香料香兰素的合成
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13.2 合成香兰素工作任务分析
13.2.1 目标化合物分子结构的分析 ①香兰素的分子式：C8H8O3 ②香兰素的分子结构式：
CHO
O CH3 OH
不难看出，目标化合物基本结构为取代苯酚结构，醛基和甲氧基分别处于酚羟基的对位和 邻位。 13.2.2 香兰素的合成路线分析
从苯环上基团引入的角度看，醛基可以直接引入，也可以采用氧化（或还原）的方法引入。 分析 1：
可能具体地实施这条合成路线。在合成路线中，邻甲氧基苯胺的合成已经在情境 7 中讨论过，
这里仅从其后续的合成步骤开始讨论。
13.2.4.1 邻甲氧基苯胺的重氮化反应及其控制
重氮化反应在前面情境中已经述及，这里仅简单讨论。
1．邻甲氧基苯胺重氮化反应机理
参见情境 9 中相关内容。
2．重氮化反应影响因素
重氮化影响因素有无机酸及其用量、亚硝酸钠的用量、芳伯胺的碱性、重氮化反应温度等。
液由加样器滴加。由于反应需要控制低温，故配有需要温度计和冰水（或采用冰盐浴装置移除 反应热）。为了避免反应时物料的局部浓差，搅拌是必须的。此外，体系应该有连通大气的出口 （可加上回流装置）。
（2）重氮化反应的控制策略 反应时自始自终保持亚硝酸稍微过量。亚硝酸钠水溶液的加料时速度要适当，不能太快，
也不能太慢。反应中必须严格地控制好应温度，防止重氮盐与亚硝酸发生分解。重氮盐浓度： 通常为 0.1~0.9mol/L。水的用量控制到反应结束时反应液总体积为胺量的 10~12 倍。
CH3
CH3
CH3
CHO
+ Cl2
OH
CH3ONa
Cl OH
O2 O CH3 OH
OH OCH3
路线八：黄樟素法：以黄樟素（来源于天然黄樟油）为原料经碱处理转化为异黄樟素，氧化
为胡椒醛，然后制成原儿茶醛，最后经硫酸二甲酯甲基化得到香兰素。
因此，在合成香兰素时究竟采用什么工艺路线，只能根据各种实际情况进行综合考察。下
OCH3 OHCCOOH
OCH3
[O]
TM
OH
分析 3：
FGI
TM
OH
CH CH CH3 OCH3
FGI
OH
丁香酚
相应合成路线 3：
CH2CH=CH2
CH=CH-CH3
CHO
O CH3
异构化
O CH3
[O]
ONa
ONa
分析 4：
TM FGI
COOH OCH3
相应合成路线 4： OH
FGR
O C H3 OH
面我们将从邻硝基氯苯为原料的合成路线出发，将合成过程中需要考虑的各种因素进行剖析，
找出一条相对合适的合成方案，并按此方案进行合成来实际检验方案的可行性。假如采用其他
的合成路线，请同学们沿此思路自己剖析，应该不难找出合适的合成方案。
13.2.4 香兰素合成过程单元反应及其控制分析
在选定好合适的合成反应路线后，必须对各步反应的反应过程加以详细的考察论证，才有
CHO
NaOH
[O]
O CH3 OH
O CH3 OH
O CH3 OH
路线六：以对甲酚为原料，经氧化、单溴化、甲氧基化三步。该法实际上是对羟基苯甲醛法
的延伸。
CH3 O2
CHO Br2
CHO CH3ONa
CHO
OH
OH
Br OH
O CH3 OH
路线七：以对甲酚为原料，经甲酚氯化，然后与甲醇钠作用，最后氧化得香兰素。
