粒细胞缺乏伴发热处理
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中国中性粒细胞缺乏伴发热患者-抗菌药物临床应用指南(2016年版)
六、抗菌药物的调整
多药耐药菌感染的药物选择
耐药菌
治疗药物
耐碳青霉烯类抗生素肠杆菌
耐β内酰胺类抗生素铜绿假单胞菌 耐β内酰胺类抗生素不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 糖肽类抗生素不敏感革兰阳性菌(耐 万古霉素粪肠球 菌、屎肠球菌、金 黄色葡萄球菌)
替加环素，氨基糖苷类抗生素，磷霉 素
磷霉素8
替加环素。
复方新诺明，氟喹诺酮类抗生素，替 卡西林／克拉维酸；重症或中性粒细 胞减 少者考虑联合用药
第二十五页，编辑于星期日：二十二点 十五分。
五、初始经验性抗菌药物治疗
⑤任何部位的皮肤或软组织感染； ⑥耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青 霉素肺炎链球菌定 植； ⑦预防性应用氟喹诺酮类药物或经验性应用头 孢他啶时出 现严重黏膜炎。
第二十六页，编辑于星期日：二十二点 十五分。
五、初始经验性抗菌药物治疗
第十页，编辑于星期日：二十二点 十五分。
二、流行病学
非发酵菌在革兰阴性菌中占较大比。
尽早经验性应用抗菌 药物治疗。
第十一页，编辑于星期日：二十二点 十五分。
常见的非发酵菌有哪些？
假单胞菌属
铜绿假单胞菌
非发酵菌
不动杆菌属
鲍曼不动杆菌
窄食单胞菌属
嗜麦芽窄食单胞菌
产碱杆菌属
伯克霍尔德菌属 洋葱伯克霍尔德菌
第六页，编辑于星期日：二十二点 十五分。
二、流行病学
中心静脉置管 (CVC) 消化道黏膜炎
既往90 d内暴露于广谱抗 菌药物 中性粒细胞缺乏>7 d
中性粒细胞缺乏伴 发热的危险因素。
第七页，编辑于星期日：二十二点 十五分。
二、流行病学 在我国中性粒细胞缺乏伴发 热患者中，能够
一例粒细胞缺乏伴发热患者抗感染治疗分析PPT
联合治疗策略
总结词
采用两种或多种抗菌述
联合治疗策略是为了提高治疗效果而采用两种或多种 抗菌药物联合治疗的方法。对于粒细胞缺乏伴发热的 患者，由于其免疫力低下，单一药物治疗可能难以控 制感染，因此联合治疗策略常被采用。联合治疗可以 增加对病原体的覆盖面，提高治疗效果，同时也可以 延缓耐药性的产生。但联合治疗也需要注意药物之间 的相互作用和不良反应，因此需要在医生的指导下进 行治疗。
03
发热的原因分析
感染性发热
诊断标准
发热伴有感染灶，如肺炎、尿路感染等，血象检 查显示白细胞减少或缺乏。
常见病原体
细菌、病毒、真菌等。
治疗原则
根据病原体选择敏感抗生素或抗病毒药物进行治 疗。
非感染性发热
诊断标准
发热不伴感染灶，血象检查显示白细胞减少或 缺乏。
常见病因
自身免疫性疾病、肿瘤、药物反应等。
治疗原则
针对病因进行治疗，如免疫抑制剂、抗肿瘤药物或停药等。
发热的诊断
病史采集
了解患者是否有感染史、用药史、自身免疫 性疾病等。
体格检查
检查患者是否有感染灶，如皮肤、呼吸系统、 泌尿系统等。
实验室检查
进行血常规、尿常规、血培养、痰培养等检 查，以确定病原体或白细胞计数。
影像学检查
如X线、CT等，有助于发现感染灶和诊断病 因。
粒细胞作为免疫系统的重要组成部分，能够吞噬和杀 灭入侵的细菌、病毒等病原体，起到防御作用。
炎症反应
粒细胞能够分泌炎症因子，参与炎症反应，对损伤和 感染部位进行修复。
免疫调节
粒细胞能够调节其他免疫细胞的功能，维持免疫系统 的平衡。
粒细胞缺乏的症状
01
02
03
粒细胞缺乏症患者发热时的抗感染治疗
4、血细菌、真菌培养 Ａ．抽血量 国际上并没有明确的规 定，但抽血量对培养结果的阳性率 影响明显。一般情况主张为 20~40ml。 Ｂ．穿刺点 外周静脉或/和中心静脉置管处 有助于判断中心静脉置管处有无 感染
5、缺乏相应临床症状时鼻前庭、咽 喉部、大小便培养临床意义不大。 但在出现临床症状时培养出的阳性 结果有助于感染的全面控制。
