自身免疫性肝病
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自身免疫性肝病
自身免疫性肝病
以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身
免疫性疾病 包括： ①自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis , AIH) ②原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis , PBC) ③原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis , PSC) 可以表现为重叠综合征（overlap syndrome），常同 时合并肝外免疫性疾病。
血清AST和/或g球蛋白水平达 不到绝对指征的水平 界面性肝炎
Czaja AJ, et al. Hepatology 2002; 36(2):479
成人AIH的治疗方案
联合疗法 单用强的松（mg/d） 第一周 第二周 第三周 第四周 维持至治疗终点 选择的理由 60 40 30 30 20 白细胞减少 硫嘌呤甲基转移酶缺 陷 妊娠 肿瘤 疗程短（6个月） 强的松 （mg/d） 30 20 15 15 10 绝经后妇女 骨质疏松 脆性糖尿病 肥胖 痤疮 心理不稳定 高血压 硫唑嘌呤 （mg/d） 50 50 50 50 50
Nonresponders to preቤተ መጻሕፍቲ ባይዱnisone and
• • • • •
azathioprine Budesonide布地奈德 Cyclosporine 环孢霉素A Tacrolimus FK506, 他克莫司 Methotrexate 甲氨蝶呤 Mycophenolate mofetil吗替麦考酚酯（骁悉）
PBC: Differential diagnosis
PBC • female +++ • pruritus+++ PSC male++ pruritus++ AIH young and middle age femle pruritus+ ALT/AST
• ALT/ASL
• AKP/rGT
ALT/ASL
Prevalence of Serological Autoimmune Markers in Subjects With Selected Liver Diseases and Controls
% positive (no positive/total) Liver disease ANA 15% (62/413) 14% (7/48) 0% (0/10) 69% (154/223) 36% (12/33) 5% (1/19) 25% (5/20) 6% (12/200) SMA 34% (126/366) 9% (4/47) 74% (63/85) 80% (174/217) 33% (10/33) 13% (215) 25% (5/20) 3% (7/228) AMA 0.7% (2/269) 0% (0/270) 0% (0/406) 14% (41/298) 18% (12/65) 0% (0/16) ND 3% (26/850)
Czajia AJ, et al. Hepatology 2000;31:1194
疗程要长！
• • • • 肝组织病理学正常者20％复发（vs 80%) 转氨酶正常者55％仍有病理学上的活动病变 症状和肝功试验复常后应继续治疗6个月 应采用小剂量、长期维持治疗
– 强的松龙5～15mg/d – 硫唑嘌呤2mg/kg/d
+++
+ -
++
原发性胆汁性肝硬化
—
±
—
+++
Histology
• Interface hepatitis • Plasma cell infiltration • Rosette-like hepatocytes
AIH Subclassifications
Type 1
Autoantibody ANA 60% Profile ASMA 70% Age ( incidence ) Syndromes gglobulins g/L
30
% AIH pts
20 10 0 < 15 15 24 25 34 35 44 45 54 55 64 65 - > 75 74
Age years
80
% 60 AIH pts 40
DR 3 or DR 20 4
DR3 DR 4
0 0 - 15 15 - 30 30 - 45 45 - 60 > 60
chronic HCV chronic HBV acute HBV AIH cryptogenic cirrhosis alcohol-induced liver disease
Wilson disease controls (no liver disease)
Clifford et al., Hepatology 1995;21:617 and Gregorio et al., Clin Exp Immunol 1998;112:472
• 可有多种自身免疫性疾病的表现
• 关节病和关节周围肿胀较常见，但一般无明显关节面 的破坏
81例AIH的伴随疾病
• • • • • • • • • • • • • 紫癜 红斑 关节痛 淋巴结肿大 肺部浸润 胸膜炎 风心病 Ulcerative colitis, UC 糖尿病 Hashimoto’s甲状腺炎 肾小管缺陷 狼疮性肾病 溶血性贫血 2 4 9 2 7 2 4 5 3 2 3 3 1
自身免疫性肝病
诊断主要依据：
（1）特异性血生化异常 （2）自身抗体 （3）肝组织学特征
自身免疫性肝炎
(autoimmune hepatitis , AIH)
What is Autoimmune Hepatitis (AIH )?
AIH is a chronic inflammatory disease of the liver, characterized by a loss of tolerance against hepatocytes
leading to the destruction of hepatic parenchyma.
Old names: Lupoid hepatitis Chronic active hepatitis
Chronic autoimmune hepatitis
.