从芳伯胺重氮化反应的通式可知，1mol 芳伯胺重氮化只需 2mol 的无机酸，但实际量可达 2.5～4.0mol。当酸量不足时，重氮化合物与游离胺作用，生成重氮氨基化合物。它是一种难 溶于重氮化反应体系的物质，—旦生成就难以转化，致使重氮化操作困难，甚至失败。酸的用 量决定于重氮化合物与游离胺生成重氮氨基化合物的难易。—般来说，重氮化溶液的酸度始终 不能低于 pH＝2(刚果红试纸变蓝)，以保证重氮化反应顺利进行，防止副产物生成并增加重氮 化合物的稳定性。
（4）亚硝酸钠的用量与浓度 亚硝酸钠的用量通常比芳胺过量 1%~5%，亚硝酸钠一般配成 30%~35%的水溶液，现用现
配。为避免重氮化反应过程中亚硝酸损失，亚硝酸钠水溶液要加至反应器中液面下，且亚硝酸 钠水溶液的加料速度要与重氮化反应速率相适应，不能太慢或太快。
（5）温度 由于邻甲氧基苯胺的碱性较强，重氮化反应一般控制在 0~5℃进行。温度高时，重氮化盐
合成香兰素的工作任务
1．香兰素简介
香兰素（Vanillin）为白色或微黄色针状结晶，具有类似香荚兰豆的香气及浓郁的奶香，味 微甜；熔点 81～83℃，化学名为 3-甲氧基-4-羟基苯甲醛。香兰素是重要的食用香料之一，为香 料工业中最大的品种，是人们普遍喜爱的奶油香草香精的主要成份，广泛用于食品、巧克力、 冰淇淋、饮料以及日用化妆品中起增香和定香作用。另外香兰素还可作饲料的添加剂、电镀行 业的增亮剂、制药行业的中间体。
OCH3 N2+HSO4
+ 2 H2O
（4）水解反应
OCH3 N2+HSO4
+ H2O
OCH3
OH + N2 + H2SO4
（5）C-甲酰化反应
OCH3
CHO
OH + CHCl3 + 3 NaOH Et3N
+ 3 NaCl + 2 H 2 O
O CH3 OH
路线二：以 邻甲氧基苯酚为原料，采用乙 醛 酸 缩 合 再 氧 化 的 方 法 。
CHO
FGR
FGI
相应OH合成OC路H3线 1：
O C H3 OH
OCH3 NH2
OCH3
OCH3
NH2 NaNO2 H2SO4
N2+HSO4 H2O
OH
OCH3
CH3Cl NaOH
TM
分析 2：
HO CHCOOH
FGI
TM
相应合成路线 2：
FGI
OCH3 OH
＋ OHCCOOH
OCH3 OH
HO CHCOOH
路线一： 以邻硝基氯苯为原料的多步合成的方法。
（1）甲氧基化反应
NO2
Cl +
KO H+C H3O H
NO2
OCH3 + KCl
+ H2O
（2）还原反应
NO2
2
OCH3 + 3 Sn + 12 HCl
NH2
2
+ + OCH3
3 SnCl4
4 H2O
（3）重氮化反应
OCH3
+ NH2
H2SO4 NaNO2
O CH3 OH
COOH
CO2
[H]
O C H3
OCH3
从基OH团变换的角度，也可以有下面的逆向推导。
OH
分析 5：
CHO
TM
CHO
FGI
TM
相应合成路线 5：
CHO
FGR分析 6：
OH
Br2 CH3
FGI
TM
OH 相应合成路线 6
Br OH
FGI O CH3
NaOCH3 CH3
ONa
ONa
ONa
H Cl O CH3
O CH3 OH
路线四：对羟基苯甲醛法，以对羟基苯甲醛为原料，经溴化，然后甲氧基化而得到香兰素。
CHO
CHO
CHO
Br2 OH