2）病原学不明确 低危组：
口服药物后无并发症，继续原治疗。 静脉用药后无并发症，48小时后成人改口 服环丙沙星和阿莫西林-克拉维酸钾。
高危组：
没有并发症，继续使用相同的静脉抗生素。
治疗持续时间
ANC连续2天 >100 /ul ,没有明确 的感染灶,且培养为阴性结果，体温正常 24 h后停用抗生素治疗。 ANC〈500/ul ，没有并发症，体 温正常5-7天后停止治疗
2）经验性地使用万古霉素仅适 用于有G+菌高度感染可能的 患者
六、初始治疗后的再评估和后 续治疗
（一）再评估的内容 1. 2. 3. 4. 感染部位 病原菌 病人对初始治疗的反应性 病人粒细胞回升时间评估
（二）再评估后的治疗及治疗时间 1、初始治疗3-5天后后体温恢复正常
1）病原学明确： 低危或高危组均按病原学调整用药， 原则上用药时间持续至中性粒细胞>500 个/ul， 可考虑停药。具体可依据感染 部位及病原学估计治疗时间。源自3、评价有无万古霉素使用指针
A. 严重的、有明显临床症状的血管置管 相关性感染。 B. 有确切的粘膜损伤，并对青霉素耐药 的草绿色链球菌高度易感。 C. 多次血培养结果都为G+菌者 D. 培养出有β -内酰胺酶耐药性的肺炎 球菌或耐甲氧西林的金葡菌
E 有低血压或严重休克并且尚不明确致 病菌类型的患者 F 接受了预防性的环丙沙星或复方新诺 明治疗的患者 这些广谱、针对G+菌、兼顾G¯ 菌的 抗生素的使用使继发感染的机会大大 增加。
中性粒细胞缺乏伴发热患者并发感染的规范诊疗
特征
粒缺伴发热，无明显症状或症状较轻 无低血压(收缩压>90mm Hg) 无慢性阻塞性肺疾病 实体瘤或血液恶性肿瘤且无霉菌感染史 不伴有需静脉补液的脱水症状 粒缺伴发热，症状明显 无需入院治疗 年龄<60岁
分值
5 5 4 4 3 3 3 2
• 高风险患者：MASCC评分<21分，应入院给予经验性治疗 • 低风险患者：MASCC评分≥21分，应口服给药和/或门诊经验性治疗
定义
中性粒细胞缺乏 ANC< 0.5×109/L 预计48h后 ANC < 0.5×109/L 严重粒缺ANC< 0.1×109/L
“功能性粒缺”
Text
定义
发热
口腔T≧38.3 ℃
口腔T≧38 ℃ 并持续 1h以上
避免腋下和直肠测T
老年和状况不良病人 可能低体温
中性粒细胞缺乏伴发热患者的评估检查
抗菌药物调整方案
起始抗生素
头孢菌素类
调整抗生素
➢亚胺培南 ➢美罗培南 加用 ➢氨基糖苷类药物 ➢环丙沙星 ➢氨曲南 ➢万古霉素
调整抗生素
➢真菌 ➢耐药G+球菌 ➢碳青霉烯耐药G-菌 ✓头孢哌酮-舒巴坦
NCCN-起始治疗无效患者的后续治疗
感染部位未明确
病情稳定
病情不稳定
感染部位明确
继续起始抗感染治疗 持续发热超过4天， 经验性抗真菌治疗
NCCN-不同感染部位及病原菌的疗程
感染部位和病原菌 皮肤软组织
G-或G+细菌 血流感染 金葡菌
酵母菌 鼻旁窦 细菌性肺炎
真菌
念珠菌 霉菌
病毒
单纯疱疹和带状疱疹 流感病毒(奥司他韦)
疗程 7-14天 10-14天 血培养阴性和心脏超声正常后至少2周 血培养阴性后至少2周 10-21天 10-21天 血培养阴性后至少2周 至少12周 7-10天
粒缺伴发热，无明显症状或症状较轻 无低血压(收缩压>90mm Hg) 无慢性阻塞性肺疾病 实体瘤或血液恶性肿瘤且无霉菌感染史 不伴有需静脉补液的脱水症状 粒缺伴发热，症状明显 无需入院治疗 年龄<60岁
分值
5 5 4 4 3 3 3 2
• 高风险患者：MASCC评分<21分，应入院给予经验性治疗 • 低风险患者：MASCC评分≥21分，应口服给药和/或门诊经验性治疗
定义
中性粒细胞缺乏 ANC< 0.5×109/L 预计48h后 ANC < 0.5×109/L 严重粒缺ANC< 0.1×109/L
“功能性粒缺”
Text
定义
发热
口腔T≧38.3 ℃
口腔T≧38 ℃ 并持续 1h以上
