氧化应激与糖尿病大血管病变
血糖波动与氧化应激对2型糖尿病微血管病变的影响
ｊ ｅ ｃ ｔ ｓ ｓ ｅ ｒ ｖ ｅ ｄ ａ ｓ ａ ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｉ ｎ ｔ ｈ ｉ ｓ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ． Ｔｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｉ ｎ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｓ Ａ— Ｃ ｗｅ ｒ ｅ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｅ ｄ ｗｉ ｔ ｈ ｉ ｎ ｓ ｕ ｌ ｉ ｎ
康体检者 ３ Ｏ例 为对 照组 。糖 尿 病 患者 给 予胰 岛 素 治 疗 １ ２周 ， 检测干预前后血压 、 空腹 血 糖 （ Ｆ Ｐ Ｇ） 、 空 腹胰 岛 素 、 胰
岛素 抵 抗 指 数 （ ＨＯＭＡ － Ｉ Ｒ ） 、 血脂 、 糖化 血 红蛋 白 （ Ｈｈ Ａ ｌ ｃ ） 、 平 均血糖 波动幅度 （ ＭＡＧ Ｅ） 、 超氧化 物歧化酶 （ Ｓ Ｏ Ｄ） 、
中华老年心脑血管病杂志 ２ ０ １ ４ 年２ 月 第１ ６ 卷 第２ 期
Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｇ ｅ ｒ ｉ ａ ｔ ｒ Ｈ ｅ ａ ｒ ｔ Ｂ ｒ ａ ｉ ｎＶ ｅ ｓ ｓ ｅ ｌ Ｄ ｉ ｓ ， Ｆ ｅ ｂ ２ ０ １ ４ ， Ｖ ｏ ｌ １ ６ ， Ｎ ｏ ． ２
・ １ ４ ７・
Байду номын сангаас
．
临 床 研 究
血 糖 波 动 与 氧化 应 激 对 ２型糖 尿病 微 血 管病 变 的影 响
龙艳， 苏珂 ， 彭鹰 ， 黄 漓莉 ， 莫如 芬 ， 荀靖 琼 ， 刘晓玲
摘要 ： 目的 探 讨 血 糖 波 动 与 氧 化 应 激 对 ２型 糖 尿 病 微 血 管病 变 的 关 系 。方 法 选 择 ２型糖 尿 病 患者 １ Ｏ ｇ例 ， 根 据 尿 白蛋 白排 泄 率 （ ＵＡ Ｅ Ｒ） 分 为 ３组 ： 正 常 白蛋 白尿 组 （ Ａ组） 、 微 量 白蛋 白尿 组 （ Ｂ组 ） 和 大 量 白蛋 白尿 组 （ Ｃ组 ） 。健
氧化应激在糖尿病及其并发症中的作用分析
氧化应激在糖尿病及其并发症中的作用分析糖尿病是一种较为常见的代谢性疾病，严重威胁人们的健康。
它的发生和发展都与氧化应激有关。
氧化应激是指机体在生理活动中产生氧化分子，引起生物分子的氧化作用，从而对细胞和组织造成一定的损伤。
在糖尿病的情况下，身体出现胰岛素抵抗、高血糖、高胆固醇、高三酰甘油等情况，这都会加速氧化应激的过程。
本文将阐述氧化应激在糖尿病及其并发症中的作用分析。
一、氧化应激对糖尿病的发生和发展的影响氧化应激是导致糖尿病的生物学机制之一。
由于高血糖、高胆固醇、高三酰甘油等因素，导致胰岛细胞分泌的胰岛素减少，细胞受体对胰岛素的敏感性降低，从而导致胰岛素抵抗。
而在胰岛素抵抗的状态下，机体需要更多的胰岛素来调节血糖水平，以保持血糖的正常范围。
这种情况下，机体会增加血糖利用过程中的能量消耗，导致过程中产生较多的自由基。
如果机体缺乏足够的抗氧化物，那么就会引起氧化应激的过程，加速糖尿病的发生和发展。
除了因为高血糖、高胆固醇、高三酰甘油等因素引起的氧化应激，身体的一些病理生理情况同样会造成氧化应激的发生和发展。
比如，糖尿病患者往往会有睡眠不良、生活方式不规律等因素，导致机体免疫力下降，无法有效抵御自由基的损害。
二、氧化应激在糖尿病并发症中的作用除了加速糖尿病的发生和发展，氧化应激同样会影响到糖尿病的并发症。
在糖尿病的情况下，机体中的炎症活动持续增加。
而糖尿病合并微血管病变是糖尿病并发症中最常见的一种。
微血管病变主要包括视网膜病变、肾脏病变和神经病变等。
那么，氧化应激在这些并发症中的影响是怎样的呢？首先，氧化应激是导致微血管病变的主要原因之一。
氧化应激可导致微血管内皮细胞内的氧化损伤和细胞凋亡。
同时，氧化应激还可影响微血管周围的血管收缩和血管壁通透性的增加，从而促进了微血管病变的发生。
其次，氧化应激还可加速肾脏病变的发生和发展。
一方面，氧化应激可影响肾小球内皮细胞的功能，导致肾小球内皮细胞受损和炎症的加剧，从而引起肾小球硬化等。
高糖环境下血管内皮氧化应激损伤的发生机制
高糖环境下血管内皮氧化应激损伤的发生机制作者：张娜曾凯来源：《糖尿病新世界》2018年第03期[摘要] 伴随着糖尿病患者的逐年增加，糖尿病并发症所导致的死亡也越来越受到重视。
在文中主要就高糖诱发氧化应激损伤引起的血管内皮功能紊乱的发生机制展开分析，以期可以为糖尿病的血管并发症治疗提供借鉴。
[关键词] 糖尿病；高糖环境；血管内皮；并发症；氧化应激[中图分类号] R587.2 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2018）02（a）-0197-02研究数据显示2013年全球便已存在3.82亿的糖尿病患者，2015年糖尿病患者的人数则增加达4.15亿，同时每两秒就有新的患者确诊为糖尿病，而由于其严重并发症，每6 s就有一人死于糖尿病。
其中，心血管系统相关并发症作为2型糖尿病高致死率及致残率的主要原因，阐明心血管并发症的发病机制对降低糖尿病的致死率至关重要。
研究证据表明，高糖诱发氧化应激损伤引起的血管内皮功能紊乱是糖尿病血管并发症发生发展的基础。
活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）作为体内氧化应激的始发因素，其动态平衡对于维持血管内皮的功能稳定具有重大影响，不仅能够参与调控血管内皮细胞的凋亡、坏死，还可以作为重要的信号转导分子，激活细胞内多条信号通路，介导炎症因子释放、血管形态结构改变及通透性增大等损伤反应的发生。