AIH
• • • • • 高免疫球蛋白血症 循环自身抗体 组织学：界面性肝炎和汇管区浆细胞浸润 常同时合并肝外自身免疫性疾病 免疫抑制剂治疗有效
强的松龙治疗重度AIH的疗效
100
累积缓解率（％）
80
Clinical Biochemical
60
40
Histological
20
0 6 12 18 24
治疗时间（月）
Sherlock S, Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System 11th ed Blackwell 2002; p329
Age years
临床特征
• • • • • 男：女＝1：4 有10～30岁及40岁以上两个年龄高峰 绝大多数病人表现为慢性肝炎 约40％以急性肝炎起病 偶有以暴发性肝衰竭为主要表现者
主要临床表现
• 主要临床症状有乏力、食欲不振、腹痛（10％～20 ％），发热（20％） • 许多病人在作出诊断时有黄疸，近半数病人有肝脾肿 大 • 在做出诊断时约30％～80％的病人已有肝硬化，10～ 20％的病人已发生肝功能失代偿
% response to 6 months therapy
100 80 60 40 20 0
symptoms biochemistry
histology
强的松龙治疗AIH的长期疗效
100
治疗组
80
存活率％
60 40 20 0
对照组
0 1
2
3
4 5 6 7 随访（年）
8
9
10
Kirk AP, et al. Gut 1980; 21:78
AIH Clinical Features
• Female predominance – 70 - 90 % • Bimodal age of presentation – adolescents and middle aged • Presentation – Asymptomatic 10 % – Fulminant/subfulminant hepatitis < 5 % – Fluctuating signs and symptoms most patients – Inactive postnecrotic cirrhosis ? • Extrahepatic disorders “autoimmune syndromes ”
Therapy Autoimmune Hepatitis
• Remission following Prednisone +/- Azathioprine
– Absence of symptoms – Absent or minimal piecemeal necrosis – AST < twice normal value & normal bilirubin + g globulin
AIH的分型
根据血清自身抗体来进行多种分类
I型： ANA/SMA阳性 II型：ANA/SMA阳性, LKM-1阳性 III型：SLA阳性
慢性肝脏疾病血清自身抗体
抗体 类型 1（狼疮样） ANA +++ SMA +++ LKM AMA SLA ++
2a
2b 3 自身免疫性、胆管病
＋ +++
＋ ＋
AKP/rGT
AKP/rGT
ANA/SMA/LKM1/SLA ERCP － SLE/RA
• AMA-M2
• ERCP－ • Sjogren
ANCA
ERCP＋ UC
治
疗
AIH 治疗的指征
绝对指征 相对指征
血清AST 10倍正常上限
症状（乏力、关节痛、黄疸）
血清AST 5倍正常上限,同时 g球蛋白 2倍正常上限 肝组织学上有桥接样坏死， 或多腺泡坏死
病因及发病机制
病因及发病机制
病原学尚不清楚 免疫学变化显著 • 血清γ-球蛋白水平显著增高 • 体内检出许多血清自身抗体，它们的发病机制 不详，但具有重要的诊断意义。 免疫调节紊乱
临 床 表 现
SYMPTOMS AND SIGNS
典型AIH的特点
女性多见 年龄在15～25岁，或中老年女性(2个发病高峰) 血清ALT×10 血清g球蛋白×2 肝活检示有助于诊断，但无特异性 ANA>1:40 SMA>1:40 (LKM-1, SLA, LC) 免疫抑制剂治疗有效
诊断及鉴别诊断
Diganostic Criteria of AIH
Czja AJ, et al. HEPATOLOGY 2002; 36:479
Simplified Diagnostic Criteria for AIH
*Addition of points achieved for all autoantibodies (maximum, 2 points)
Type 2a
LKM 1 90% LC 1 50%
Type 3
SLA 100 % ASMA 35 %
39 ( 30 - 45 )
17 % 3.7 70 %
25 ( 2 - 14 )
40 % 2.3 decreased IgA ?
