)、谷胱甘肽还原酶(GR)、硫氧还原蛋白还原酶(TRX/TRXR)等;②非酶抗氧化系统,包括维生素 C、维生素 E、辅酶 Q、谷胱甘肽、褪黑素、硫辛酸、类胡萝卜素、微量元素(铜、锌、硒)等。
氧化应激与糖尿病
一、氣化应激的定义相关及其作用做化应激是指机体在逍受乞种有害刺激时.自由星的产生和抗氧化防御Z间严垂失衡.从而导致组织根伤。
氣化应激与糖尿旃及共并发症的发生、发展密切相关•应用抗敘化治疗可逆转软化应激对组织的损伤.从而阻止或延缓糖尿病及其并发症的发生、发展，就化应激的标志物总耍为门由基•其种类很勿有氧化应激密切相关的主耍为反应性氧族(Reactive Oxygen Species. ROS)又称活性就族.包括超氣阴离子(02—).拜口由基(0H.).过氧化氮(H2O2). —氣化氮(NO.)罠机体内存在两类门由歴防御系统：一类是跆促防御系统.包括超紅化物歧化险(SOD)、过緘化⑧耕(CAT)、谷胱甘肽过氣化物说(GSH — Px)等：另一类魁菲购促防御系统.包括维生素C、维生素E、谷眈甘肽(GSH)、a-硫辛酸(LA).褪黑索(melatonin. MLT)等：它们对淸除fl由基.保护细胞及机体起垂耍作用。
正常惰况下•口由廉反賊对于机体防御机制是必翌的.口由基产生和清除保持平衡.但在某些病理情况下.体内自由屣大大堆加.冋时.机体抗氧化防御能力下降.氧化能力大大超过抗氣化能力而发生就化应激.从而直接引起生物膜脂质过純化.细胞内蛋口及酣变性.DNA损害.掖后导致细胞死亡或凋亡.组织损伤.疾病发生，ROS还可作为垂翌的细胞内倍便.活化许多倍弓传h翅路•间接&致组织和細胞的损伤。
二、糖尿病氧化应激的产生及其作用在糖尿病的发生、发展过程屮•高血的状态下轨化应激的产生的确切机制尚不淸楚.许多学者认为氧化歳激产生的主耍机制可能与以下有关.1葡萄糖自氧化術萄糖自专敘化作用增加.生成烯二師和二廉星化合物•同时产生大址的ROS.2蛋口质的非酚促糖廉化在非称促条件下.长期高血棘便以种蛋口质发生糖基化.许％长寿蛋口质如胶原蛋口随右糖化时间延长而形成糖基化终产物(AGEs)・而AGEs形成过程中可以不断产生口由医。
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CN心肌
DM心肌
糖尿病视网膜病变超微结பைடு நூலகம்改变
CN视网膜微血管
DM视网膜微血管
糖尿病胰岛超微结构改变
CN胰岛
DM胰岛
糖尿病海马神经元超微结构改变
CN胰岛
DM胰岛
实验结果表明
※ 糖尿病微血管病变（包括肾脏、视网膜、心肌 及周围神经病变）有共性病理生理学改变
血管腔进行性狭窄 毛细血管灌注不足
微循环障碍发生 细胞脂质沉积，线粒体、内质网肿胀，核固缩
CN心肌
DM心肌
TLR心肌
抗氧化中西药对糖尿病视网膜病变 大鼠光镜病理改变
CN视网膜
DM视网膜
TLR视网膜
抗氧化中西药对糖尿病视网膜病变 大鼠超微结构改变
CN视网膜微血管 DM视网膜微血管 TLR视网膜微血管
抗氧化中西药对糖尿病大鼠胰岛光 镜病理改变
CN胰岛
DM胰岛
TLR胰岛
抗氧化中西药对糖尿病大鼠海马组 织超微结构改变
己糖胺通路活性↑
PKC 激活
氧化应激
糖尿病晚期并发症
血管病变
白内障 视网膜病变 神经病变 肾脏病变
41届EASD有关资料 氧化应激-引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管
疾病的共同土壤
Camillo Golgi lecture Antonio Ceriello
• 过度热量摄入/运动减少引 起细胞内葡萄糖和游离脂 肪酸增高，引发氧化应激
α硫辛酸改善T2DM患者内皮细胞功能
上述试验结果表明： ➢ 代谢记忆效应与氧化应激相关 ➢ 抗氧化应激治疗能够消除不良代谢记忆效应
• 国家973课题：络病学说与针灸理论的基础研究 • 子课题名称：抗氧化中西药对糖尿病微血管病变
防治的研究 • 课题编号：2005CB523304 • 承担单位：第二军医大学第二附属医院
组别
正常对照组 （N）
SOD (U/ml)
169.53±11.96
MDA (U/ml)
2.42±0.89
阳性对照组 52.99±14.60‡ 9.99±1.70‡
（D）
硫辛酸组 101.83±7.41‡ 5.59±0.73