OH
CH3OH
Cat Br
O CH3 OH
路线五：是将木质素磺酸盐在碱性介质中水解，再经过氧化等反应后得香兰素。
HCCHCH2SO3
CH(OH)CHOHCH2OH
（3）重氮化反应终点的控制 当底物邻甲基苯胺作用完毕后，体系中亚硝酸微过量，通常采用淀粉碘化钾试纸进行反应的 检验。微过量的亚硝酸可以将试纸中的碘化钾氧化为碘而使试纸变蓝色。
重氮化反应完毕，过量的亚硝酸对下步反应不利，常加入适量的尿素或氨基磺酸将过量的 亚硝酸分解，或加入少量的芳胺与过量的亚硝酸作用。反应式如下：
（1）邻甲氧基苯胺的性质
邻甲氧基苯胺为浅黄色油状液体，熔点：6.2℃，沸点：225℃，相对密度(水=1)：1.10；
本品可燃，有毒，具刺激性，具致敏性。
在邻甲氧基苯胺分子结构中，由于氨基的邻位甲氧基是供电子基团，故使氨基氮原子的电
子云密度增加，碱性增强。因此邻甲氧基苯胺重氮化时反应活性较高。
（2）无机酸的选择
TM
FGR
Cl OH
C H3 OH
CH3
CH3
CH3
Cl2
NaOCH3
TM
OH
Cl OH
O C H3 OH
显然，路线 5 和路线 6 由于卤化时能发生多卤化及甲氧基化反应较难的问题，不是好的合成
路线。路线 1~4 各有特点，只要条件具备，都可值得尝试。
13.2.3 文献中常见的香兰素的合成方法
目前香兰素的生产方法较多，典型的主要有：
CO(NH2)2＋2HNO2＝CO2↑＋2N2↑＋3H2O H2NSO3H＋HNO2＝H2SO4＋N2↑＋H2O
13.2.4.2 邻甲氧基苯胺重氮盐的水解反应及其控制 1．重氮盐水解机理 重氮盐的水解属于单分子亲核取代反应历程（即 SN1 历程）。当将重氮盐在酸性水溶液中加
热煮沸时，重氮盐首先分解成芳正离子，后者受到亲核试剂水分子的亲核进攻，快速形成中间 体阳离子(Ⅰ)，再脱质子生成酚类。历程如下：
（Ⅰ）
其中，生成芳正离子（Ar+）的反应是重氮盐水解反应的反应速率控制步骤。 随着酚的浓度逐渐提高，部分重氮盐也会和酚偶合形成羟基偶氮染料，或者和酚氧负离子 反应生成二芳基醚。 2．重氮盐水解影响因素 （1）重氮盐的性质 一般而言，重氮盐水解的难易程度与重氮盐的结构有关。重氮盐越稳定，水解反应越难。 当苯环上接有吸电子基团时，因为共轭的传递，降低了重氮键上的电子云密度，提高了重氮基 的正电性，有利于重氮盐的稳定；反之，当苯环上接有供电子基团时，重氮盐稳定性差。 为了避免芳正离子与氯负离子相反应生成氯化副产物，重氮盐水解时宜用重氮硫酸盐。 （2）水解温度 重氮盐水解温度一般控制在 102～145℃。可根据水解的难易确定水解温度，并根据水解温 度来确定所用硫酸的浓度，或加入硫酸钠来提高沸腾温度。稳定性差的重氮盐水解温度要更低 一些。 （3）水解催化剂 加入硫酸铜（及 Cu2O）对于重氮盐的水解有良好的催化作用，可降低水解温度，提高收率。 （4）水解反应的介质 为了避免水解过程中副反应，水解反应要在 40%~50%浓度的硫酸中进行。 （5）传质的影响 良好的搅拌有利于反应物料的传质，故对反应有利。 （6）重氮盐水解时的副反应 芳正离子非常活泼，可以与反应液中的亲核试剂反应，如与生成的酚负离子反应生成二芳 基醚等副产物。另外，少量重氮盐也能和酚发生偶合反应。 