1 高糖环境下ROS的生成增加线粒体作为体内ROS来源的主要细胞器，呼吸链中产生超氧化物如O2-和 H2O2构成生物体内ROS的90%以上。
在糖尿病的高血糖环境下，机体的糖代谢转换为脂质代谢增加，使体内游离脂肪酸升高，可引起线粒体的分裂及融合，使线粒体内膜电位超极化，从而导致线粒体电子转移链解耦联引起超氧化物的生成增加。
而持续暴露于高糖环境中促使线粒体ROS的过度生成，可进一步加重线粒体形态和功能的损伤，形成恶性循环。
除了线粒体损伤引起的ROS生成增加外，高糖诱导的内皮损伤能通过激动内皮一氧化氮合成酶（eNOS）催化精氨酸促使NO的合成增加，导致亚硝基-氧化还原反应失衡，使ROS和过氧硝酸盐生成增加。
急性血糖波动加剧氧化应激引起糖尿病微血管并发症的研究
Ａ ＭＤ Ａ值 、 ０ ｈ ＭＤ Ａ及 ２ ｈ ＭＤ Ａ 水平 分别 较 Ｄ Ｍ 组增 加 ， 差
异有 统 计 学 意 义 （ Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ） ； ＤＡ２ 组 较 ＤＡ１组 高 ， 差 异 有 统 计
学意义（ Ｐ％ ０ ． ０ ５ ） 。
表 ３ ３组 氧 化 应 激 指 标 比较 （ ± ） ｎ ｍｏ ｌ ／ ｍｌ
１ ． ２ 分 组 及 诊 断 标 准 根 据 是 否 合 并 微 血 管 病 变 分 为 ３组 。 Ｄ Ｍ组： 无糖尿病微血管病 变组 ； ＤＡ１ 组： 合 并 单 一 糖 尿 病 微 血 管病变组 （ 包括 糖尿病 肾病 或糖尿 病视 网膜病 变） ； ＤＡ ２组 ： 同 时 合 并 糖 尿 病 肾病 与 糖 尿 病 视 网 膜 病 变组 。其 中糖 尿病 肾病 的 诊断标准 ： 按 Ｍｏ ｇ ｅ ｎ ｓ ｅ ｎ分 期 将 Ⅲ期 及 其 以 上 的糖 尿 病 。 肾脏 ２ ）Ｐ＜ ０ ． ０ ５
水 平 的增 高 与 糖 尿 病 及 其 病 变 的 发 生 发 展 有 关 ， 这 可 能 与 高 糖 状 态 下 糖 代谢 、 脂 代 谢 紊 乱 导 致 自由 基 生 成 增 加 而 清 除 自由 基 系统 明显 受 损 有 关 。机 体 在 氧化 应 激 状 态 下脂 质 发 生 过 氧 化 产 生 ＭＤ Ａ， ＭＤＡ是 测 定脂 质过 氧化 产 物 方便 而 敏 感 的 指 标 。 本 研 究 观 察 到 合并 糖 尿 病 微 血 管 病 变 者 空 腹 及 餐后 ２ ｈ血 清 ＭＤＡ 均 较 无 微 血 管 病 变 者 高 。提 示 ２型 糖 尿 病 患 者 氧 化 应
患 者 经 知 情 同意 后 ， 受试 者 均 隔夜 禁食 １ Ｏ ｈ ～１ ２ ｈ ， 于 清 晨
糖尿病大血管并发症
糖尿病大血管并发症可分为动脉 粥样硬化性病变和非动脉粥样硬 化性病变两类。
发病ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ制
高血糖
长期高血糖状态导致血管内皮 细胞受损，促进动脉粥样硬化
的发生和发展。
胰岛素抵抗
胰岛素抵抗导致血脂代谢异常 ，增加血液中低密度脂蛋白和 甘油三酯水平，加速动脉粥样 硬化的进程。
炎症反应
糖尿病患者的慢性炎症反应可 促进动脉粥样硬化的发生和发 展。
足部溃疡和坏疽
长期糖尿病导致下肢血管 病变，足部溃疡和坏疽的 发生率增加，严重时可导 致截肢。
05
糖尿病大血管并发症的预防与管理
定期检查与监测
定期检查
糖尿病患者应定期进行心血管相关检查，如心电图、心脏超声、血管超声等， 以便早期发现大血管病变。
监测血糖、血脂和血压
保持血糖、血脂和血压在正常范围内，有助于预防大血管并发症的发生。
01
02
03
冠心病
糖尿病导致冠状动脉粥样 硬化，引起心肌缺血、心 肌梗死等。
心力衰竭
长期糖尿病引起心脏扩大 和肥厚，最终导致心力衰 竭。
心脏自主神经病变
糖尿病引起的心脏自主神 经病变可导致无痛性心肌 梗死、心律失常等。
脑血管并发症
脑梗死
糖尿病引起的脑血管病变可导致 脑梗死，表现为偏瘫、失语等症
状。
加强健康教育
通过各种渠道宣传糖尿病知识，提高 患者对糖尿病及其大血管并发症的认 识，促进自我管理和控制。
谢谢您的聆听
THANKS
根据个体情况选择合适的运动方式，如快 走、慢跑、游泳等，每周至少进行150分钟 的中等强度有氧运动。
控制体重
保持健康的体重范围，避免肥胖。
戒烟限酒
糖尿病大血管病变
01 高危人群
03 发病机理
目录
02 病变特点及累及部位 04 预防
基本信息
糖尿病是心血管疾病发展的主要危险因素，糖尿病大血管病变（diabetic macrovascular disease）为糖 尿病长期并发症之一，包括心血管疾病、脑血管疾病和外周动脉疾病，其中心血管疾病和脑血管疾病约占糖尿病 患者死亡的三分之二。
发病机理
发病机理
糖尿病大血管疾病的病因是复杂和多因素的，它是由一系列代谢危险因素，如内皮功能障碍、炎症反应、氧 化应激、基因表达等相互作用所致，其潜在机制为动脉粥样硬化的加速。高血糖导致血糖过度氧化和晚期糖基化 终产物的积累而产生胰岛素抵抗；脂质的过氧化导致动脉壁内形成泡沫细胞；胰岛素抵抗为内皮功能障碍的先兆， 其与炎症蛋白（细胞因子和C反应蛋白）和生长因子（对平滑肌增殖和血小板聚集有刺激作用）的释放增加有关， 最终导致动脉内膜增厚、斑块形成、动脉粥样硬化 。
预防
预防
糖尿病患者常伴有高血压、血脂紊乱等心脑血管病变的重要风险因素。在糖尿病确诊后，应每年进行心脑血 管病变风险因素的筛查，如吸烟、高血压、血脂紊乱、腹型肥胖、早发心脑血管疾病的家族史、静息心电图等。 临床证据显示，对多重危险因素的综合控制可显著改善糖尿病患者心脑血管病变和死亡发生的危险。因此，对糖 尿病大血管病变的预防，需要全面评估和控制心血管疾病风险因素并适当进行抗血小板治疗 。