避免腋下和直肠测T
老年和状况不良病人 可能低体温
中性粒细胞缺乏伴发热患者的评估检查
抗菌药物调整方案
起始抗生素
头孢菌素类
调整抗生素
➢亚胺培南 ➢美罗培南 加用 ➢氨基糖苷类药物 ➢环丙沙星 ➢氨曲南 ➢万古霉素
调整抗生素
➢真菌 ➢耐药G+球菌 ➢碳青霉烯耐药G-菌 ✓头孢哌酮-舒巴坦
NCCN-起始治疗无效患者的后续治疗
感染部位未明确
病情稳定
病情不稳定
感染部位明确
继续起始抗感染治疗 持续发热超过4天， 经验性抗真菌治疗
NCCN-不同感染部位及病原菌的疗程
感染部位和病原菌 皮肤软组织
G-或G+细菌 血流感染 金葡菌
酵母菌 鼻旁窦 细菌性肺炎
真菌
念珠菌 霉菌
病毒
单纯疱疹和带状疱疹 流感病毒(奥司他韦)
疗程 7-14天 10-14天 血培养阴性和心脏超声正常后至少2周 血培养阴性后至少2周 10-21天 10-21天 血培养阴性后至少2周 至少12周 7-10天
粒缺伴发热的指南解读ppt课件
关于发热定义：注意事项
测量方法：
− 中国指南与IDSA指南一致，未推荐腋温：因腋温使用不令人满意，不能
准确地反映核心体温。
− 中性粒细胞缺乏期间应避免测定直肠温度和直肠检查，以防止定植于
肠道的微生物进入周围黏膜和软组织。
由于患者的临床表现差异较大，临床判断在决定患者是否需要 抗菌药物治疗时起着关键作用。
血管内导管感染，尤其是导管隧道感染
新发的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病
肝功能不全（定义为转氨酶水平＞5倍正常上限） 肾功能不全（定义为肌酐清除率＜30ml/min)
低危患者：中性粒细胞缺乏（ANC<0.5×109/L）预期在7天内消失，无活动性合并症，
同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定
注意：不符合上述低危标准的患者在临床上均应按照高危患者指南进行治疗
心脑血管病
所有国内外心脑血管 病防治指南一致要求：
患者风险评估是心 血管危险因素（血压、 血脂）干预的第一步， 以此决定治疗强度及 治疗目标值
哮喘
根据新的哮喘治疗指南 （GINA）：
哮喘治疗时首先要 评估患者的哮喘控制 水平，然后在阶梯治 疗方案中选择相应的 级别给予个体化治疗
PPT学习交流
13
粒缺伴发热患者风险评估的必要性：
PPT学习交流
3
中国粒缺伴发热指南：制定依据
参考国外指南
IDSA《发热和中性粒细 胞缺乏患者治疗指南》 （2010）
欧洲ESMO《中性粒细胞 缺乏相关发热临床实践指南》 （2010）
亚太地区《伴中粒缺乏和 原因不明发热的肿瘤患者临 床管理指南》（2005）
结合国内资料
流行病学资料
细菌耐药监测
抗菌药物临床应用的观察 和经验总结
中性粒细胞缺乏伴发热,应尽早应用抗菌药物
药 物 。常 见革 兰 阴性 菌有 大肠 埃 希菌 、 肺 炎克雷伯 菌 、铜绿假单 胞菌 、鲍曼不 动杆 菌 、嗜麦芽 窄食单胞 菌 ；常见革 兰 阳性 菌有凝 固酶 阴性葡 萄球 菌 、金黄 色 葡 萄球菌 （ 包 括 ＭＲ Ｓ Ａ ） 、肠 球 菌 （ 包 括 Ｖ Ｒ Ｅ ） 、链球 菌属 。常见 的感染部 位有上
呼 吸道 、肺 部 、消化道 、皮 肤软 组织 和
【 专家指导】
中性粒 细胞 缺乏伴 发热 常发 生于实 体肿 瘤患者 （ １ ０ ％ 一５ Ｏ ％） 和造血 系统恶性 肿瘤患者（ ＞８ Ｏ ％） 在 ≥１ 个 疗 程 化疗 后 。 其 感染 症状 常不典 型 ，常常也无 病原学
阳性结 果 ，发 热可 能是感染 唯一 的 临床
编辑 ：牛静
Ｅ — ｍａ ｉ ｌ ：ｎ ｉ ｕ ｘ ｉ ｎ ｙ ｕ ａ ｎ ｌ ＠１ ６ ３ ． ｃ ｏ ｎ ｒ
继续 医学 教育
■圜皿
巾ｌ 生 粒细胞缺乏伴发热 ，应尽早应用抗菌药物
▲１ ０ ０ ０ ２ ０首都 医科 大学附属北 京朝阳医院药事部 王华光
【 读者来信】