重氮盐水解成酚的一个改良方法是将重氮盐与氟硼酸作用，生成氟硼酸重氮盐，然后用冰 乙酸处理，得乙酸芳酯化，再将它水解即得到酚。 重氮盐是很活泼的化合物，水解时会发生各种副反应，为了避免这些副反应发生，总是将 冷的重氮硫酸氢盐溶液慢慢加到热的或沸腾的稀硫酸中，使重氮盐在反应液中的浓度始终很低。 3．反应体系的构建与监控 （1）重氮盐水解反应体系的构建 水解液一般由水（用硫酸铜饱和，溶解度（100℃）：75.4 克结晶硫酸铜）、硫酸、少量 Cu2O 组成（有些场合下加入惰性溶剂也可），水解时溶液要处于沸腾状态，故需要加热装置，同时须 配有水蒸汽蒸馏装置。 由于加样器的传热，故少量的冷的重氮盐溶液在加样过程中会被加热而分解，最好加样器 要配有冷却装置。加样后，要强烈搅拌促使物料均匀分散，故需配有良好的搅拌装置。 （2）重氮盐水解反应的控制策略 为了避免重氮盐与生成的酚偶合，通常是将冷的重氮盐水溶液滴加到沸腾的稀硫酸中。为 避免加样过程中的受热，加样速度要快，且要少量多次。为了抑制副反应，最好是将生成的可 挥发性酚立即用水蒸汽蒸出，或者向反应液中加入氯苯、二甲苯等惰性有机溶剂，使生成的酚 立即转入有机相中。 水解时酸水的用量为加入重氮盐溶液后酸浓度为 40%。 （3）重氮盐水解反应终点的控制 可用气象色谱或高效液相色谱 TLC 法来监控水解反应的进程。 13.2.4.3 邻甲氧基苯酚的 C-甲酰化及其控制
与亚硝酸都易发生分解。 （6）重氮化方法 由于邻甲氧基苯胺的碱性强，宜采用直接法（或正法）重氮化。即重氮化时先将芳胺溶于
稀的硫酸溶液中，冷却并在搅拌下慢慢加入亚硝酸钠的水溶液进行反应。 3．反应体系的构建与监控 （1）重氮化反应体系的构建要点 采用正法重氮化时，应将邻甲氧基苯胺的硫酸溶液一次性加入到反应瓶内，而亚硝酸钠溶
由于邻甲氧基苯胺的碱性较强，重氮化时通常选择的无机酸是稀盐酸或稀硫酸。但考虑到
重氮化反应的目的是为了将重氮盐进一步水解而引入羟基，如使用盐酸形成重氮盐酸盐，则在
水解时还会发生重氮基置换为氯基的副反应，故重氮化时只能选用稀硫酸。
（3）硫酸的浓度及用量
芳胺在硫酸溶液中能与硫酸作用形成铵盐，这是一个可逆的平衡反应。芳胺的碱性越强，
HO CHCOONa
CHO
OCH3+ OHCCOONa
[O] OCH3
OCH3
OH
ONa
OH
路
线三：以丁香酚为原料，在氢氧化钠存在下，加热异构化生成的异丁香酚钠，加入盐酸，转化
成异丁香酚，经氧化得到香兰素，平均产率约为 50%。
CH2CH=CH2
CH=CH-CH3
CHO
CHO
NaOH O CH3
[O] O CH3
形成的铵盐越稳定。
ArNH2 ＋ H2SO4
ArNH3HSO4
硫酸浓度越低，溶液中游离芳胺浓度越高；反之，游离芳胺的浓度越低。由于参加重氮化
反应的芳胺是游离的芳胺，故硫酸浓度高时，虽然能增加亚硝化质点的浓度，但游离芳胺的浓
度下降，反而会使重氮化反应速率变慢；而硫酸浓度低时，虽然游离芳胺的浓度增加，但亚硝 化质点浓度也会下降，也不利于重氮化反应的进行。一般讲来当无机酸浓度较低时，前—影响 是次要的，因此随着酸浓度的增加，重氮化反应速率加快；但是随着酸浓度的增加，前一影响 逐渐变为主要的影响因素，这时继续增加酸的浓度使游离胺的浓度降低，从而使重氮化反应速 率下降。因此对于某一种具体的芳胺，无机酸的浓度应该有一个最适的浓度。一般而言，碱性 强的芳胺，无机酸的浓度稀较有利；碱性弱的芳胺，无机酸的浓度高有利。