糖尿病血管并发症与内皮细胞氧化应激的关系
综述糖尿病血管并发症与内皮细胞氧化应激的关系段淑芳1叶真21浙江中医药大学杭州3100532浙江中医药大学第一附属医院摘要:内皮细胞损伤是糖尿病血管病变的基础,而高血糖引发的氧化应激,进而激活NF KB、PKC等信号通路,对血管内皮细胞损伤起重要作用。
针对抗氧化的病因学治疗是糖尿病并发症预防和治疗的关键。
笔者对此作一综述。
关键词:糖尿病;氧化应激;内皮细胞;血管病变中图分类号:R5872文献标识码:A文章编号:10055509(2010)06094403R e lationship betwee n Diabe tic Vasc ular Complic ations and Endodermis C ell Oxidation S tr ess Duan Shufang,Ye Zhen Zhe j iang Chi nese Medic a l Unive r sity,H a ngz hou(310053)Abstra c t:Endodermis cell injury is the base of diabetic vascular le sion,and high gluc ose can cause oxidation str ess and st imulate signal path of NF KB,PKC,which can injure vasc ular e ndoder mis cell The tr eatment pointing to the etiology is the key to diabetic complica t ion Thereof t he author expounds itKe y wor ds:diabetes;oxidation stress;endodermis cell;vasc ular le sion糖尿病(Diabetes mellitus,DM)大血管病变一直是患者致残致死的首要原因,30%~40%的患者在发病10年后至少会发生一种血管并发症。
氧化应激对心血管疾病发生的影响
氧化应激对心血管疾病发生的影响心血管疾病是指由于心血管系统出现病变，导致心脏和血管的功能受到影响，从而引发各种疾病。
研究表明，氧化应激是心血管疾病的重要发病机制之一，本文将从氧化应激对心血管健康的影响、氧化应激与心血管疾病的关系、氧化应激的预防和治疗等方面进行探讨。
一、氧化应激对心血管健康的影响氧化应激是指细胞内外环境发生变化，细胞自身的抗氧化系统不能及时清除自由基等有害物质，导致细胞氧化损伤的现象。
细胞氧化损伤可以直接或间接地导致各种疾病的发生，包括心血管疾病。
氧化应激对心血管健康的影响主要体现在以下几个方面：1. 损伤内皮细胞。
内皮细胞是心血管系统中最重要的细胞之一，其作用包括调节血管张力、维持血液流动、调节炎症反应等。
氧化应激会导致内皮细胞膜的脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA氧化损伤，从而影响其生理功能。
2. 损伤心肌细胞。
心肌细胞是心脏的构成单位，其功能状态直接影响心脏的收缩和舒张。
氧化应激会导致心肌细胞氧化损伤，从而引发心肌细胞死亡和心肌重构，最终导致心肌功能的下降和心血管疾病的发生。
3. 促进动脉硬化。
动脉硬化是心血管疾病的主要表现之一，其过程包括动脉内皮细胞损伤、炎症反应、胆固醇沉积、平滑肌细胞增生等。
氧化应激可以直接或间接地促进动脉硬化的发生，加速心血管疾病的进展。
二、氧化应激与心血管疾病的关系心血管疾病是多种疾病的统称，包括冠心病、高血压、心肌梗死等。
这些疾病的发生与氧化应激密切相关。
1. 冠心病。
冠心病是指冠状动脉发生病变，导致血流量减少或阻塞，从而引发心肌缺血和心绞痛。
氧化应激可以促进冠状动脉内皮细胞损伤、炎症反应等过程，从而导致冠心病的发生。
2. 高血压。
高血压是指动脉血压持续升高，超过正常值的范围。
氧化应激可以导致血管内皮细胞产生一系列生物活性分子，包括血管紧张素、内皮素-1等，从而引发血管收缩、炎症反应等过程，加重高血压的病情。
3. 心肌梗死。
心肌梗死是指冠脉发生血栓形成，导致心肌缺血和坏死。
糖尿病大血管病变
演讲人
Part One
糖尿病大血管 病变概述
Part Two
糖尿病大血管 病变的类型
Part Three
糖尿病大血管 病变的治疗
Part Four
糖尿病大血管 病变的预防
糖尿病大血管病变概 述
病因和发病机制
糖尿病大血管病变的主要原因是长期高血糖导致的 血管损伤。
高血糖会导致血管内皮细胞损伤，进而引起炎症反 应和血管壁增厚。
05
戒烟限酒：避免吸烟和 过量饮酒
02
保持健康饮食：低盐、 低脂肪、高纤维
04
控制体重：保持BMI在 正常范围内
06
保持良好的心理状态：减 轻压力，保持心情愉快
控制血脂
1
2
3
4
控制饮食：减少高 脂肪、高胆固醇食
物的摄入
增加运动：增加有 氧运动，提高心肺
功能
药物治疗：在医生 指导下，使用降血
脂药物进行治疗
糖尿病大血管病变的 类型
冠心病
冠心病是糖尿病大血管病变的一种类型，主要表现为冠状动脉粥样 硬化，导致心肌缺血、缺氧，进而引发心绞痛、心肌梗死等。
冠心病的发病率在糖尿病患者中较高，且病情进展迅速，预后较差。
冠心病的预防和治疗主要包括控制血糖、血脂、血压等危险因素， 以及使用抗血小板药物、他汀类药物等药物治疗。
糖尿病大血管病变的 治疗
药物治疗
01
降糖药物：二甲双胍、 格列美脲等
03
降脂药物：他汀类、贝 特类等
05
其他：抗氧化剂、血管 紧张素转换酶抑制剂等
02
降压药物：ACEI、 ARB等
04
抗血小板药物：阿司匹 林、氯吡格雷等
糖尿病及其并发症与氧化应激的关系