临床 常见到 患者 中性粒 细胞缺乏伴 发热 的情况 ，诊 断一般 不难。在 治疗方 面 ，中性 粒细胞 减少经验 上 多见 于病毒 感 染，我们一般 给予抗病毒 药物 ，结合 补 液进行 对症 治疗。可从有 些 书上 学 习到 “ 中性 粒 细胞 缺乏或减 少时 ，容 易 出 现 隐 匿性的严 重感染 ，要使 用广谱抗 菌药物 治疗” ，而据我 了解 ，抗 茵药物有 降
患 者进行 分层 ，根据 分层结 果确 定初始 的治疗 方案 ，然后 再根据 患者病 情等 因 素进行 治疗 方案的调整。
据 确诊感染 的病 原菌和 患者对初 始治疗 的反应等 因素综 合判断后 进行抗 菌药物
稳可信经验性治疗中性粒细胞减少发热
27日开始应用泰能（1.0 IVDROP Q8H)体温变化
泰应用稳可信7天后感染控制停药,病人血象开始恢 复
体会
1稳可信疗效好，未见不良反应。 2耐药发生率低。 3本例只是经验治疗，遗憾没能找到病原菌， 但不排除MRSA OR MRCNS引起的血流感染， 而碳青霉类对此类细菌不敏感。 4尽早联合应用抗菌药物，覆盖更广，疗效更 好。
入院诊断：急性淋巴细胞白血病L1 化疗方案：VDCP 化疗第4天，病人出现发热，伴畏寒，最高体 温39.5度，无咳嗽咳痰，大小便无异常。查血 象示：WBC 0.6X109 HB 68g/L PLT 11X109 。考虑血流性细菌感染，给予泰能1.0 ivdrop q8h，并给予输注红细胞及血小板悬液 及GCS-F等支持治疗。行血培养3次。
稳可信经验性治疗化疗后中性粒细胞缺乏 致发热一例
杨某，男，18岁。因乏力半月，伴皮下出血3 天，于2011年5月23号收入血液科。 查体：贫血貌，皮肤散在出血点，浅表淋巴结 不大，心肺无异常， 肝脾肋下未及。 实验室检查：血象：WBC 32X109 HB 76g/L PLT 22X109 骨髓：增生极度活跃，粒红受抑， 原始淋巴细胞占81%，巨核2只。组化：POX(-) PAS(+++) 符合ALL1。 染色体：46 XY
医学专题中性粒细胞缺乏伴发热的处理.精讲
➢ 对威胁生命的难治性细菌或真菌感染，考虑粒细胞输注 （2B级）
➢ 治疗持续时间依赖于临床过程﹑中性粒细胞恢复情况﹑ 药物毒性及感染科专家的意见
治疗有反应的病人不明原因发热的处理
中性粒细胞 ≥500/mcL
中性粒细胞 ＜500/mcL
停止治疗
➢继续目前方案直至中性粒细胞恢复 或
➢改为口服抗生素直至中性粒细胞恢复 （环丙沙星500mg Q8h＋阿莫西林/克拉 维酸钾500mg Q8h）
后期——念珠菌属、曲霉菌和其它丝状真菌。
NCCN中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗
静脉单药治疗（选择其一）：
♥ 亚胺培南/西司他丁（1级） ♥ 美罗培南（1级） ♥ 哌拉西林/他唑巴坦（1级） ♥ 头孢吡肟（1级） ♥ 头孢他啶（2B级）
NCCN中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗
静脉抗生素联合治疗：
念珠菌 霉菌（如曲霉菌）
治疗持续时间 14-21天 10-21天
血培养第一次阴性后最少2周 最少12周
注：下列情况考虑拔除导管——念珠菌，金葡菌，铜绿假单胞菌，棒状 杆菌，不动杆菌和黄杆菌属
3-5天内评价对经验治疗的反应
无反应
➢持续或间歇性发热 ➢感染的症状和体征无改善 ➢血流动力学不稳定 ➢血培养持续阳性
家庭治疗（设施 良好的选择性低 危病人）
粒细胞缺乏伴发热的常见病原菌
早期——细菌为主
常见G+菌——凝固酶阴性葡萄球菌﹑金黄色葡萄球菌﹑ 草绿色链球菌和肠球菌
常见G-菌——大肠杆菌类（如埃希氏大肠杆菌﹑克雷伯 菌属、肠杆菌属）和铜绿假单胞菌。
常见病毒——单纯疱疹病毒（HSV）﹑呼吸道合胞病毒 （RSV）﹑副流感病毒和流感病毒A和B。
2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer
➢ 治疗持续时间依赖于临床过程﹑中性粒细胞恢复情况﹑ 药物毒性及感染科专家的意见
治疗有反应的病人不明原因发热的处理
中性粒细胞 ≥500/mcL
中性粒细胞 ＜500/mcL
停止治疗
➢继续目前方案直至中性粒细胞恢复 或
➢改为口服抗生素直至中性粒细胞恢复 （环丙沙星500mg Q8h＋阿莫西林/克拉 维酸钾500mg Q8h）
后期——念珠菌属、曲霉菌和其它丝状真菌。
NCCN中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗
静脉单药治疗（选择其一）：
♥ 亚胺培南/西司他丁（1级） ♥ 美罗培南（1级） ♥ 哌拉西林/他唑巴坦（1级） ♥ 头孢吡肟（1级） ♥ 头孢他啶（2B级）
NCCN中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗
静脉抗生素联合治疗：
念珠菌 霉菌（如曲霉菌）
治疗持续时间 14-21天 10-21天
血培养第一次阴性后最少2周 最少12周
注：下列情况考虑拔除导管——念珠菌，金葡菌，铜绿假单胞菌，棒状 杆菌，不动杆菌和黄杆菌属
3-5天内评价对经验治疗的反应
无反应
➢持续或间歇性发热 ➢感染的症状和体征无改善 ➢血流动力学不稳定 ➢血培养持续阳性
家庭治疗（设施 良好的选择性低 危病人）
粒细胞缺乏伴发热的常见病原菌
早期——细菌为主
常见G+菌——凝固酶阴性葡萄球菌﹑金黄色葡萄球菌﹑ 草绿色链球菌和肠球菌
常见G-菌——大肠杆菌类（如埃希氏大肠杆菌﹑克雷伯 菌属、肠杆菌属）和铜绿假单胞菌。
常见病毒——单纯疱疹病毒（HSV）﹑呼吸道合胞病毒 （RSV）﹑副流感病毒和流感病毒A和B。
2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer
肿瘤患者粒缺伴发热的抗感染治疗策略
Raad II et al. Cancer 2003;98:1039–47.
亚胺培南单药治疗与联合治疗疗效相当
研究显示，亚胺培南单药治疗粒缺伴发热肿瘤患者的疗效与联合治疗相当
*P>0.05 VS亚胺培南
80% 60%
70%
77%
76%
有效率
40% 20% 0%
亚胺培南 (n=236)
亚胺培南 +万古霉素 (n=258)
中性粒细胞减少肿瘤 患者抗菌药物治疗
第三军医大学附属第三医院 临床药学室 张 涛
中性粒细胞绝对计数 (ANC)<0.5x109/L或预估未来48小时
内 ANC将减少到0.5x109/L以下称为
中性粒细胞缺乏，简称粒缺。 肿瘤患者常因化疗而导致中性粒细胞
缺乏
粒缺肿瘤患者常伴发热
单次口腔温度测量≥38.3℃或温度≥38.0℃且持续时间>1h称为发热，发热在 粒缺肿瘤患者较为常见 ─ ─ 化疗≥1个周期的实体瘤患者约10-50%出现发热 化疗≥1个周期的血液恶性肿瘤患者80%以上出现发热 约20-30%的发热有临床感染证据 常见感染部位有消化道、肺部和皮肤 菌血症发生率约为10-25%，常见于粒减持续时间长或重度粒减患者(ANC< 0.1x109/L)
血培养
• 至少两组血培养 − 中心静脉插管：分别来自 导管内和外周静脉 − 无中心静脉插管：来自不 同穿刺部位 • 可疑感染部位血培养 • 患者体重<40kg时，血培养 体积应小于总血容量的1%
总血量约为70mL/kg
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
2021中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(强烈推荐)
2021/12/16
不同血液病患者粒缺伴发热发生率不同
急性白血病、CML、NHL及MDS患者粒缺伴发热的累积发生率明显高于SAA 、HL、MM 患者(P<0.001），且粒缺期更长(14 d对8 d，P=0.003)
黄晓军等. 中华血液学杂志.2016,37(3):177-182.