13.2.1 目标化合物分子结构的分析 ①香兰素的分子式：C8H8O3 ②香兰素的分子结构式：
CHO
O CH3 OH
不难看出，目标化合物基本结构为取代苯酚结构，醛基和甲氧基分别处于酚羟基的对位和 邻位。 13.2.2 香兰素的合成路线分析
从苯环上基团引入的角度看，醛基可以直接引入，也可以采用氧化（或还原）的方法引入。 分析 1：
可能具体地实施这条合成路线。在合成路线中，邻甲氧基苯胺的合成已经在情境 7 中讨论过，
这里仅从其后续的合成步骤开始讨论。
13.2.4.1 邻甲氧基苯胺的重氮化反应及其控制
重氮化反应在前面情境中已经述及，这里仅简单讨论。
1．邻甲氧基苯胺重氮化反应机理
参见情境 9 中相关内容。
2．重氮化反应影响因素
重氮化影响因素有无机酸及其用量、亚硝酸钠的用量、芳伯胺的碱性、重氮化反应温度等。
液由加样器滴加。由于反应需要控制低温，故配有需要温度计和冰水（或采用冰盐浴装置移除 反应热）。为了避免反应时物料的局部浓差，搅拌是必须的。此外，体系应该有连通大气的出口 （可加上回流装置）。
（2）重氮化反应的控制策略 反应时自始自终保持亚硝酸稍微过量。亚硝酸钠水溶液的加料时速度要适当，不能太快，
也不能太慢。反应中必须严格地控制好应温度，防止重氮盐与亚硝酸发生分解。重氮盐浓度： 通常为 0.1~0.9mol/L。水的用量控制到反应结束时反应液总体积为胺量的 10~12 倍。
CH3
CH3
CH3
CHO
+ Cl2
OH
CH3ONa
Cl OH
O2 O CH3 OH
OH OCH3
路线八：黄樟素法：以黄樟素（来源于天然黄樟油）为原料经碱处理转化为异黄樟素，氧化
为胡椒醛，然后制成原儿茶醛，最后经硫酸二甲酯甲基化得到香兰素。
因此，在合成香兰素时究竟采用什么工艺路线，只能根据各种实际情况进行综合考察。下
OCH3 OHCCOOH
OCH3
[O]
TM
OH
分析 3：
FGI
TM
OH
CH CH CH3 OCH3
FGI
OH
丁香酚
相应合成路线 3：
CH2CH=CH2
CH=CH-CH3
CHO
O CH3
异构化
O CH3
[O]
ONa
ONa
分析 4：
TM FGI
COOH OCH3
相应合成路线 4： OH
FGR
O C H3 OH
面我们将从邻硝基氯苯为原料的合成路线出发，将合成过程中需要考虑的各种因素进行剖析，
找出一条相对合适的合成方案，并按此方案进行合成来实际检验方案的可行性。假如采用其他
的合成路线，请同学们沿此思路自己剖析，应该不难找出合适的合成方案。
13.2.4 香兰素合成过程单元反应及其控制分析
在选定好合适的合成反应路线后，必须对各步反应的反应过程加以详细的考察论证，才有
CHO
NaOH
[O]
O CH3 OH
O CH3 OH
O CH3 OH
路线六：以对甲酚为原料，经氧化、单溴化、甲氧基化三步。该法实际上是对羟基苯甲醛法
的延伸。
CH3 O2
CHO Br2
CHO CH3ONa
CHO
OH
OH
Br OH
O CH3 OH
路线七：以对甲酚为原料，经甲酚氯化，然后与甲醇钠作用，最后氧化得香兰素。