37
? 3.2 100 %
Steroid remission
Type 2 b HCV positive males with LKM1 100 % and anti-GOR 70 % not AIH
Sherlock S, Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System 11th ed Blackwell 2002; p329
辅 助 检 查
Laboratory Findings
1. ALT、 AST 升高明显， ALP、GGT升高不 明显 2. 有g球蛋白升高明显，或选择性IgG升高 3. 自身抗体阳性
Immunological abnormality
自身抗体阳性
– ANA抗核抗体/SMA抗平滑肌抗体（～70％） – LKM-1抗肝肾微粒体抗体(liver kidney microsomal antibodies)( 4~20%) – SLA 可溶性肝抗原抗体 ( ~20%) – LC-1 肝细胞浆I型抗原
自身免疫性肝病
以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身
免疫性疾病 包括： ①自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis , AIH) ②原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis , PBC) ③原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis , PSC) 可以表现为重叠综合征（overlap syndrome），常同 时合并肝外免疫性疾病。
血清AST和/或g球蛋白水平达 不到绝对指征的水平 界面性肝炎
Czaja AJ, et al. Hepatology 2002; 36(2):479
成人AIH的治疗方案
联合疗法 单用强的松（mg/d） 第一周 第二周 第三周 第四周 维持至治疗终点 选择的理由 60 40 30 30 20 白细胞减少 硫嘌呤甲基转移酶缺 陷 妊娠 肿瘤 疗程短（6个月） 强的松 （mg/d） 30 20 15 15 10 绝经后妇女 骨质疏松 脆性糖尿病 肥胖 痤疮 心理不稳定 高血压 硫唑嘌呤 （mg/d） 50 50 50 50 50
Nonresponders to preቤተ መጻሕፍቲ ባይዱnisone and
• • • • •
azathioprine Budesonide布地奈德 Cyclosporine 环孢霉素A Tacrolimus FK506, 他克莫司 Methotrexate 甲氨蝶呤 Mycophenolate mofetil吗替麦考酚酯（骁悉）
PBC: Differential diagnosis
PBC • female +++ • pruritus+++ PSC male++ pruritus++ AIH young and middle age femle pruritus+ ALT/AST
• ALT/ASL
• AKP/rGT
ALT/ASL
Prevalence of Serological Autoimmune Markers in Subjects With Selected Liver Diseases and Controls
% positive (no positive/total) Liver disease ANA 15% (62/413) 14% (7/48) 0% (0/10) 69% (154/223) 36% (12/33) 5% (1/19) 25% (5/20) 6% (12/200) SMA 34% (126/366) 9% (4/47) 74% (63/85) 80% (174/217) 33% (10/33) 13% (215) 25% (5/20) 3% (7/228) AMA 0.7% (2/269) 0% (0/270) 0% (0/406) 14% (41/298) 18% (12/65) 0% (0/16) ND 3% (26/850)
Czajia AJ, et al. Hepatology 2000;31:1194
疗程要长！
• • • • 肝组织病理学正常者20％复发（vs 80%) 转氨酶正常者55％仍有病理学上的活动病变 症状和肝功试验复常后应继续治疗6个月 应采用小剂量、长期维持治疗
– 强的松龙5～15mg/d – 硫唑嘌呤2mg/kg/d
+++
+ -
++
原发性胆汁性肝硬化
—
±
—
+++
Histology
• Interface hepatitis • Plasma cell infiltration • Rosette-like hepatocytes
AIH Subclassifications
Type 1
Autoantibody ANA 60% Profile ASMA 70% Age ( incidence ) Syndromes gglobulins g/L
30
% AIH pts
20 10 0 < 15 15 24 25 34 35 44 45 54 55 64 65 - > 75 74
Age years
80
% 60 AIH pts 40
DR 3 or DR 20 4
DR3 DR 4
0 0 - 15 15 - 30 30 - 45 45 - 60 > 60
chronic HCV chronic HBV acute HBV AIH cryptogenic cirrhosis alcohol-induced liver disease
Wilson disease controls (no liver disease)
Clifford et al., Hepatology 1995;21:617 and Gregorio et al., Clin Exp Immunol 1998;112:472
• 可有多种自身免疫性疾病的表现
• 关节病和关节周围肿胀较常见，但一般无明显关节面 的破坏
81例AIH的伴随疾病
• • • • • • • • • • • • • 紫癜 红斑 关节痛 淋巴结肿大 肺部浸润 胸膜炎 风心病 Ulcerative colitis, UC 糖尿病 Hashimoto’s甲状腺炎 肾小管缺陷 狼疮性肾病 溶血性贫血 2 4 9 2 7 2 4 5 3 2 3 3 1
自身免疫性肝病
诊断主要依据：
（1）特异性血生化异常 （2）自身抗体 （3）肝组织学特征
自身免疫性肝炎
(autoimmune hepatitis , AIH)
What is Autoimmune Hepatitis (AIH )?
AIH is a chronic inflammatory disease of the liver, characterized by a loss of tolerance against hepatocytes
leading to the destruction of hepatic parenchyma.
Old names: Lupoid hepatitis Chronic active hepatitis
Chronic autoimmune hepatitis
.