2021/12/16
接收化疗患者粒发热的累积发生率明显高于接受HSCT及接受ATG治疗(分别为91.0%、 83.6%和54.5%，P=0.006）；接受HSCT的患者发热的累积发生率低于接受化疗的患者(83.6% 对91.0%)，可能与肠道除菌剂的应用和入住层流病房有关
黄晓军等. 中华血液学杂志.2016,37(3):177-182.
2021/12/16
发热与感染的发生率
• 患者在≥1个疗程化疗后，发生与中性粒细胞缺乏有关的发热的比例1：
• 在国内医疗条件下，当外周血WBC＜0.5×109/L时，感染发生率可能达到 95.3%~98.1% 2。
• 造血系统恶性肿瘤患者粒缺感染相关死亡率高达11% 3。
1. Freifeld AG, Bow EJ,et al. Clin Infect Dis. 2011 Feb 15;52(4):e56-93 2. 胡龙华,.中华医院感染学杂志2002 年第12 卷第3 期：191-192 3. de Naurois J, Novitzky-Basso I, et al. Annals of Oncology 21(Supplement 5):v252–v256,2010
应
闫晨华,等.中华血液学杂志.2016;37(3): 177
用
2021/12/16
未及时使用有效抗生素治疗将显著增加粒缺患者死亡率
不同血液病患者粒缺伴发热发生率不同
急性白血病、CML、NHL及MDS患者粒缺伴发热的累积发生率明显高于SAA 、HL、MM 患者(P<0.001），且粒缺期更长(14 d对8 d，P=0.003)
黄晓军等. 中华血液学杂志.2016,37(3):177-182.
2021/12/16
接收化疗患者粒发热的累积发生率明显高于接受HSCT及接受ATG治疗(分别为91.0%、 83.6%和54.5%，P=0.006）；接受HSCT的患者发热的累积发生率低于接受化疗的患者(83.6% 对91.0%)，可能与肠道除菌剂的应用和入住层流病房有关
黄晓军等. 中华血液学杂志.2016,37(3):177-182.
2021/12/16
发热与感染的发生率
• 患者在≥1个疗程化疗后，发生与中性粒细胞缺乏有关的发热的比例1：
• 在国内医疗条件下，当外周血WBC＜0.5×109/L时，感染发生率可能达到 95.3%~98.1% 2。
• 造血系统恶性肿瘤患者粒缺感染相关死亡率高达11% 3。
1. Freifeld AG, Bow EJ,et al. Clin Infect Dis. 2011 Feb 15;52(4):e56-93 2. 胡龙华,.中华医院感染学杂志2002 年第12 卷第3 期：191-192 3. de Naurois J, Novitzky-Basso I, et al. Annals of Oncology 21(Supplement 5):v252–v256,2010
应
闫晨华,等.中华血液学杂志.2016;37(3): 177
用
2021/12/16
未及时使用有效抗生素治疗将显著增加粒缺患者死亡率
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常见感染部位
• • • • • • • • • • *皮肤或软组织； *口腔和咽喉； *食道； *肛瘘； *直肠、肝或腹部； *人工静脉通路装臵处； *静脉输液处的皮肤组织； *肺部； *肾和膀胱； *中枢神经系统（脑和脊髓）
常见致病微生物主要有： • 1、细菌：绿脓杆菌、克雷伯杆菌 、大肠杆菌、难辨 梭菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、 肠球菌、链球菌；
高危患者静脉应用注意事项：
• 高危患者静脉应用的抗菌药物必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴 性菌的广谱抗菌药物。
• 鉴于耐药菌比例日益增加，在初始选择药物时还应基于体外药敏试验、已知 特定病原体的最敏感药物、药物代谢动力学/药物效应动力学资料。 • 在权衡风险获益后，也可以经验性选择替加环素、磷霉素等。 • 在既往发生过耐药菌定植或感染的患者，选择初始经验性用药应慎重，建议 参考ECIL-4指南。
低危患者
• 初始治疗可以在门诊或住院接受口服或静脉注射经验性抗菌药 物治疗。
• 推荐联合口服环丙沙星、阿莫西林-克拉维酸、左氧氟沙星或莫 西沙星。 • 在门诊接受治疗的低危患者，应得到密切的临床观察和恰当的 医疗处理，如病情加重最好能在1 h内到达医院。 • 不能耐受口服抗菌药物治疗或不能保证在病情变化时及时到达 医院的患者应住院治疗。
