喹诺酮类药物的耐药性

喹诺酮类药物的发展现状

摘要：喹诺酮类药物是近年来发展迅速的合成抗菌药物，具有抗菌谱广、作用机制独特、生物利用度高、半衰期长、组织分布广等优点。本文从喹诺酮类药物的发展、特点、合理应用几个方面进行了综述。

关键词：喹诺酮类药物；发展；特征；合理应用

1962年，美国Sterling-winthrop研究所发现的第一个含有4-喹诺酮母核的药物—萘啶酸，以其与其他抗菌药物不同的作用特点，开辟了抗菌药物研究和使用的新途径。40多年来，国内外对喹诺酮类药物的结构不断进行修饰，陆续开发出多种新药物投入临床使用。

1、喹诺酮类药物的发展

1．1第一代药物 (1962～1969)

以萘啶酸为代表，其抗菌普窄，抗菌作用弱，口服难吸收，仅用于敏感革兰阴性杆菌所致的尿路感染。

1．2第二代药物 (1969～1979)

以吡哌酸和西诺沙星为代表，其抗菌谱由革兰阴性菌扩大到对部分革兰阳性菌，但血药浓度低，仅限于治疗肠道和尿路感染。

1．3第三代药物 (1980～1996)

以诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星等为代表，这类药物在母核6位碳上引入了氟原子，在侧链上引入哌嗪环等，使血药浓度提高，组织分布广，半衰期延长，抗菌谱扩大到对革兰阳性菌、分支杆菌、军团菌、支原体、衣原体有杀灭作用。

1．4第四代药物 (1997年以后)

主要有格帕沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星、克林沙星。第四代药物抗菌谱更广、既保留了前三代抗菌特点。又增加了抗厌氧菌的活性【1】。

2、喹诺酮类药物的特点

2 ．1作用机制

喹诺酮类对多数革兰阴性菌的主要作用位点是DNA旋转酶，而对革兰阳性菌的作用位点以拓扑异构酶Ⅳ为主。一些氟喹诺酮类药物新品种可同时作用于DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ【2】。回旋酶是四叠体结构的蛋白，由2个A亚单位与2个B亚单位组成，相对分子质量分别为105×103与95x103【3】。细菌在合成DNA过程中，DNA回旋酶的A亚单位将染色体DNA 正超螺旋的一条单链(后链)切开，接着B亚单位使DNA的前链后移，A亚单位再将切口封住，形成了负超螺旋。根据试验研究，氟喹诺酮类抗菌药物并不是直接与DNA回旋酶结合，而是

与DNA双链中非配对碱基结合，抑制DNA回旋酶的A亚单位，使DNA超螺旋结构不能封口，这样DNA单链暴露，导致mRNA与蛋白合成失控，最后细菌死亡。拓扑异构酶Ⅳ为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，在DNA复制后期姐妹染色体的分离过程中起重要作用。其中C亚基负责DNA断裂和重接；E亚基催化ATP水解和DNA前链的后移【4】。

2．2 药动学和药效学特征

喹诺酮类药物属于浓度依耐性抗菌药物。浓度依耐性抗菌药物具有良好的快速杀菌作用，血药浓度是决定临床疗效的因素，其对病原菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。血药浓度-时间曲线下的面积与MIC比值（AU/MIC）和峰浓度与MIC比值（Cmax/MIC）是评价此类药物抗菌活性最重要的PK/PD指标【5】。

2．3 不良反应

2．3．1中枢神经系统不良反应

喹诺酮类药物会抑制γ-氨基酸与受体的结合从而产生对中枢神经系统的毒性,会引起中枢神经系统症状，如头晕、失眠、抽搐及精神异常等。【6】。

2．3．2消化系统损害

喹诺酮类药物吸收后，通过肝中的葡萄糖P450酶系统氧化代谢，随后通过肾排泄，可能会引起恶心、呕吐、腹部不适等消化系统的不良反应【7】。

2．3．3心脏的毒性作用

氟喹诺酮类药物静脉注射后，可通过组胺释放或直接改变心脏节律，诱导心血管不良反应，如心慌、心悸等。有些喹诺酮类药物还可引起Q-T间期延长【3】。

2．3．4骨骼肌肉系统损害

临床主要表现为四肢酸痛，关节僵硬和肌肉疼痛，停药后症状均减退或消失。婴幼儿可损害关节软骨【7】。

2．3．5皮肤、光毒性反应

喹诺酮类药物光毒性主要是由于其可诱导单纯态氧和原子团，而引起严重的组织损伤，主要表现为荨麻疹、红斑、皮肤潮红伴瘙痒等【8】。

2．3．6关节反应

氟喹诺酮类药物可引起肌腱炎，这种不良反应临床表现可分为充血的和有炎症的水肿、肌腱疼痛和肿胀。

2．3．7注射部位疼痛与静脉炎

此为氟喹诺酮类药物静脉注射液的共有反应。主要因药物浓度过高、滴速过快而引起

【3】。

3、喹诺酮类药物的合理应用

随着医药科技的迅速发展，抗生素的滥用导致的细菌耐药性而使抗感染的治疗费用急剧增加,如美国为对付耐药菌所使用抗感染药物的费用每年增加100亿美元,同时为开发新抗菌药要耗费400亿美元,其中仅因耐金葡菌所致感染每年要多耗费1122亿美元【9】。所以我们要合理利用抗生素类药物。近年来喹诺酮类药物DDDs呈下降趋势【10】，这说明国家已经在严格规范喹诺酮类药物的使用。

3．1严格掌握用药指征，对症用药

首先应遵循循证医学的原则，仅在诊断为细菌感染时方可选用。

3．2尽量避免联合用药

由于喹诺酮类药物与很多药物易发生不良相互作用，因此临床用单一药物能够治疗的感染就不要联合用药【11】。

3．3选择适宜的给药途径和给药剂量

喹诺酮类药物口服生物利用度较高，而静脉注射则易引发严重不良反应，故应尽量采用口服给药方式，且应避免空腹服用，以防止胃肠道不良反应的发生。

3．4密切关注特殊人群用药

针对喹诺酮类药物的一些不良反应，特殊人群一定要谨慎服用此类药物。

总之, 在各类感染性疾病的治疗中, 医师要严格掌握该药的适应症、禁忌症, 合理使用,减少副作用和耐药性的产生, 延长其使用周期。

参考文献：

【1】王敬寨，金家栋 .喹诺酮类药物发展与研究展望及临床合理应用.中外健康文摘，2009 6（9），1672-5085（2009）09-0228-02.

【2】陈小孩，易林高，林洁，潘文杰，蔡啸静 . 喹诺酮类药的特点及临床应用 .海峡药学，2011 23（11）,1006-3765（2011）-11-0110-03.

【3】孙慧萍，蔡力力，阎赋琴，李霞 . 喹诺酮类药物的作用机制及不良反应 . 中华医院感染学杂志，2008 8（7），1005-4529（2008）07-1014-03.

【4】R.Janknegt .Fluorinated quinolones. Kluwer Academic

Publishers,Pharmaceutisch Weekblad February 21, 1986, Volume 8, Issue 1 , pp 1-21.