从芳伯胺重氮化反应的通式可知，1mol 芳伯胺重氮化只需 2mol 的无机酸，但实际量可达 2.5～4.0mol。当酸量不足时，重氮化合物与游离胺作用，生成重氮氨基化合物。它是一种难 溶于重氮化反应体系的物质，—旦生成就难以转化，致使重氮化操作困难，甚至失败。酸的用 量决定于重氮化合物与游离胺生成重氮氨基化合物的难易。—般来说，重氮化溶液的酸度始终 不能低于 pH＝2(刚果红试纸变蓝)，以保证重氮化反应顺利进行，防止副产物生成并增加重氮 化合物的稳定性。
（4）亚硝酸钠的用量与浓度 亚硝酸钠的用量通常比芳胺过量 1%~5%，亚硝酸钠一般配成 30%~35%的水溶液，现用现
配。为避免重氮化反应过程中亚硝酸损失，亚硝酸钠水溶液要加至反应器中液面下，且亚硝酸 钠水溶液的加料速度要与重氮化反应速率相适应，不能太慢或太快。
（5）温度 由于邻甲氧基苯胺的碱性较强，重氮化反应一般控制在 0~5℃进行。温度高时，重氮化盐
合成香兰素的工作任务
1．香兰素简介
香兰素（Vanillin）为白色或微黄色针状结晶，具有类似香荚兰豆的香气及浓郁的奶香，味 微甜；熔点 81～83℃，化学名为 3-甲氧基-4-羟基苯甲醛。香兰素是重要的食用香料之一，为香 料工业中最大的品种，是人们普遍喜爱的奶油香草香精的主要成份，广泛用于食品、巧克力、 冰淇淋、饮料以及日用化妆品中起增香和定香作用。另外香兰素还可作饲料的添加剂、电镀行 业的增亮剂、制药行业的中间体。
OCH3 N2+HSO4
+ 2 H2O
（4）水解反应
OCH3 N2+HSO4
+ H2O
OCH3
OH + N2 + H2SO4
（5）C-甲酰化反应
OCH3
CHO
OH + CHCl3 + 3 NaOH Et3N
+ 3 NaCl + 2 H 2 O
O CH3 OH
路线二：以 邻甲氧基苯酚为原料，采用乙 醛 酸 缩 合 再 氧 化 的 方 法 。
CHO
FGR
FGI
相应OH合成OC路H3线 1：
O C H3 OH
OCH3 NH2
OCH3
OCH3
NH2 NaNO2 H2SO4
N2+HSO4 H2O
OH
OCH3
CH3Cl NaOH
TM
分析 2：
HO CHCOOH
FGI
TM
相应合成路线 2：
FGI
OCH3 OH
＋ OHCCOOH
OCH3 OH
HO CHCOOH
路线一： 以邻硝基氯苯为原料的多步合成的方法。
（1）甲氧基化反应
NO2
Cl +
KO H+C H3O H
NO2
OCH3 + KCl
+ H2O
（2）还原反应
NO2
2
OCH3 + 3 Sn + 12 HCl
NH2
2
+ + OCH3
3 SnCl4
4 H2O
（3）重氮化反应
OCH3
+ NH2
H2SO4 NaNO2
O CH3 OH
COOH
CO2
[H]
O C H3
OCH3
从基OH团变换的角度，也可以有下面的逆向推导。
OH
分析 5：
CHO
TM
CHO
FGI
TM
相应合成路线 5：
CHO
FGR分析 6：
OH
Br2 CH3
FGI
TM
OH 相应合成路线 6
Br OH
FGI O CH3
NaOCH3 CH3
ONa
ONa
ONa
H Cl O CH3
O CH3 OH
路线四：对羟基苯甲醛法，以对羟基苯甲醛为原料，经溴化，然后甲氧基化而得到香兰素。
CHO
CHO
CHO
Br2 OH
OH
CH3OH
Cat Br
O CH3 OH
