氧化应激与糖尿病微血管并发症

糖尿病动物模型制备
• 链脲佐菌霉素（STZ） • 60mg/kg 腹腔注射 • 3天血糖>16.7mmol/L者为造模成功
糖尿病肾脏病变超微结构改变
CN
CN（正常组）
DM
DM（糖尿病组）
糖尿病周围神经超微结构改变
CN坐骨神经
CN神经滋养血管 DM坐骨神经
DM神经滋养血管
糖尿病心肌病变超微结构改变
TLR（通络方药组） MEL（褪黑素组）
抗氧化中西药对糖尿病周围神经病 变大鼠光镜病理改变
CN
DM
TLR
糖尿病周围神经超微结构改变
CN坐骨神经
CN神经滋养血管 DM坐骨神经
DM神经滋养血管
抗氧化中西药对糖尿病周围神经病 变大鼠超微结构改变
TLR坐骨神经
TLR神经滋养血管
抗氧化中西药对糖尿病心肌病变大 鼠超微结构改变
α硫辛酸改善T2DM患者内皮细胞功能
上述试验结果表明： ➢ 代谢记忆效应与氧化应激相关 ➢ 抗氧化应激治疗能够消除不良代谢记忆效应
• 国家973课题：络病学说与针灸理论的基础研究 • 子课题名称：抗氧化中西药对糖尿病微血管病变
防治的研究 • 课题编号：2005CB523304 • 承担单位：第二军医大学第二附属医院
组别
正常对照组 （N）
SOD (U/ml)
169.53±11.96
MDA (U/ml)
2.42±0.89
阳性对照组 52.99±14.60‡ 9.99±1.70‡
（D）
硫辛酸组 101.83±7.41‡ 5.59±0.73
（ALA）
通络方剂组 99.89±8.40‡ 4.58±0.74
（T）
褪黑素组 108.66±6.83‡ 3.62±1.62
• β细胞氧化应激导致功能降 低，发生糖尿病
• 肌肉、脂肪氧化应激发生 胰岛素抵抗
• 内皮细胞功能失常发生心 血管疾病
• 3者之间的互动加重损害
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:816-823.
ROS str6ess
DCCT/EDIC长期观察中T1DM患者视网膜 并发症发生率下降情况
DCCT/EDIC长期观察中T1DM患者肾脏 并发症发生率下降情况
DCCT/EDIC长期观察中T1DM患者心血管 事件发生率下降情况
DCCT/EDIC研究组
代谢记忆效应 “The Metabolic Memory” Evidence for a long-term persistence of hyperglyceamia-induced damage
抗氧化中西药对糖尿病微血管并发症防 治作用观察
分组
• 对照组：灌胃等体积缓冲液
• DM组：灌胃等体积缓冲液，连续6周
• DM+TL、DM+ALA、 DM+Mel、 DM+MT组： 灌胃
抗氧化中西药对糖尿病肾脏病变大鼠 肾脏病理改变
CN（正常组） DM（糖尿病组）TLR（通络方药组）MEL（褪黑素组）
CN心肌
DM心肌
TLR心肌
抗氧化中西药对糖尿病视网膜病变 大鼠光镜病理改变
CN视网膜
DM视网膜
TLR视网膜
抗氧化中西药对糖尿病视网膜病变 大鼠超微结构改变
CN视网膜微血管 DM视网膜微血管 TLR视网膜微血管
抗氧化中西药对糖尿病大鼠胰岛光 镜病理改变
CN胰岛
DM胰岛
TLR胰岛
抗氧化中西药对糖尿病大鼠海马组 织超微结构改变
抗氧化中西药对糖尿病肾脏病变大鼠
肾脏病理改变
nephrin/Actin
CON
nephrin
Actin
0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
0 CON
CM ALA
*
DM
TL 185kD
42kD #
#
DM+ALA
DM+TL
干预12周后肾小球nephrin蛋白表达
抗氧化中西药对糖尿病肾脏病变大鼠 肾脏超微结构改变
（上海长征医院） • 课题负责人： 刘志民
目的 ※ 抗氧化中西药是否对糖尿病微血管并发症有防 治作用？ ※ 作用机制是什么？
✓ 抗氧化药物 α-硫辛酸（ALA） ✓ 抗氧化激素 褪黑素（Mel） ✓ 抗氧化中药 通络方药（TL） ✓ 抗氧化保健品 金属硫蛋白（MT）
糖尿病微血管并发症 超微结构改变
（M）
GSH (U/ml) 293.37±21.50
123.31±13.12‡
202.22±16.47‡
CN海马
DM海马
TLR海马
• 抗氧化中西药
✓ 抗氧化药物 α-硫辛酸（ALA） ✓ 抗氧化激素 褪黑素（Mel） ✓ 抗氧化中药 通络方药（TL） ✓ 抗氧化保健品 金属硫蛋白（MT）
对糖尿病大鼠肾、神经、视网膜有明确保护作用
抗氧化中西药防治糖尿病微血管 并发症作用机制
通络方药对糖尿病大鼠氧化 应激指标的影响
CN心肌
DM心肌
糖尿病视网膜病变超微结构改变
CN视网膜微血管
DM视网膜微血管
糖尿病胰岛超微结构改变
CN胰岛
DM胰岛
糖尿病海马神经元超微结构改变
CN胰岛
DM胰岛
Fra Baidu bibliotek实验结果表明
※ 糖尿病微血管病变（包括肾脏、视网膜、心肌 及周围神经病变）有共性病理生理学改变
血管腔进行性狭窄 毛细血管灌注不足
微循环障碍发生 细胞脂质沉积，线粒体、内质网肿胀，核固缩
氧化应激与糖尿病微血管并发症
ADA 2004年Banting 奖
The Pathobiology of Diabetic Complications: A Unifying Mechanism
糖尿病并发症的病生理学：统一机制
2
氧化应激是糖尿病并发症的共同通路
多元醇通路活性↑
高血糖
氧化应激
AGE 形成↑
抗氧化应激对代谢记忆效应的影响
试验设计 ✓第一组：1月内新诊断T1DM ✓第二组： T1DM病程4.8-5.2年， HbA1c≤7% ✓第三组： T1DM病程4.6-5.4年， HbA1c≥7%
抗氧化应激对代谢记忆效应的影响
抗氧化应激对代谢记忆效应的影响
抗氧化应激对代谢记忆效应的影响
抗氧化应激对代谢记忆效应的影响
己糖胺通路活性↑
PKC 激活
氧化应激
糖尿病晚期并发症
血管病变
白内障 视网膜病变 神经病变 肾脏病变
41届EASD有关资料 氧化应激-引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管
疾病的共同土壤
Camillo Golgi lecture Antonio Ceriello
• 过度热量摄入/运动减少引 起细胞内葡萄糖和游离脂 肪酸增高，引发氧化应激