进行性家族性肝内胆汁淤积症的最新研究进展
胆汁淤积性肝病动物模型构建的研究进展2024(全文)
胆汁淤积性肝病动物模型构建的研究进展2024(全文)胆汁淤积性肝病(C1.D)是一类由免疫、遗传、环境等因素导致胆汁形成、分泌和排泄障碍的肝胆疾病总称,一项基于上海市慢性肝病的多中心流行病学研究表明,在4660例慢性肝病患者中,胆汁淤积的患病率为10.26%.C1.D起病隐匿，临床早期无明显症状，进展期可出现黄疸、尿色加深、皮肤瘙痒等一系列高胆红索血症相关表现，可进一步发展为肝纤维化、肝硬化，甚至出现肝衰竭等终末事件。
C1.D根据发生部位可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积，包括胆道闭锁(BA)、胆石性肝病、药物性0目汁淤积性肝病(D1.C)、妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)、IgG4性自身免疫性肝病、原发性胆汁性胆管炎(PBQ和原发性硬化性胆管炎(PSC).C1.D发病机制复杂，诊断困难，治疗亟需解决.为了加深对C1.D本身的认识，同时帮助临床医师在探究C1.D机制和寻找新疗法的研究中更科学、合理地选择工具本文就C1.D的动物模型的制备、机制、优缺点作一综述.1、BA动物模型BA是一种发生于婴儿时期的肝脏内胆管异常狭窄、阻塞或者完全缺失的疾病，可导致胆汁淤积、胆道反复炎症、胆管纤维化。
新生儿胆汁淤积症患病率为1/2500,约34%~43%为BA e本病病因尚未明确，如不及时诊治，可迅速进展至肝硬化、肝衰竭等终末期肝病而致死亡.因此，对该病病因及发病机制的深入研究对于预防疾病尤为关键,而BA模型的构建是为其提供重要条件。
(1)胆总管结扎BA模型:2008年，国内学者张守华等通过结5~6周龄BA1.B/c 小鼠月且总管建立梗阻性黄疸模型，炎症细胞变化与BA实际情况相符,术后剖腹可见近端胆总管囊性扩张,胆寰增大,肝脏呈淤胆性改变，但该模型存在以下缺陷：①成年小鼠的胆道系统已经发育成熟，与发生于婴J1.M月的BA年龄不匹配；②临床症状方面未很好地复现出BA的腹水等门静脉高压的并发症；③病理组织学方面可见肝小叶结构模糊，胆汁淤积及大量增生的胆管，以及片状坏死的肝细胞，但未见到肝内外胆管消失、肝纤维化甚至假小叶形成.而后国内学者菌军涛等对该模型进行改良，通过结扎新生BA1.B/c小鼠(出生后5~7天)的胆总管建立BA模型，术后2天出现黄疸、小便深黄、陶土样大便、食欲不振、精神状态差等症状，这与临床上BA临床症状有较为相似，术后10天左右出现实验组小鼠死亡高峰期.该模型的优点在于造模方法相对简单，重复性好，周期短，但也存在一些缺点：死亡小鼠解剖后可见增宽的胆总管、大胆囊，黄染的肠道及肾脏，但未见严重的肝硬化、门静脉高压、肝衰竭等情况，这与临床上患儿终末期表现不相符，其次该动物模型制备在小鼠出生后5~7天进行,无法完全模拟围生期胆管闭锁情况。
罕见病诊疗规范-进行性家族性肝内胆汁淤积症
进行性家族性肝内胆汁淤积症一、诊疗规范（一）概述进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）是一组常染色体隐性遗传性疾病。
因基因突变导致胆汁排泌障碍，发生肝内胆汁淤积，最终可发展为肝衰竭。
根据其致病基因不同，该疾病分为3型，包括PFIC-1型、PFIC-2型和PFIC-3型。
（二）病因和流行病学该病是一类常染色体隐性遗传疾病，存在基因突变。
根据致病基因不同，PFIC主要分为3型，PFIC-1型由ATP8B1基因突变引起，ATP8B1位于常染色体18q21-22，该基因编码的P型ATP酶-FIC1缺陷，FIC1蛋白位于肝细胞毛细胆管膜，它负责调节氨基磷脂转入细胞内，维持毛细胆管膜双分子层内膜高浓度的氨基磷脂。
其功能异常可间接干扰胆管胆汁酸分泌。
PFIC-2型由ABCB11突变引起，ABCB11基因位于常染色体2q24，该基因编码胆盐排泄泵蛋白（bile salt export pump，BSEP），该蛋白是肝细胞毛细胆管膜胆盐转运蛋白，属ABC转运蛋白家族成员，BSEP蛋白缺陷导致胆盐分泌减低，胆流减少，从而肝细胞内胆盐积聚，造成损伤。