路线五：是将木质素磺酸盐在碱性介质中水解，再经过氧化等反应后得香兰素。
HCCHCH2SO3
CH(OH)CHOHCH2OH
（3）重氮化反应终点的控制 当底物邻甲基苯胺作用完毕后，体系中亚硝酸微过量，通常采用淀粉碘化钾试纸进行反应的 检验。微过量的亚硝酸可以将试纸中的碘化钾氧化为碘而使试纸变蓝色。
重氮化反应完毕，过量的亚硝酸对下步反应不利，常加入适量的尿素或氨基磺酸将过量的 亚硝酸分解，或加入少量的芳胺与过量的亚硝酸作用。反应式如下：
（1）邻甲氧基苯胺的性质
邻甲氧基苯胺为浅黄色油状液体，熔点：6.2℃，沸点：225℃，相对密度(水=1)：1.10；
本品可燃，有毒，具刺激性，具致敏性。
在邻甲氧基苯胺分子结构中，由于氨基的邻位甲氧基是供电子基团，故使氨基氮原子的电
子云密度增加，碱性增强。因此邻甲氧基苯胺重氮化时反应活性较高。
（2）无机酸的选择
TM
FGR
Cl OH
C H3 OH
CH3
CH3
CH3
Cl2
NaOCH3
TM
OH
Cl OH
O C H3 OH
显然，路线 5 和路线 6 由于卤化时能发生多卤化及甲氧基化反应较难的问题，不是好的合成
路线。路线 1~4 各有特点，只要条件具备，都可值得尝试。
13.2.3 文献中常见的香兰素的合成方法
目前香兰素的生产方法较多，典型的主要有：
CO(NH2)2＋2HNO2＝CO2↑＋2N2↑＋3H2O H2NSO3H＋HNO2＝H2SO4＋N2↑＋H2O
13.2.4.2 邻甲氧基苯胺重氮盐的水解反应及其控制 1．重氮盐水解机理 重氮盐的水解属于单分子亲核取代反应历程（即 SN1 历程）。当将重氮盐在酸性水溶液中加
热煮沸时，重氮盐首先分解成芳正离子，后者受到亲核试剂水分子的亲核进攻，快速形成中间 体阳离子(Ⅰ)，再脱质子生成酚类。历程如下：
（Ⅰ）
其中，生成芳正离子（Ar+）的反应是重氮盐水解反应的反应速率控制步骤。 随着酚的浓度逐渐提高，部分重氮盐也会和酚偶合形成羟基偶氮染料，或者和酚氧负离子 反应生成二芳基醚。 2．重氮盐水解影响因素 （1）重氮盐的性质 一般而言，重氮盐水解的难易程度与重氮盐的结构有关。重氮盐越稳定，水解反应越难。 当苯环上接有吸电子基团时，因为共轭的传递，降低了重氮键上的电子云密度，提高了重氮基 的正电性，有利于重氮盐的稳定；反之，当苯环上接有供电子基团时，重氮盐稳定性差。 为了避免芳正离子与氯负离子相反应生成氯化副产物，重氮盐水解时宜用重氮硫酸盐。 （2）水解温度 重氮盐水解温度一般控制在 102～145℃。可根据水解的难易确定水解温度，并根据水解温 度来确定所用硫酸的浓度，或加入硫酸钠来提高沸腾温度。稳定性差的重氮盐水解温度要更低 一些。 （3）水解催化剂 加入硫酸铜（及 Cu2O）对于重氮盐的水解有良好的催化作用，可降低水解温度，提高收率。 （4）水解反应的介质 为了避免水解过程中副反应，水解反应要在 40%~50%浓度的硫酸中进行。 （5）传质的影响 良好的搅拌有利于反应物料的传质，故对反应有利。 （6）重氮盐水解时的副反应 芳正离子非常活泼，可以与反应液中的亲核试剂反应，如与生成的酚负离子反应生成二芳 基醚等副产物。另外，少量重氮盐也能和酚发生偶合反应。 重氮盐水解成酚的一个改良方法是将重氮盐与氟硼酸作用，生成氟硼酸重氮盐，然后用冰 乙酸处理，得乙酸芳酯化，再将它水解即得到酚。 