• 既往有产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）菌定植或感染史者，可选择碳青霉烯 类；既往有产碳青霉烯酶菌（CRE）或耐药非发酵菌定植或感染史者，建议 选择β-内酰胺酶抑制剂复合制剂联合磷霉素、替加环素等。
初始经验性用药选择联合用药方案情况：
• 覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物，同时联合抗革兰 阳性菌药物： • ①血液动力学不稳定或有其他严重血流感染证据； • ②X线影像学确诊的肺炎； • ③在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性菌； • ④临床疑有导管相关严重感染（例如经导管输液时出现寒颤以及导管穿刺部 位蜂窝织炎、导管血培养阳性结果出现时间早于同时外周血标本）； • ⑤任何部位的皮肤或软组织感染； • ⑥耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定 植； • ⑦预防性应用氟喹诺酮类药物或经验性应用头孢他啶时出现严重黏膜炎。
抗菌药物预防用药的指征
• 对于高危患者，推荐预防性用药，可选择氟喹诺酮类药物、磺胺甲恶唑／甲 氧苄氨嘧啶[，不建议预防性应用第三代头孢菌素。 • 最佳的开始给药时间和给药持续时间尚无定论，推荐从中性粒细胞缺乏开始 应用至ANC> 0.5×109/L或出现明显的血细胞恢复证据。 • 需要注意的是，长期预防性应用喹诺酮类药物可能导致革兰阳性球菌感染[， 并可能导致细菌耐药性增加。 • 对于低危患者，不推荐预防性应用抗菌药物。 • 不推荐常规使用抗菌药物预防导管相关血流感染。 • 在插管前或应用CVC时，不推荐常规鼻腔给药或全身应用抗菌药物预防细菌 定植或血流感染。 • 不推荐对自体造血干细胞移植患者预防性用药。 • 对于异基因造血干细胞移植患者，建议预防性用药以防止感染发生。
• 反复发热或出现新的感染征象而必须再次住院的患者，按静脉 广谱抗菌药物经验性用药常规进行治疗。
高危患者
• 必须立即住院治疗。 • 根据危险度分层、耐药危险因素、当地病原菌和耐药流行病学数据及疾病的 复杂性（表3）对患者进行个体化评估。
• 对病情较轻的患者采取升阶梯策略，通过经验性使用头孢菌素类等广谱抗菌 药物来降低因抗菌药物过度使用造成的细菌耐药率增高；对病情较为危重的 患者采取降阶梯策略，以改善预后（表4）。
• ANC（absolute neutrophil count） • *正常范围：1.8－6.0×109/L；
• *中性粒细胞数目越低，感染的机会越大；
• • &当ANC<0.5×109/L ，感染几率增加； &当ANC<0.1×109/L，特别是持续时间> 1周，感染的几 率 大大增加；
•
&极低ANC持续时间>2周，几乎不可避免地发生任何严重和 难治性感染。
• 血液病及血液病治疗患者免疫功能下降的原因：
• 1、免疫系统被抑制； • 2、骨髓造血功能低下。 • &全血细胞生成减少，其中白细胞（包括中性粒细胞）最先减 少，其次是血小板，最后是红细胞。当中性粒细胞和淋巴细胞 减少后，机体抵抗感染能力下降而变得容易被感染，而此时发 生的感染比免疫功能正常时的要严重得多。
•
对于未能明确病原菌的患者，可参照图2调整后续流程。在抗菌药物治疗无效时，应 考虑真菌和其他病原菌感染的可能性，参照血液病患者的真菌菌药物治疗2~4 d后的治疗方案调整策略
抗菌药物治疗的疗程
• 适当的抗菌药物治疗应持续用于整个中性粒细胞缺乏期，直至 ANC≥0.5×109/L，不同的感染部位疗程或停药标准见表6。适当的疗程已 结束、感染的所有症状和体征消失但仍然存在中性粒细胞缺乏的患者，可以 采用预防性用药方案治疗直至血细胞恢复。
接受化疗的血液恶性肿瘤患者中，确诊和临床诊断IFD的总发生率为2.1%， 其中骨髓增生异常综合征／急性髓系白血病的IFD 发生率最高，尤其在诱导 化疗期间。 • 在接受造血干细胞移植（HSCT）的患者中，确诊和临床诊断IFD 的发生率 为7.7％，拟诊ＩＦＤ 发生率为19.0％。 • 念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD 最常见致病菌。 • 血液病化疗患者IFD的病原菌以念珠菌为主。有研究报道，确诊和临床诊断 IFD且明确病原学的51 例HSCT治疗者中，曲霉菌占36 例（70.6％），念珠 菌占14 例（27.5％），毛霉菌仍相对少见。 • IFD 是血液系统恶性肿瘤患者重要死亡原因之一 • 血液恶性疾病患者接受化疗的总病死率仅为1.5％，确诊和临床诊断IFD 患 者接受化疗的病死率为11.7％；
粒细胞缺乏伴发热处理
黔西南州人民医院血液科