PFIC -3型由ABCB4基因突变引起，编码多药耐药糖蛋白（MDR3）。
MDR3糖蛋白主要在肝细胞毛细胆管膜表达，其功能产物磷脂酰胆碱转出酶调节磷脂从双分子层向外移动，是磷脂转运器。
其缺陷导致胆固醇结晶，胆汁结石形成增加，阻塞小胆道。
PFIC-1和PFIC-2型发病率1/1000 00～1/50000，发病与性别无关。
文献报道10％～15％儿童胆汁淤积性疾病归因于PFIC，1 0％～15％儿童肝移植归因于PFIC。
（三）临床表现黄疸和皮肤瘙痒是PFIC典型临床表现。
其他有身材矮小、青春期发育落后等发育迟缓表现，胆囊结石，脂肪吸收障碍所致的脂肪泻，肝脾肿大以及脂溶性维生素缺乏所致佝偻病、骨龄延迟、干眼症、凝血障碍和神经肌肉病变等症状。
遗传代谢相关肝内胆汁淤积症的诊治进展
遗传代谢相关肝内胆汁淤积症的诊治进展李晓鹤; 饶慧瑛【期刊名称】《《医学综述》》【年(卷),期】2019(025)015【总页数】6页(P2955-2960)【关键词】遗传代谢性肝病; 肝内胆汁淤积症; 家族性肝内胆汁淤积症; Alagille综合征; α-1抗胰蛋白酶缺乏症; 先天性胆汁酸合成障碍; Citrin综合征【作者】李晓鹤; 饶慧瑛【作者单位】北京大学人民医院北京大学肝病研究所丙型肝炎和肝病免疫治疗北京市重点实验室北京100044【正文语种】中文【中图分类】R575.5肝内胆汁淤积症是指因肝内胆汁酸代谢和转运障碍，继而引起胆汁成分入血导致的临床症候群[1]，常见于胆汁淤积性肝病、妊娠相关肝内胆汁淤积及遗传代谢相关肝内胆汁淤积[2]。
遗传代谢性肝病是一类较常见的儿童肝病，大多数治疗手段无特异性方法。
遗传代谢相关肝内胆汁淤积症是由于代谢通路中遗传性酶缺陷导致引起的胆汁淤积，并可进一步导致肝细胞损伤，常伴有其他脏器损伤，遗传代谢相关肝内胆汁淤积症发病率低、临床表现多样、疾病个体差异显著，成为临床工作中的诊断难点[3]。
近年来，随着分子生物学诊断水平的进展，不同基因缺陷引起的遗传代谢相关的胆汁淤积性疾病受到关注，相关基因突变逐渐明确。
同时，在传统的对症治疗基础上，靶向药物、基因编辑等治疗手段也逐渐被研发，为遗传代谢性肝内胆汁淤积症的诊疗提供了更多手段。
现对几种较为常见的遗传代谢相关肝内胆汁淤积症的诊治进展予以综述，以提高肝病临床医师对该类疾病的认识。
1 家族性肝内胆汁淤积症家族性肝内胆汁淤积症是一组常染色体隐性遗传病，因胆盐和脂质的分泌及转运相关的基因突变引起，以不同程度的肝内胆汁淤积、瘙痒、黄疸为主要表现，可反复发生或持续进展，根据病情轻重分为进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasis,PFIC)和良性复发性肝内胆汁淤积症(benign recurrent intrahepatic cholestasis,BRIC)两种。
新生儿胆汁淤积症胆汁酸转运体和转录调控的研究进展
新生儿胆汁淤积症胆汁酸转运体和转录调控的研究进展宾淑铭1 杨秀芳1.2 1 广东医科大学 （湛江 524023）2 广东省中山市人民医院新生儿科（中山 528403）【摘 要】 新生儿引起肝内胆汁淤积是由感染、遗传代谢性疾病、胃肠外营养、基因突变等各种不同病因导致胆汁形成、分泌和排泄障碍。
胆汁在体内淤积会影响新生儿的生长发育，严重者出现肝纤维化、肝功能衰竭等不可逆的改变，其发病的机制涉及参与肝脏胆汁酸分泌的各种转运体、肝细胞膜转运蛋白转录和和转录后的调控等。
本文归纳总结近年来国内外关于胆汁酸转运体及其转录和转录后的调控，从而为此疾病的防治提供理论依据，为将来降低其发生率和改善预后。