糖尿病及其并发症与氧化应激的关系本文通过从氧化应激的相关概念及其作用、糖尿病氧化应激的产生及其作用、氧化应激对糖尿病及其并发症的作用探讨氧化应激与糖尿病及其并发症的关系，得出在糖尿病的发生、发展过程中会产生氧化应激，同时氧化应激可诱导和加重糖尿病和糖尿病并发症。
因此两者为相互诱导，相互影响的关系，思考在药物研发的过程中是否可以通过改善氧化应激对糖尿病进行预防及治疗。
标签：氧化应激;糖尿病;糖尿病并发症糖尿病是临床上常见的代谢疾病，以高糖为主要表现且在长期高糖状态下易引发多种并发症如：糖尿病肾病、糖尿病心肌病、糖尿病眼病、糖尿病神经病变等[1]。
研究表明糖尿病患者的生活质量明显下降，并且给社会和医疗卫生事业带来沉重的負担。
但目前为止糖尿病的发病机制尚不完全明确，可能与诸多通路和众多生理功能的改变有关。
很多实验表明，糖尿病及其并发症的发生、发展与氧化应激有重大关系。
本文探讨了糖尿病氧化应激的产生及其作用和氧化应激对糖尿病及其并发症的作用还阐述氧化应激与糖尿病及其并发症之间相互诱导，相互影响的关系，希望为糖尿病的预防和治疗提供思路。
1 氧化应激的定义及其作用氧化应激是指机体在受到威胁时如：物理损伤、化学刺激等导致体内的自由基（氧自由基和氮自由基）大量增多，破坏了原有的抗氧化防御体系与自由基之间的平衡，进而导致一系列的细胞及组织损伤。
在氧化系统中，常见的自由基有超氧阴离子（O2-）、一氧化氮（NO.）、羟自由基（OH.）、过氧化氢（H2O2）等。
抗氧化系统的其只要作用的包括两类物质，其一是酶促类物质：过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等;其二是非酶促类物质：维生素C、维生素E、谷胱甘肽（GSH）、α-硫辛酸（LA）、褪黑素（melatonin，MLT）等。
氧化应激可以导致机体的生物膜、蛋白质、DNA等多种物质损伤，并影响诸多信号通路转导。
2 糖尿病氧化应激的产生及其作用2.1 葡萄糖自氧化在长期的高血糖状态下，发生自身氧化，在生成烯二醇和二羟基化合物的同时产生大量的活性氧。
2型糖尿病下肢血管病变与晚期糖基化终末产物和氧化应激水平的研究
依据 ＷＨＯ１９ 年 糖尿病 的诊 断标 准 ， 定 了１ ２ ９ ９ 测 例 型糖 尿病 患 １ ５
者 的血 清 ＡＧ ｓＴＡ Ｅ 、 ＯＣ、 Ａ和 Ｖ 浓 度 。 其 分 为 ２ ： 尿 病 下 ＭＤ Ｅ 将 组 糖
肢血管 病变组 （ Ｍ１ ）５ ， Ｄ 组 ７例 单纯２ 型糖 尿病组 （Ｍ２ ）０ 。 尿病 Ｄ 组 ４例 糖 下肢血管病 变测定 方法 ： 经彩 色多普勒超 声诊 断仪检测 双侧股 动 患者 脉 、 动脉 、 前动 脉 及足 背动 脉 ， 声束 与血 流 方向夹 角 ≤６ 。 测 胭 胫 超 ０， 量血 管 内 经 、 内膜 中层 厚 度 （ＭＴ 、 无 斑 块 、 腔 狭 窄 及 血 流 速 Ｉ ）有 管 度。 所有 血管 中任一 支或 多支管 壁Ｉ ＞１１ ， 粥样斑块 及 动 ＭＴ￣ ．ｍｍ 存在 脉 局部管腔 狭窄甚 至完全 闭塞 ， 速度变 化为病 变组 。 ２ 血流 以上 组均 除 外： 、 急 慢性 感 染 患者 ； 急性 心 脏 、 畦 、 肝 胃肠 道 、 肾畦 及 脑血 管病 患
的形 成 ， 并干 扰 蛋 白质 糖化 的始 动 环 节 。 研 究表 明Ｖ ｔＥ 有 ｉ 和Ｖｉ ｔ Ｃ 联合应 用能 降低糖耐量 受损 患者的 氧化型 低密 度脂蛋 白及Ｃ 反应蛋 白的水 平 ， 预防 及延缓大血 管及微 血管并 发症 的发生ｌ 本研 究显示在 ３ 】 。 Ｄ 组 与Ｄ 组维生 素Ｅ Ｍ１ Ｍ２ 降低有 显著性差 异 ， 明糖 尿病 下肢血 管病 说
病 变组 高于单 纯糖尿 病纽 ， 有显著性 差异（ ００ ） Ａ Ｃ Ｖ 在糖尿 病下肢 血 管病 变组低 于单纯 糖尿病 组 ， 显著性 差异（ ００） ．５。 Ｏ Ｅ Ｔ 均有 ．５。 结论 糖 尿病 下肢血 管 病 变时氧 化应 激状 态增 强 ， 氧化 状 态减 弱 。 抗 【 键 词 ］ Ｇ ｓ 丙二 醛 总抗 氧化 能力 糖尿 病 下肢血 管病 变 关 Ａ Ｅ 【 图分 类号 ］ ４ 中 Ｒ 【 献标 识码 】 文 Ａ 【 文章 编 号 】 ４ ０ ４ （０ ０ （） ０ ３ １ １ ７ － ７ ２２ １ ）２ｃ一Ｏ ４ —０ ６ ０
高血糖对机体损害的原理
高血糖对机体损害的原理高血糖是指血液中的血糖浓度过高，常见于糖尿病患者。
长期高血糖会对机体造成严重的损害，主要是通过以下几个原理实现的：1. 糖化反应：高血糖条件下，葡萄糖与蛋白质结合形成糖基化产物，即糖化蛋白。
糖化蛋白会引发一系列的病理生理效应，如血管壁的增厚、弹性纤维的断裂、肾小动脉病变等，从而导致多器官受损。
2. 氧化应激：高血糖条件下，过量的葡萄糖通过多种途径增加了氧化应激。
氧化应激是指体内产生的自由基超过体内抗氧化系统的清除能力，导致细胞内的脂质、蛋白质和DNA受到氧化损伤。
氧化应激的产物会直接损害细胞膜、细胞器和细胞核，对机体各个组织和器官造成进一步的损害。
3. 糖尿病肾病：高血糖是导致糖尿病肾病的主要原因之一。
糖尿病肾病是指糖尿病患者出现的肾小球滤过率下降和肾小管损伤，最终进展为肾功能不全。
高血糖导致肾小球的基底膜增厚和肾小管细胞的功能异常，影响了肾脏的滤过和排泄功能，从而导致肾脏损伤。
4. 神经损伤：高血糖会引起神经组织的损伤，表现为神经纤维的变性和损伤，糖尿病患者常见神经病变的症状包括疼痛、感觉异常和肌力减退等。
高血糖会改变神经细胞内的代谢过程，并干扰神经细胞的正常功能，如神经传导、神经递质的合成和释放等，从而导致神经损伤。
5. 血管损伤：高血糖会直接影响血管的正常功能，造成血管壁的损伤和炎症反应增加。
高血糖增加了内皮细胞的黏附性和表面的黏附分子的表达，导致炎症细胞的粘附和血管内皮细胞的损伤，同时降低了一氧化氮的产生，进一步导致血管功能异常和动脉粥样硬化的发生。