重氮盐是很活泼的化合物，水解时会发生各种副反应，为了避免这些副反应发生，总是将 冷的重氮硫酸氢盐溶液慢慢加到热的或沸腾的稀硫酸中，使重氮盐在反应液中的浓度始终很低。 3．反应体系的构建与监控 （1）重氮盐水解反应体系的构建 水解液一般由水（用硫酸铜饱和，溶解度（100℃）：75.4 克结晶硫酸铜）、硫酸、少量 Cu2O 组成（有些场合下加入惰性溶剂也可），水解时溶液要处于沸腾状态，故需要加热装置，同时须 配有水蒸汽蒸馏装置。 由于加样器的传热，故少量的冷的重氮盐溶液在加样过程中会被加热而分解，最好加样器 要配有冷却装置。加样后，要强烈搅拌促使物料均匀分散，故需配有良好的搅拌装置。 （2）重氮盐水解反应的控制策略 为了避免重氮盐与生成的酚偶合，通常是将冷的重氮盐水溶液滴加到沸腾的稀硫酸中。为 避免加样过程中的受热，加样速度要快，且要少量多次。为了抑制副反应，最好是将生成的可 挥发性酚立即用水蒸汽蒸出，或者向反应液中加入氯苯、二甲苯等惰性有机溶剂，使生成的酚 立即转入有机相中。 水解时酸水的用量为加入重氮盐溶液后酸浓度为 40%。 （3）重氮盐水解反应终点的控制 可用气象色谱或高效液相色谱 TLC 法来监控水解反应的进程。 13.2.4.3 邻甲氧基苯酚的 C-甲酰化及其控制
与亚硝酸都易发生分解。 （6）重氮化方法 由于邻甲氧基苯胺的碱性强，宜采用直接法（或正法）重氮化。即重氮化时先将芳胺溶于
稀的硫酸溶液中，冷却并在搅拌下慢慢加入亚硝酸钠的水溶液进行反应。 3．反应体系的构建与监控 （1）重氮化反应体系的构建要点 采用正法重氮化时，应将邻甲氧基苯胺的硫酸溶液一次性加入到反应瓶内，而亚硝酸钠溶
由于邻甲氧基苯胺的碱性较强，重氮化时通常选择的无机酸是稀盐酸或稀硫酸。但考虑到
重氮化反应的目的是为了将重氮盐进一步水解而引入羟基，如使用盐酸形成重氮盐酸盐，则在
水解时还会发生重氮基置换为氯基的副反应，故重氮化时只能选用稀硫酸。
（3）硫酸的浓度及用量
芳胺在硫酸溶液中能与硫酸作用形成铵盐，这是一个可逆的平衡反应。芳胺的碱性越强，
HO CHCOONa
CHO
OCH3+ OHCCOONa
[O] OCH3
OCH3
OH
ONa
OH
路
线三：以丁香酚为原料，在氢氧化钠存在下，加热异构化生成的异丁香酚钠，加入盐酸，转化
成异丁香酚，经氧化得到香兰素，平均产率约为 50%。
CH2CH=CH2
CH=CH-CH3
CHO
CHO
NaOH O CH3
[O] O CH3
形成的铵盐越稳定。
ArNH2 ＋ H2SO4
ArNH3HSO4
硫酸浓度越低，溶液中游离芳胺浓度越高；反之，游离芳胺的浓度越低。由于参加重氮化
反应的芳胺是游离的芳胺，故硫酸浓度高时，虽然能增加亚硝化质点的浓度，但游离芳胺的浓
度下降，反而会使重氮化反应速率变慢；而硫酸浓度低时，虽然游离芳胺的浓度增加，但亚硝 化质点浓度也会下降，也不利于重氮化反应的进行。一般讲来当无机酸浓度较低时，前—影响 是次要的，因此随着酸浓度的增加，重氮化反应速率加快；但是随着酸浓度的增加，前一影响 逐渐变为主要的影响因素，这时继续增加酸的浓度使游离胺的浓度降低，从而使重氮化反应速 率下降。因此对于某一种具体的芳胺，无机酸的浓度应该有一个最适的浓度。一般而言，碱性 强的芳胺，无机酸的浓度稀较有利；碱性弱的芳胺，无机酸的浓度高有利。