【关键词】 胆汁淤积；转运体；生物机制；转录调控DOI ：10. 3969 / j. issn. 1000-8535. 2023. 04. 019Research progress of bile acid transporters and transcriptional regulation in neonatal cholestasis BIN Shuming 1，YANG Xiufang 1.2 1 Guangdong Medical University ，Zhanjiang 524023，China2 Department of Neonatology ，ZhongShan City People ’s Hospital ，Zhongshan 528403，China【Abstract 】 Neonatal intrahepatic cholestasis is caused by infection ，genetic metabolic diseases ，parenteral nutrition ，gene mutation and other different causes leading to bile formation ，secretion and excretion disorders ．Bile stasis in the body will affect the growth and development of the newborn ，and in severe cases ，irreversible changes such as liver fibrosis and liver failure will occur ．The pathogenesis of bile stasis involves various transporters involved in the secretion of bile acids in the liver ，transcription and post transcription regulation of liver cell membrane transporters ．In this paper ，we summarized the recent studies on bile acid transporters and their transcriptional and post transcriptional regulation at home and abroad ，so as to provide a theoretical basis for the prevention and treatment of this disease ，and to reduce its incidence and improve its prognosis in the future.【Key words 】 cholestasis ；transporter ；biological mechanism ；transcriptional regulation通信作者：杨秀芳，E-mail ：·综 述·新生儿肝内胆汁淤积是指各种原因导致胆汁形成、分泌和排泄功能障碍，胆汁流不能正常流入十二指肠，从而导致胆红素、脂肪酸和其他物质在血液、肝脏中储积以及肠道中胆汁酸的不足的病理状态［1］。
胆汁淤积性肝病的诊治答案(市二类2.5分)-2024年华医网继续教育
胆汁淤积性肝病的诊治（市二类2.5分）2024年华医网继续教育答案一、恶性胆道梗阻的微创引流1.无痛性黄疸为肝门部胆管癌的首发表现参考答案：错误2.术前减黄时间为2-3周，待黄疸消退，肝脏功能基本正常时再行手术治疗参考答案：错误3.在B超介导经皮经肝胆道穿刺引流是，下列操作不恰当的是（）参考答案：穿刺针与胆管长轴的夹角要适当，一般45°为宜4.合并肝硬化、活动性肝炎，或术前黄疸持续时间超过4周者，建议术前行胆道引流减黄，使总胆红素降至（）以下再进行手术，以降低联合大范围肝切除术后发生肝衰竭的风险参考答案：50umol/L5.支架再狭窄的原因包括（）参考答案：以上都是二、原发性胆汁性胆管炎的临床诊治进展1.针对症状管理，以下不正确的是（）参考答案：乏力是单种因素的，无需PBC以外的原因2.针对PBC的一线治疗药物的熊去氧胆酸（UDCA），以下描述错误的是（）参考答案：推荐剂量3.诊断PBC的条件，以下错误的是（）参考答案：不需排除肝外胆道梗阻4.