总之，高血糖通过糖化反应、氧化应激、糖尿病肾病、神经损伤和血管损伤等多种途径对机体造成损害。
这些损伤既可以是直接的，也可以是间接的，相互作用并最终导致多组织和多器官的功能障碍。
因此，控制血糖水平对于预防和减轻这些损害非常重要，对于糖尿病患者来说更是必不可少的。
抗氧化应激药物防治糖尿病血管并发症的研究进展
化产 物对血 管 内皮 细胞 损伤是 糖尿病并 发症 机制 中关键 性 的第 一步 。体 内和体外 试验 均 已证实 ：高血糖 能够 直接引 发糖尿病 患者 和正 常受试 者 的血 管 内皮 损伤 以及 内皮 依赖 的舒 张反应 减弱 ＇ ，此效应 是 由 自由基 介 导 的 ，能够 被抗 氧 化剂 所 逆转 ’ 。正 常生
理条件下 ， 内皮型一氧化氮合酶 （ｎｏ ｅａ ｎ ｒ ｘ ｅ ｙｔ ｓ， Ｎ Ｓ ｅｄｔ ｌｌ ｉｉ ｏｉ ｎ ａ ｅ Ｏ ）生成的一氧化 ｈ ｉ ｔｃ ｄ ｓ ｈ ｅ
氮在 调节血 管 内皮 细胞扩 张血 管 、调节 血压 、抑制血 小板 聚集 、抗平滑 肌 细胞增 殖 等功 能 中起重要作 用 ，但 是 糖 尿病 状 态 下脱 偶 联 的 ｅ Ｏ （ｅ Ｏ ｎｏｐｉｇ ＇ 不 再 生 成 Ｎ Ｓ Ｎ Ｓｕｃｕｌ ） ｎ Ｎ Ｏ而 是产生超 氧 阴离 子 ，造 成 Ｎ Ｏ生 物利用 度 降低 及 氧 化应 激 增 加 ，导致 或 加 重 内皮 功能 障碍 。Ｃｓｎｉ ¨ 道 ，高血 糖 状 态下 主 动 脉 内皮 细 胞 的过 氧 化产 物 增加 了 ｏｅｔ ｏＦ等 报 ｎ 三倍 ，同时 ｅ Ｏ Ｎ Ｓ表达 也有增 加 。Ｒ Ｓ与 Ｎ Ｏ Ｏ结 合 生成 氧化 性 更强 的过 氧亚硝 酸 盐离 子 （ｅｏｙｉｉ Ｎ Ｏ一 ） Ｐｒ ｎｒｅＯ Ｏ ｘ ｔｔ ，可作 为硝 化 剂 与蛋 白质 、脂 质 、核酸 等 生物 大 分子 反 应 ，引
有： ①葡萄糖 自身氧化作用增强 ； 晚期糖基化终末产物 （ Ｇ ｓ ② Ａ Ｅ ）与其受体结合促进
氧化应激反应及其在疾病发生中的作用
氧化应激反应及其在疾病发生中的作用氧化应激是一种生物学现象，是细胞内的氧自由基和其他构成氧化还原反应的生化物质与细胞蛋白、脂质和核酸等分子中发生的一系列反应过程。
如果氧化还原平衡被削弱或破坏，氧自由基就会大量产生，进而导致一系列有害反应，从而对细胞、组织和器官产生损伤。
氧化应激反应与各种疾病如心血管疾病、神经系统疾病、糖尿病、肝病和癌症等的发生发展密切相关。
本文将对氧化应激的生理学机制及其在疾病中的作用进行综述。
一、氧化应激的生理学机制氧化应激反应是一种细胞内氧自由基与生物分子的氧化反应。
通俗地讲，氧自由基是一种高度反应性的氧分子。
在细胞内，氧自由基的产生可以通过生物代谢和外界环境等因素的影响，如辐射、环境污染和化学药品等。
通常，氧自由基在细胞内为激活T细胞和吞噬细胞等细胞作用，这些作用都是正常的生理反应。
然而，当细胞受到过度刺激或外界因素的干扰时，氧自由基的产生将失去平衡，而且通常会明显增加。
这称为氧化应激反应。
氧化应激反应可引发一系列反应，如脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA氧化等。
这些反应会导致生物分子分解失衡，从而对生物体产生危害。
二、氧化应激反应与心血管疾病的关系心血管疾病是一个广泛的概念，包括冠心病、高血压和心力衰竭等疾病。
许多研究表明，氧化应激反应是导致心血管疾病发生和进展的主要因素之一。
在心血管疾病中，氧化应激反应的主要作用是导致血管内皮细胞功能障碍和血管收缩功能失调。
同样，研究还发现，氧化应激反应还可能导致冠状动脉供血不足的病变，从而影响心肌细胞的功能。
三、氧化应激反应与神经系统疾病的关系眼前，在神经系统疾病的发生和进展中，氧化应激反应的作用也得到了认识。
诸如阿尔茨海默病、帕金森氏症和脑部创伤等神经系统疾病，都涉及到这种反应。
在这些疾病中，氧化应激反应的作用主要是破坏细胞的稳定状态和细胞氧化还原平衡，导致神经元死亡，从而加速疾病的发展。
四、氧化应激反应与糖尿病的关系糖尿病是一种常见的代谢性疾病，氧化应激反应在其发生和发展过程中也扮演了重要的角色。
氧化应激和抗氧化剂在糖尿病并发症发生发展中可能的作用
（ 心 肌梗 死 ） 、 肾脏 （ 糖 尿病 肾病 ） 、 血管（ 动 脉 粥 样硬 化） 的 长 期 受 损 和 功 能 失 调 都 与 血 糖 浓 度 升 高 有 关 。研究 表 明 ， 高 血 糖 可 以诱 导 机 体 氧 化 应 激 的
增加 。因此 ， 现在认 为 氧化应 激是 糖尿 病并 发症 发生 发展 的重 要机 制之 一 ， 本 文就 氧化 应激 和抗 氧化 系统
・
医学 匍 汨 ・
Ｊ Ｍ ｅ ｄ Ｒ ｅ ｓ ， Ａ ｐ ｒ ２ ０ １ ３ ， Ｖ ｏ １ ． ４ ２ Ｎ ｏ ． ４
氧 化 应 激和 抗 氧 化剂 在 糖 尿 病 并发 症 发 生 发展 中可 能 的作 用
王志新 徐 高磊 王延 芬 邓锦 波 高晓 群
全球 统计 表 明糖 尿病是 致死 、 致残 率较 高 的疾 病
基化， 葡 萄糖 、 脂 质氧 化 。
２ ． 氧化应 激对 生 物大 分 子 的损 伤 ： （ １ ） 氧化 应 激
作者单位 ： ７ ３ ０ ０ ０ ０ 郑州 大学 基础 医学院人 体解剖 学教研 室 （ 王
及其 生 物活性 代谢 、 连 同它对 细胞 结构功 能 的影 响在
糖 尿病 发病机 制 的研 究 中非 常重要 。研究 表 明 ， 多 不
度超 出氧 化物 的清 除 ， 机体 内氧化 系统 与抗氧 化 系统 失衡 ， 倾 向于氧化 ， 导 致 中性粒 细胞 炎性 浸润 ， 蛋 白酶
分泌增 加 ， 产生 大量 的 氧化 中间 产 物 ， 从 而导 致 组 织 损伤 。有报 道称 ， 糖 尿病 中氧 化系统 和抗 氧化 系统 失
衡确实存在 ， 这是 由 于抗 氧 化 剂 （ 比如 谷胱 甘 肽 、 维
氧化应激与糖尿病血管病变的相关性研究进展