中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床 应用指南（2016年版） 一、定义 • 1．中性粒细胞缺乏： • 患者外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）<0.5 × 109/L或预计 48 h后ANC < 0.5×109/L；严重中性粒细胞缺乏：ANC <0.1×109/L。 • 2．发热： • 口腔温度单次测定≥38.3 ℃（腋温≥ 38.0 ℃）或≥38.0 ℃（腋 温≥37.7 ℃）持续超过1 h。中性粒细胞缺乏期间应避免测定 直肠温度和直肠检查，以防止定植于肠道的微生物进入周围黏 膜和软组织。
中华内科杂志 ２０１７ 年 ６ 月第 ５６ 卷第 ６ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｉｎｔｅｒ ｎ Ｍｅｄ， Ｊｕｎｅ ２０１７， Ｖｏｌ．５６， Ｎｏ．
血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的 诊断标准与治疗原则 （第五次修订版）
中国侵袭性真菌感染工作组
侵袭性真菌病定义
侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）系 指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖， 并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。
• 2、病毒：HSV(单纯疱疹病毒)、 HZV（水痘－带状疱 疹病毒）、CMV（巨细胞病毒）、EB病毒、流感及其 他引起流感样症状的季节性病毒如RSV；
• 3、真菌：假丝酵母菌、曲霉菌、毛霉菌、隐球菌、组 织胞浆菌 ； • 4、原虫：肺囊虫、弓形虫、隐孢子虫
诊断 • 1．进行详细的病史询问和体格检查，以发现感染的高 危部位和隐匿部位。但有相当一部分患者无法明确感 染部位。 • 2．实验室检查：至少每3 d复查一次全血细胞计数、 肝肾功能和电解质。建议进行降钙素原、C反应蛋白 等感染相关指标的检查。 • 3．微生物学检查：至少同时行两套血培养检查，如果 存在CVC，一套血标本从CVC的管腔采集，另一套从 外周静脉采集。无CVC者，应采集不同部位静脉的两 套血标本进行培养，采血量为每瓶10 ml。如果经验性 抗菌药物治疗后患者仍持续发热，可以每隔2~3 d进行 1次重复培养。同时根据临床表现，对可能出现感染部 位进行相应的微生物学检查。
初始经验性抗菌药物治疗
• 在感染危险度和耐药评估后应当立即经验性使用抗菌药物。 • 初始经验性抗菌药物治疗旨在降低细菌感染所致的严重并发症和病死率。 • 其原则是覆盖可引起严重并发症或威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌， 直至获得准确的病原学培养结果。 • 有效的经验性抗菌药物治疗需要综合评估患者（危险度分层、感染部位、脏 器功能、耐药危险因素）、细菌（当地以及本单位／科室的流行病学和耐药 监测数据）以及抗菌药物本身（广谱、药物代谢动力学／药物效应动力学、 不良反应等）等多方面因素，选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性且安全性 良好的广谱抗菌药物，并需注意与治疗原发病药物（如造血系统肿瘤的化疗 药物、免疫抑制剂等）之间是否存在不良反应的叠加。
中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论，参照欧洲癌症研究和 治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG）和美国真菌病研 究组（MSG）标准、美国感染性疾病学会（IDSA）指南 及欧 洲白血病抗感染委员会（ECIL）等指南，对我国2013年版侵袭 性真菌病的诊断标准与治疗原则进行了再次修订。
IFD流行病学 国内前瞻性、多中心流行病学研究显示： •
• 粒缺原因
• 1、化疗：化疗药种类、剂量、化疗方案、其 营养状况、肿瘤类型、肿瘤分期。 • 2、放疗：剂量、方案、照射面积； • 3、免疫疗法： • 4、移植。 他治疗、年龄、
感染风险评价（高危）
• 除了ANC降低之外，合并下列因素将使发生感染的风险大大增 加： • 1、住院病人； • 2、临床合并症严重； • 3、肿瘤未受控制而不断进展； • 4、肺炎（肺部感染）或其他严重感染； • 5、年龄>60岁； • 6、近期做过干细胞移植； • 7、肝肾功能异常； • 8、脱水或低血压； • 9、肺气肿或其他慢性肺病
中性粒细胞缺乏伴发热患者的诊断流程
高危和低危的定义参照IDSA（美国感染性疾病学会）指 南标准
粒缺患者感染的处理 • • • • 1、药物治疗 *早期、足量用药 *先经验性用药，致病菌明确后有针对性给予药物 *注意药物副作用