（ALA）
通络方剂组 99.89±8.40‡ 4.58±0.74
（T）
褪黑素组 108.66±6.83‡ 3.62±1.62
抗氧化中西药对糖尿病肾脏病变大鼠
肾脏病理改变
nephrin/Actin
CON
nephrin
Actin
0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
0 CON
CM ALA
*
DM
TL 185kD
42kD #
#
DM+ALA
DM+TL
干预12周后肾小球nephrin蛋白表达
抗氧化中西药对糖尿病肾脏病变大鼠 肾脏超微结构改变
（M）
GSH (U/ml) 293.37±21.50
123.31±13.12‡
202.22±16.47‡
TLR（通络方药组） MEL（褪黑素组）
抗氧化中西药对糖尿病周围神经病 变大鼠光镜病理改变
CN
DM
TLR
糖尿病周围神经超微结构改变
CN坐骨神经
CN神经滋养血管 DM坐骨神经
DM神经滋养血管
抗氧化中西药对糖尿病周围神经病 变大鼠超微结构改变
TLR坐骨神经
TLR神经滋养血管
抗氧化中西药对糖尿病心肌病变大 鼠超微结构改变
• β细胞氧化应激导致功能降 低，发生糖尿病
• 肌肉、脂肪氧化应激发生 胰岛素抵抗
• 内皮细胞功能失常发生心 血管疾病
• 3者之间的互动加重损害
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:816-823.
ROS str6ess
DCCT/EDIC长期观察中T1DM患者视网膜 并发症发生率下降情况
抗氧化中西药对糖尿病微血管并发症防 治作用观察
分组
• 对照组：灌胃等体积缓冲液
• DM组：灌胃等体积缓冲液，连续6周
• DM+TL、DM+ALA、 DM+Mel、 DM+MT组： 灌胃
抗氧化中西药对糖尿病肾脏病变大鼠 肾脏病理改变
CN（正常组） DM（糖尿病组）TLR（通络方药组）MEL（褪黑素组）
糖尿病动物模型制备
• 链脲佐菌霉素（STZ） • 60mg/kg 腹腔注射 • 3天血糖>16.7mmol/L者为造模成功
糖尿病肾脏病变超微结构改变
CN
CN（正常组）
DM
DM（糖尿病组）
糖尿病周围神经超微结构改变
CN坐骨神经
CN神经滋养血管 DM坐骨神经
DM神经滋养血管
糖尿病心肌病变超微结构改变
DCCT/EDIC长期观察中T1DM患者肾脏 并发症发生率下降情况
DCCT/EDIC长期观察中T1DM患者心血管 事件发生率下降情况
DCCT/EDIC研究组
代谢记忆效应 “The Metabolic Memory” Evidence for a long-term persistence of hyperglyceamia-induced damage
CN海马
DM海马
TLR海马
• 抗氧化中西药
✓ 抗氧化药物 α-硫辛酸（ALA） ✓ 抗氧化激素 褪黑素（Mel） ✓ 抗氧化中药 通络方药（TL） ✓ 抗氧化保健品 金属硫蛋白（MT）
对糖尿病大鼠肾、神经、视网膜有明确保护作用
抗氧化中西药防治糖尿病微血管 并发症作用机制
通络方药对糖尿病大鼠氧化 应激指标的影响
抗氧化应激对代谢记忆效应的影响
试验设计 ✓第一组：1月内新诊断T1DM ✓第二组： T1DM病程4.8-5.2年， HbA1c≤7% ✓第三组： T1DM病程4.6-5.4年， HbA1c≥7%
抗氧化应激对代谢记忆效应的影响
抗氧化应激对代谢记忆效应的影响
抗氧化应激对代谢记忆效应的影响
抗氧化应激对代谢记忆效应的影响
氧化应激与糖尿病微血管并发症
ADA 2004年Banting 奖
The Pathobiology of Diabetic Complications: A Unifying Mechanism
糖尿病并发症的病生理学：统一机制
2
氧化应激是糖尿病并发症的共同通路
多元醇通路活性↑
高血糖
氧化应激
AGE 形成↑
（上海长征医院） • 课题负责人： 刘志民
目的 ※ 抗氧化中西药是否对糖尿病微血管并发症有防 治作用？ ※ 作用机制是什么？
✓ 抗氧化药物 α-硫辛酸（ALA） ✓ 抗氧化激素 褪黑素（Mel） ✓ 抗氧化中药 通络方药（TL） ✓ 抗氧化保健品 金属硫蛋白（MT）
糖尿病微血管并发症 超微结构改变