氧化 应 激 是指 机体 内 高 活 性 分 子 如 活 性 氧 簇 （ Ｏｓ 和 活 Ｒ ）
性 氮 簇 （ ｓ 产 生 过 多 或 消 除 减 少 ， 而导 致 组 织 损 伤 。 Ｒ Ｓ ＲＮ ） 从 Ｏ 包括 超 氧 阴 离 子 （ ） 羟 自 由 基 （ ０ 、 ＯＨ ・） 过 氧 化 氢 （ Ｏ ） 、 Ｈ。 ｚ 等； Ｎ Ｒ Ｓ包 括 一 氧 化 氮 （ Ｎ０） 二 氧 化 氮 （ Ｏ ）过 氧 亚 硝 酸 基 、 Ｎ 、 阴离 子 等 。正 常 情 况 下 ，５ 的氧 接 受 ４ 电子 经 呼 吸链 一 步 ９ 个
［Ｏ ２ ］Ｍｉｃ ｉｔｎＲ Ｗｈ ｔ ａ ａｎｆｏ ｎ ｔ ｎ ｌ ｎ — ｎｈｎｏ Ｍ． ａ ｃｎｌ ｒ ｍ ａｉ ａ ａ ｄｉ ｗｅ ｅ ｒ ｏ ｎ ｔｒａｉ ａ ｐａｅｅ ｓｒｌｇ ｒ ｓｏ ｓＪ． ｒｎｆｓ ｄ ｅｎ ｔ ｎ ｌ ｌ ｌｔ ｅｏｏ ｙｗｏｋｈ ｐ［］ Ｔ ａｓｕ ｏ ｔ Ｍｅ
（ 稿 日期 ：０ ８１ －３ 收 ２ ０ —０２ ）
氧化 应 激 与 糖 尿 病 血 管 病 变 的相 关 性研 究 进 展
李 晓红 综述 ， 红 英 审校 （ 明医 学院第二 附属 医院检 验科 杨 昆 ６００ ） ５ １ １
【 键 词】 糖 尿 病 血 管病 变 ； 氧 化 性 应 激 ； 活性 氧 ； 信 号 传 导 关
检 验 医学 与 临 床 ２ ０ ０ ９年 ３月 第 ６卷 第 ５期
Ｌ ｂＭｅ ｌ Ｍａｃ ０ ９ Ｖ １６ Ｎｏ ５ ａ ｄＣｉ ｎ， ｒｈ２０ ， ｏ． ， ．
１１ — ２．
・ ３３ ・ ７
ｐ ａ ｅ ｅ－ ｅ ｃ ｉｅ ａ ｔ ｏ ｉｓ ｉ ａ ｉｎ ｓｗｈ ｒ ｅ ｒ ｃ ｏ ｙ ｌｔ ｌ ｔｒ ａ ｔ ｎ ｉ ｄ ｅ ｎ ｐ ｔ ｔ ｏ ａ ｅ ｒ ｆａ ｔ ｒ ｖ ｂ ｅ ｔ ｌｔ ｌ ｔ ｔａ ｓ ｕ ｉ ｎ ， ｎ ｈ ｅｅ ｔ ｎ ｏ ｏ ｐ ｔｂ ｅ ｏ ｐ ａ ｅｅ ｒ ｎ ｆ ｓｏ ｓ ａ ｄ ｔ ｅ ｓ ｌｃ ｉ ｆ ｃ ｍ ａ ｉ ｌ ｏ
糖尿病与心血管病的共同病理机制研究
糖尿病与心血管病的共同病理机制研究概述：随着现代生活方式的改变，慢性非传染性疾病已成为全球健康的重要挑战之一。
其中，糖尿病和心血管病是两种最为常见和严重的慢性非传染性疾病，也被广泛认识到它们之间存在密切关联。
本文旨在探讨这两种疾病之间的共同病理机制，并分析可能解释其关系的因素。
一、高血压与代谢异常1. 高血压与胰岛素抵抗高血压与2型糖尿病之间存在着相互影响的关系。
胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要特征之一，同时也会导致高血压发生或恶化。
胰岛素通过多途径参与维持正常血压水平，包括通过作用于肾小球内皮细胞和豆腐脂麻貉等部位增加氮氧化物（NO）合成以及通过减少交感神经系统的活性等。
胰岛素的抵抗导致上述调节机制受损，从而可能引起高血压。
2. 血糖与动脉硬化高血糖是糖尿病最基本的特征，同时也被认为是心血管病发生和进展的主要诱因之一。
高血糖通过多种途径影响动脉内皮细胞及其外周细胞功能，并增加心肌梗死和中风的风险。
此外，高血糖还会增加低密度脂蛋白氧化、促进血小板活化和凝聚等，进一步加剧动脉硬化进程。
二、慢性炎症与氧化应激1. 炎症反应与内皮功能紊乱慢性低度炎症在心血管病和2型糖尿病中均起到重要的作用。
这种慢性炎性反应可引发内皮细胞功能异常，从而阻碍一系列对心血管系统具有保护作用的效应物质合成，如一氧化氮（NO）等。
内皮功能紊乱会导致血管舒张功能异常，进而促进动脉粥样硬化和高血压的发生。
2. 氧化应激与糖尿病及心血管病氧化应激是糖尿病和心血管病共同的重要机制。
在高血糖环境下，细胞产生的氧化应激物质增加，如过氧化氢、超氧阴离子等，使抗氧化系统失去平衡。
同时，含有丰富多不饱和脂肪酸的细胞成分也容易受到过氧化损伤。
这些反应会导致细胞膜、核酸和蛋白质的结构和功能受损，并引发一系列细胞信号传导异常，从而增加了心血管事件的风险。
三、微循环异常与组织缺氧1. 微循环异常与冠心病心脏是一个高度依赖微循环正常功能供养血液的器官。
在2型糖尿病中，由于多种原因导致微循环异常，如动脉内皮细胞功能障碍、红细胞变形能力降低和血小板增加等。
心血管疾病与氧化应激的关系研究
心血管疾病与氧化应激的关系研究心血管疾病是目前全球十分常见的疾病之一，其发病率以及死亡率都极高。
而和心血管疾病相关的因素也有很多，如高血压、高血脂、糖尿病等。
其中一个十分重要的因素就是氧化应激。
本文将介绍心血管疾病与氧化应激的关系研究。
氧化应激的概念在我们的生活中，我们都知道氧气是人体不可或缺的气体之一，它可以促进我们的新陈代谢，并提供我们身体所需的能量。
但是，氧气对于我们的身体也有一定的损害性。
氧气在身体内与分子发生反应，通过释放自由基来产生类似于腐蚀性的化学反应，这种反应被称为氧化应激。
虽然氧化应激在一定程度上对身体的正常代谢是必要的，但是过度的氧化应激会对身体造成严重的损害。
氧化应激过度会损害DNA、蛋白质、脂质等关键的分子结构，从而导致慢性疾病的发生。
心血管疾病与氧化应激的关系心血管疾病是指由于心脏或血管及其附属组织病变所引起的各类疾病。
研究表明，氧化应激与心血管疾病密切相关。
在炎症反应、代谢紊乱、高血压、高血糖等情况下，自由基和氧化应激水平会不断上升，从而直接或间接地影响着心血管疾病的发生和发展。
氧化应激损害血管，导致血管内皮功能损害，这是导致心血管疾病的一个主要原因。
氧化应激还能导致心脏细胞死亡，激活炎症反应，甚至可以导致血栓形成通常情况下，氧化应激与心血管疾病的发生是双向的，即心血管疾病同时也会加剧氧化应激的程度。
氧化应激与心血管疾病的治疗治疗心血管疾病的方法有很多，而最近的研究发现，通过抑制氧化应激，可以有效地预防和治疗心血管疾病。
许多药物和营养成分都能够抑制氧化应激。