熊去氧胆酸（UDCA）应答不佳的原因不包括（）参考答案：稳定期PBC5.PBC患者UDCA单药治疗标准，以下错误的是（）参考答案：有自身抗体gp210和sp100三、肝脏活检的病理解读1.对肝脏活检病理诊断中，不包括以下病因（）参考答案：α-抗胰蛋白酶缺乏症2.以下关于临床穿刺技术注意事项的描述，错误的是（）参考答案：使用12号针获取标本大小3.针对肝脏组织结构描述，以下正确的是（）参考答案：经典肝小叶属于内分泌模式4.关于肝脏活检的适应症，以下错误的是（）参考答案：乙型肝炎患者5.肝脏常见的病理的不同变化，以下描述错误的是（）参考答案：气球样变：常见慢性病毒性肝炎、慢性肝炎活动期四、药物性肝损伤的诊治策略1.药物临床试验受试者停药标准，以下错误的是（）参考答案：血清ALT或AST＞12 ULN2.DILI病理诊断注意事项，以下错误的是（）参考答案：病理特点特异3.关于对人工肝治疗的描述，错误的是（）参考答案：体外机械清除血液中有害物质，补充物质，改善外环境，4.宿主因素中，肝脏最药物毒性的描述错误的是（）参考答案：肝脏对药物毒性具有特异性5.宿主因素遗传学因素药物代谢通路受抑或功能异常，以下不是药物代谢过程的是（）参考答案：第五阶段：Ⅳ相代谢五、急性胆系感染微创治疗策略1.高龄急危重症胆囊炎患者，首选的治疗方案（）参考答案：合适的胆囊引流术2.预防BDI的要点描述错误的是（）参考答案：远离胆囊表面进行游离3.急性胆囊炎能耐受手术者，最佳手术时机（）参考答案：72小时内4.关于急性胆管炎行胆管引流术描述错误的是（）参考答案：胆管支架在胆汁引流效果及并发症方面优于ENBD5.PTGBD通过（）来确定是否存在胆汁流出道梗阻、隐匿性胆胰反流等胆胰汇合部疾病参考答案：以上均是六、儿童药物性肝损伤1.我国研究表明，引起儿童DILI的常见药物为（）参考答案：化疗药、抗生素、抗结核药、抗癫痫药、中草药2.据Vigibase数据库记载，国外引起儿童DILI的常见药物不包括（）参考答案：中草药3.灰婴综合征是（）的严重不良反应参考答案：氯霉素4.采用RUCAM量表对药物与肝损伤的因果关系进行综合评估，4分则认为（）有关参考答案：有可能5.DILI的诊断必须具备（）参考答案：B和D七、肝脏代谢及功能不全概述1.正常腹腔内液约为50ml，腹腔内液超过多少时形成腹水（）参考答案：200ml2.关于肝脏的代谢作用，下列说法正确的是（）参考答案：结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道3.下列关于肠源性内毒素血症描述不正确的是（）参考答案：内毒素从结肠漏出减少4.下列关于肝脏在维生素代谢中的作用描述正确的是（）参考答案：肝脏可分泌胆汁，协助脂溶性维生素的吸收5.下列关于肝脏在脂类代谢中的作用描述不正确的是（）参考答案：VLDL可将胆固醇从肝外转运到肝内八、肝脏及其毗邻脏器超声1.男性，45岁，持续性黄疸伴皮肤瘙痒1月余，超声见肝内外胆管及胆囊均扩张增大，扩张的胆总管下端呈截断阻塞，局部隐约见一实性结节，主胰管扩张，宽约0.5cm，可能的阻塞原因是（）参考答案：壶腹周围癌2.下列关于肝门的描述，错误的是（）参考答案：左中右三支肝静脉汇入下腔静脉处为第三肝门3.下列哪项是胎儿期循环的遗迹（）参考答案：肝圆韧带4.肝脏声像图上，肝中静脉右后方、肝右静脉前方实质性肿物的正确定位是（）参考答案：右前叶5.充盈的胆囊前壁小息肉、小肿瘤容易漏诊，最可能的原因是（）参考答案：混响伪像九、胆道闭锁肝脏纤维化机制研究进展1.近年来研究发现Notch信号通路在肝脏的信号通路在肝脏的（）中起重要作用参考答案：发育、代谢、损伤修复、肝纤维化和肝癌的发生2.对于胆道闭锁，说法错误的是（）参考答案：是少见疾病3.Kasai术后，持续进展的（）是影响胆闭患儿自体肝生存的关键因素参考答案：肝纤维化过程4.关于GPC3磷脂酰肌醇蛋白多糖-3（Glypican-3，GPC3），说法错误的是（）参考答案：不属于磷脂酰肌醇蛋白聚糖类5.对于骨形态发生蛋白（BMPs），说法错误的是（）参考答案：和TGF-β1/Smad信号通路没有交集十、儿童胆汁淤积症的诊断进展1.Roto综合征患者的肝外观（）参考答案：正常2.Gilbert吉尔伯特综合征患者的血清胆红素水平通常（）参考答案：＜50 μmol/L3.PFIC3型MDR3缺陷早期非严重突变，使用（）效果好参考答案：熊去氧胆酸4.