AIH
• • • • • 高免疫球蛋白血症 循环自身抗体 组织学：界面性肝炎和汇管区浆细胞浸润 常同时合并肝外自身免疫性疾病 免疫抑制剂治疗有效
强的松龙治疗重度AIH的疗效
100
累积缓解率（％）
80
Clinical Biochemical
60
40
Histological
20
0 6 12 18 24
治疗时间（月）
Sherlock S, Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System 11th ed Blackwell 2002; p329
Age years
临床特征
• • • • • 男：女＝1：4 有10～30岁及40岁以上两个年龄高峰 绝大多数病人表现为慢性肝炎 约40％以急性肝炎起病 偶有以暴发性肝衰竭为主要表现者
主要临床表现
• 主要临床症状有乏力、食欲不振、腹痛（10％～20 ％），发热（20％） • 许多病人在作出诊断时有黄疸，近半数病人有肝脾肿 大 • 在做出诊断时约30％～80％的病人已有肝硬化，10～ 20％的病人已发生肝功能失代偿
% response to 6 months therapy
100 80 60 40 20 0
symptoms biochemistry
histology
强的松龙治疗AIH的长期疗效
100
治疗组
80
存活率％
60 40 20 0
对照组
0 1
2
3
4 5 6 7 随访（年）
8
9
10
Kirk AP, et al. Gut 1980; 21:78
AIH Clinical Features
• Female predominance – 70 - 90 % • Bimodal age of presentation – adolescents and middle aged • Presentation – Asymptomatic 10 % – Fulminant/subfulminant hepatitis < 5 % – Fluctuating signs and symptoms most patients – Inactive postnecrotic cirrhosis ? • Extrahepatic disorders “autoimmune syndromes ”
Therapy Autoimmune Hepatitis
• Remission following Prednisone +/- Azathioprine
– Absence of symptoms – Absent or minimal piecemeal necrosis – AST < twice normal value & normal bilirubin + g globulin
AIH的分型
根据血清自身抗体来进行多种分类
I型： ANA/SMA阳性 II型：ANA/SMA阳性, LKM-1阳性 III型：SLA阳性
慢性肝脏疾病血清自身抗体
抗体 类型 1（狼疮样） ANA +++ SMA +++ LKM AMA SLA ++
2a
2b 3 自身免疫性、胆管病
＋ +++
＋ ＋
AKP/rGT
AKP/rGT
ANA/SMA/LKM1/SLA ERCP － SLE/RA
• AMA-M2
• ERCP－ • Sjogren
ANCA
ERCP＋ UC
治
疗
AIH 治疗的指征
绝对指征 相对指征
血清AST 10倍正常上限
症状（乏力、关节痛、黄疸）
血清AST 5倍正常上限,同时 g球蛋白 2倍正常上限 肝组织学上有桥接样坏死， 或多腺泡坏死
病因及发病机制
病因及发病机制
病原学尚不清楚 免疫学变化显著 • 血清γ-球蛋白水平显著增高 • 体内检出许多血清自身抗体，它们的发病机制 不详，但具有重要的诊断意义。 免疫调节紊乱
临 床 表 现
SYMPTOMS AND SIGNS
典型AIH的特点
女性多见 年龄在15～25岁，或中老年女性(2个发病高峰) 血清ALT×10 血清g球蛋白×2 肝活检示有助于诊断，但无特异性 ANA>1:40 SMA>1:40 (LKM-1, SLA, LC) 免疫抑制剂治疗有效
诊断及鉴别诊断
Diganostic Criteria of AIH
Czja AJ, et al. HEPATOLOGY 2002; 36:479
Simplified Diagnostic Criteria for AIH
*Addition of points achieved for all autoantibodies (maximum, 2 points)
Type 2a
LKM 1 90% LC 1 50%
Type 3
SLA 100 % ASMA 35 %
39 ( 30 - 45 )
17 % 3.7 70 %
25 ( 2 - 14 )
40 % 2.3 decreased IgA ?
37
? 3.2 100 %
Steroid remission
Type 2 b HCV positive males with LKM1 100 % and anti-GOR 70 % not AIH
Sherlock S, Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System 11th ed Blackwell 2002; p329
辅 助 检 查
Laboratory Findings
1. ALT、 AST 升高明显， ALP、GGT升高不 明显 2. 有g球蛋白升高明显，或选择性IgG升高 3. 自身抗体阳性
Immunological abnormality
自身抗体阳性
– ANA抗核抗体/SMA抗平滑肌抗体（～70％） – LKM-1抗肝肾微粒体抗体(liver kidney microsomal antibodies)( 4~20%) – SLA 可溶性肝抗原抗体 ( ~20%) – LC-1 肝细胞浆I型抗原