近年来，人们越来越关注一些具有天然抗氧化功能的营养成分，如维生素C、维生素E、铜、锌、镁等，这些成分可以与自由基直接进行反应，从而减轻氧化应激的破坏。
此外，人们还开始注重膳食纤维、鱼油等营养成分的摄入，这些都能有效地抑制氧化应激。
总的来说，氧化应激是导致心血管疾病发生的一个重要因素。
抑制氧化应激可以有效地预防和治疗心血管疾病。
氧化应激和糖尿病
一、氧化应激的定义相关及其作用氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡，从而导致组织损伤。
氧化应激与糖尿病及其并发症的发生、发展密切相关，应用抗氧化治疗可逆转氧化应激对组织的损伤，从而阻止或延缓糖尿病及其并发症的发生、发展。
氧化应激的标志物主要为自由基，其种类很多，与氧化应激密切相关的主要为反应性氧族(Reactive Oxygen Species，ROS)又称活性氧族，包括超氧阴离子(O2－)、羟自由基(OH.)、过氧化氢(H2O2)、一氧化氮(NO.)等。
机体内存在两类自由基防御系统：一类是酶促防御系统，包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH－Px)等；另一类是非酶促防御系统，包括维生素C、维生素E、谷胱甘肽(GSH)、α－硫辛酸(LA)、褪黑素(melatonin，MLT)等。
它们对清除自由基、保护细胞及机体起重要作用。
正常情况下，自由基反应对于机体防御机制是必要的，自由基产生和清除保持平衡。
但在某些病理情况下，体内自由基大大增加，同时，机体抗氧化防御能力下降，氧化能力大大超过抗氧化能力而发生氧化应激，从而直接引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白及酶变性、DNA损害，最后导致细胞死亡或凋亡，组织损伤，疾病发生。
ROS 还可作为重要的细胞内信使，活化许多信号传导通路，间接导致组织和细胞的损伤。
二、糖尿病氧化应激的产生及其作用在糖尿病的发生、发展过程中，高血糖状态下氧化应激的产生的确切机制尚不清楚，许多学者认为氧化应激产生的主要机制可能与以下有关。
1 葡萄糖自氧化葡萄糖自身氧化作用增加，生成烯二醇和二羟基化合物，同时产生大量的ROS。
2 蛋白质的非酶促糖基化在非酶促条件下，长期高血糖使各种蛋白质发生糖基化，许多长寿蛋白质如胶原蛋白随着糖化时间延长而形成糖基化终产物(AGEs)，而AGEs形成过程中可以不断产生自由基。
即葡萄糖和蛋白质相互作用形成Amadori产物，然后再形成糖基化终产(AGEs)，AGEs通过与其受体(RAGEs) 结合，促进ROS形成。
氧化应激与糖尿病
一、氣化应激的定义相关及其作用做化应激是指机体在逍受乞种有害刺激时.自由星的产生和抗氧化防御Z间严垂失衡.从而导致组织根伤。
氣化应激与糖尿旃及共并发症的发生、发展密切相关•应用抗敘化治疗可逆转软化应激对组织的损伤.从而阻止或延缓糖尿病及其并发症的发生、发展，就化应激的标志物总耍为门由基•其种类很勿有氧化应激密切相关的主耍为反应性氧族(Reactive Oxygen Species. ROS)又称活性就族.包括超氣阴离子(02—).拜口由基(0H.).过氧化氮(H2O2). —氣化氮(NO.)罠机体内存在两类门由歴防御系统：一类是跆促防御系统.包括超紅化物歧化险(SOD)、过緘化⑧耕(CAT)、谷胱甘肽过氣化物说(GSH — Px)等：另一类魁菲购促防御系统.包括维生素C、维生素E、谷眈甘肽(GSH)、a-硫辛酸(LA).褪黑索(melatonin. MLT)等：它们对淸除fl由基.保护细胞及机体起垂耍作用。
正常惰况下•口由廉反賊对于机体防御机制是必翌的.口由基产生和清除保持平衡.但在某些病理情况下.体内自由屣大大堆加.冋时.机体抗氧化防御能力下降.氧化能力大大超过抗氣化能力而发生就化应激.从而直接引起生物膜脂质过純化.细胞内蛋口及酣变性.DNA损害.掖后导致细胞死亡或凋亡.组织损伤.疾病发生，ROS还可作为垂翌的细胞内倍便.活化许多倍弓传h翅路•间接&致组织和細胞的损伤。
二、糖尿病氧化应激的产生及其作用在糖尿病的发生、发展过程屮•高血的状态下轨化应激的产生的确切机制尚不淸楚.许多学者认为氧化歳激产生的主耍机制可能与以下有关.1葡萄糖自氧化術萄糖自专敘化作用增加.生成烯二師和二廉星化合物•同时产生大址的ROS.2蛋口质的非酚促糖廉化在非称促条件下.长期高血棘便以种蛋口质发生糖基化.许％长寿蛋口质如胶原蛋口随右糖化时间延长而形成糖基化终产物(AGEs)・而AGEs形成过程中可以不断产生口由医。
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葡萄糖 细胞膜 丙酮酸↑ 线粒体跨 膜电位↑
葡萄糖
胞浆 中间 产物
葡萄糖
6－磷酸－葡萄糖
多元醇
线粒体
能量代谢 底物
6－磷酸－果糖 3－磷酸－甘油醛
二酰基 甘油 甲基乙二醛
氨基己糖 PKC AGE
ROS生成系统 寿命延长 超氧阴离子 O2－
GAPDH
1,3-二磷酸甘油酸 激活PARP
DNA
1. 2. 3.
甲基乙二醛
交叉连接
158.4±44.2 vs. 189.3±38.7nmol/L 甲基乙二醛 16% (P=0.03)
AGE 形成
AGE
血管病变
Beisswanger PJ. Diabetes 1999; 48: 198-202
格华止抑制PKCβ2通路活化
高糖 (25 mM) H2O2 (500 mM)
心肌梗死
20 18
因心梗死亡
10 8.3 8
p=0.01
NS
14.4 11
p=0.02
每1000患者年发病率
15
39%
每1000患者年发病率
50%
6 4.3 4 2 0
10
5
0
常规治疗
胰岛素 或磺脲类
格华止
常规治疗
格华止
UKPDS Group. The Lancet. 1998;352:854-65.
• 2004年EASD报道： – 在高糖(30 mM)、棕榈酸(100~250 μM)和AGEs作用下 ， 人脐静脉内皮细胞(HUVEC)生成ROS↑ (DCF方法 ，1hr) ，并呈剂量依赖性； – 格华止(1mM，预处理48小时) 可显著降低高糖、棕 榈酸和AGEs 诱导的ROS↑。
2004 EASD abstract 1254.
UKPDS: 在超重患者中 格华止惟一被证实可降低大血管事件
格华止 强化治疗 危险性改变 * P 值
任何糖尿病相关终点 糖尿病相关死亡 全因死亡 心肌梗死
* 与常规治疗相比较
UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 854-865
磺脲类/胰岛素 强化治疗 危险性改变 *
7%
表中数值: 均值±标准差; TBARS: 硫代巴比妥酸反应物质; 果糖喂养4周, 格华止在3－4周时给药。 Srividhya S, et al. Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition 2002 : 11(4);319-322
格华止提高抗氧化活性(二）
Atalay M, Laaksonen DE. Journal of Sports Science and Medicine (2002) 1, 1-14 Inoguchi T et al. Diabetes 2000; 49:1939-1945.
糖脂毒性通过PKC通路生成ROS
主动脉平滑肌细胞
14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
O2－↑与黄嘌呤氧化酶(XO)活性升高相关
60
50±33*
40 30 20 10 0
15±6
信号衰减率(/min)
50
r=0.78
XO(μU/ml)
对照
STZ鼠
血浆黄嘌呤氧化酶活性(μU/ml)
*P <0.01, 较对照升高3.3倍。
以ESR/自旋探针技术测定信号衰减率显示 O2-生成情况。
Matsumoto S et al. Free Radical Research 2003;37:767-772.
p=0.011
发生率(每1000人的死亡)
12
发生率(每1000人的死亡)
12.7
20 20.6
NS
p=0.021
42%
9 10.3
36%
18.9 15 13.5 10
6
7.5
3
0
常规治疗
胰岛素 格华止 或磺脲类
UKPDS Group. The Lancet. 1998;352:854-65.
Hayden MR, Tyagi SC. Cardiovascular Diabetology 2002, 1:3
高糖毒性与氧化应激
高糖血症诱导氧化应激的多条途径： • 高糖使线粒体呼吸链产生过多ROS，超出SOD的清除能力； • 高糖诱导eNOS 解偶联（uncoupling）；
• 葡萄糖自氧化。
氧化应激与糖尿病大血管病变
糖尿病的治疗目标与药物选择标准
• 治疗目标
– 控制血糖、保护胰岛、延 缓胰岛功能衰退； – 控制并发症（大血管并发 症、微血管并发症）。
• 药物选择标准：循证医学 证据最重要！
– 降糖效果佳； – 纠正代谢紊乱。 – 有效预防并发症。
UKPDS研究： 格华止降低心肌梗死和心梗死亡危险性
参数(nmol/mg 组织)
TBARS 脂质过氧化氢
对照
0.13±0.01 1.11±0.03
P<0.05
果糖
0.19±0.01 1.22±0.04
果糖＋格华止 (50mg/kg)
0.12±0.01 1.14±0.04
P<0.05 P=NS
对照＋格华止 (50mg/kg)
0.14±0.01 1.06±0.01
20004 EASD abstract 1254
格华止抗氧化应激的间接作用
——通过激活腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 介导其对糖脂代谢的作用
格华止对糖脂代谢的作用机制
SERBP：固醇调节因子结合蛋白； ACC：乙酰辅酶A羧化酶；
格华止
FAS：脂肪酸合成酶；
L-PK：L-丙酮酸激酶。
AMPK激活/磷酸化 AMPK依赖性
UKPDS研究: 格华止降低超重患者的卒中发生率
60 40
p=0.032
危险性减少%
20 0 -20
+14%
-40
- 41%
-60
UKPDS Group. The Lancet. 1998;352:854-65.
UKPDS：格华止改善2型DM患者生存率
15
糖尿病相关死亡
p=0.017 NS
25
全因死亡
↓ SERBP-1 表达 ↓ SERBP-1 活性 ↓ ACC活性
格华止
格列本脲
饮食治疗
健康个体
Gargiulo P. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2002;18(2):156 – 159. Hammes H-P. J Diabetes and its complications2003;17:16-19.
格华止抑制人内皮细胞生成ROS
DNA链断裂 核
Reusch Jane EB. J. Clin. Invest.112:986-988. 2. Leverve XM et al. Diabete Metab 2003;29:6S88-6S94. 3. Hammes H-P. J Diabetes and its complications2003;17:16-19
内皮细胞
14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Spin清除率（1×10-2）
对照 100mg/dl
高糖 400mg/dl
棕榈酸 5×10-7mmol/L
Spin清除率（1×10-2）
与对照相比 P<0.01
与对照相比 P<0.01
对照 100mg/dl
高糖 棕榈酸 400mg/dl 5×10-7mmol/L
P值
NS NS NS NS
32% 42% 36% 39%
0.0023 0.017 0.011 0.01
20% 8% 21%
隐藏在糖尿病背后的危险
中心性 肥胖
高血压
２型 糖尿病
血脂 紊乱
其他
炎症反应
胰岛素抵抗
内皮 功能障碍
CVD
氧化应激
氧化还原稳态(redox homeostasis)
Hayden MR, Tyagi SC. Cardiovascular Diabetology 2002, 1:3
ROS
内皮功能障碍
炎症介质生成
动 脉 粥 样 硬 化
大 血 管 并 发 症
格华止抗氧化应激的直接作用
格华止：抗氧化应激的首选
格华止抗氧化应激的作用机制：
• 直接抑制ROS的生成（不同与其他降糖药物独特之处） • 抑制AGE前体的生成 • 抑制高糖诱导的PKCβ2通路活化 • 提高血浆/组织的抗氧化活性
1O 2
O2-
OH H2O2 · LO· LOO· LOOH
GPx SOD GSH
H2O2酶 Vit A Vit E
Wiernsperger NF. Diabetes Metab 2003,29,579-85 Robertson RP, et al. Diabetes 2004;53:S119-S124
2004年EASD报道：
– 链脲菌素糖尿病大鼠/Goto-Kakizaki大鼠：血浆脂质 过氧化物水平显著升高(2.3±1.3 vs. 5.3 ±0.8/ 4.6±0.2 vs.20.9 ±5.3 )。 – 格华止治疗8周使血浆抗氧化活性增加4倍(2.3±1.3 vs. 1.3 ±0.6, P<0.05 )。
临床研究显示，ROS可导致血小板聚集增强，并可使炎症因子如PAI－1的释放增加，由此促进 平滑肌细胞增殖等动脉粥样硬化反应。而格华止可抑制血小板生成ROS。 O2-(nmol / 3×108 plts / min) 2.94±079 3.25±0.51