婴幼儿胆汁淤积症主要临床表现是（）参考答案：高结合胆红素血症，肝、脾大，肝功能异常，脂肪吸收不良5.苯巴比妥对Crigler Najjar综合征1型患者血清胆红素水平的影响是（）参考答案：无影响十一、胆汁与胆汁酸的代谢1.肝脏在物质代谢中的作用不包括（）参考答案：将脂酸直接转变为糖2.饥饿时，肝内酶系活性增高的是（）参考答案：脂肪酸合成3.下列（）物质是肝细胞特异结合的参考答案：尿素4.胆汁的主要作用是A、保护小肠黏膜B、分解蛋白质C、激活胰蛋白酶原D、激活胃蛋白酶原E、促进脂肪的消化和吸收正确答案：E 参考答案：促进脂肪的消化和吸收5.下列（）反应属生物转化第二相反应参考答案：苯酚形成苯β-葡糖醛酸苷十二、肝胆胰疾病与ERCP1.ERCP最常见的并发症是（）参考答案：ERCP术后胰腺炎2.内镜下乳头肌切开术主要适用于（）参考答案：胰管结石取石3.ERCP术前有使用抗凝和抗血小板药物的患者建议阿司匹林、氯吡格雷、华法林至少停用（）参考答案：7天4.对ERCP术操作时间较长（）的手术，建议留置导尿管参考答案：＞4 h5.急性胰腺炎最常见的发病原因是（）参考答案：胆源性胰腺炎十三、超声引导下经皮经肝胆管穿刺置管引流技术1.PTCD术中超声造影的应用价值，描述错误的是（）参考答案：经穿刺针造影可有效评估活动性出血2.超声引导下PTCD的目的，除外（）参考答案：获得胆道系统病变的组织学诊断3.超声引导下的PTCD是在（）开始应用于临床参考答案：1979年4.关于超声引导下的PTCD的适应证描述，错误的是（）参考答案：对于阻塞性黄疸患者一定要在凝血功能完全正常后才能进行PTCD操作5.超声影像可应用于（）方面参考答案：以上均是十四、胆汁淤积性肝炎的外科诊疗技术应用1.目前诊断胆道闭锁的金标准是（）参考答案：胆道造影2.下列哪项不是胆道造影的指征（）参考答案：反复呕吐3.下列哪项不是与外科相关性婴儿胆汁淤积性肝病的病因（）参考答案：遗传代谢性疾病4.最早运用腹腔镜辅助经胆囊胆道造影用于鉴别诊断胆道闭锁是哪一年（）参考答案：1980年5.下列不是婴儿胆汁淤积性肝病的常见病因的是（）参考答案：恶性肿瘤十五、进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）1.关于PFIC，描述错误的是（）参考答案：UDCA治疗均有效2.关于PFIC-5，描述错误的是（）参考答案：多无肝外表现3.关于PFIC-4，描述错误的是（）参考答案：以上都不对4.关于PFIC-2，正确的是（）参考答案：发病早，可很快进展为急性肝衰竭5.关于PFIC-6，描述错误的是（）参考答案：以上都不对6.下列关于孤独症的描述不正确的是（）参考答案：0到14岁儿童孤独症数量可能超过200万，且女孩患病率高于男孩，男女比率大约在1：4或1：57.下列不属于孤独症的核心症状的是（）参考答案：专注力强8.大多数孤独症要到（）岁才能确诊参考答案：2.59.下列关于孤独症的诊断工具CARS不正确的（）参考答案：总分≥10有诊断意义10.孤独症的诊断常用筛查量表不包括（）参考答案：PEP-3。
不同程度胆汁淤积患者TBA、ALT、CA19-9及CEA的水平变化研究
[摘 要] 目的 研究不同程度胆汁淤积患者 的 总 胆 汁 酸(TBA)、谷 丙 转 氨 酶(ALT)、糖 类 抗 原 19-9(CA19-9)及 癌 胚 抗 原 (CEA)的水平变化,为临床诊疗提供建议。方法 选取2019年1-12月在该院就诊并确诊为胆汁淤积的患者188例作为 研 究 对 象,按患者 TBA 水 平 将 不 同 程 度 胆 汁 淤 积 患 者 分 为 低 水 平 组 (TBA 为 10.1~30.0μmol/L,68 例 )、中 水 平 组 (TBA 为 大 于 30.0~50.0μmol/L,38例)、中高水平组(TBA 为大于50.0~100.0μmol/L,34例)、高水平组(TBA 大于100.0μmol/L,48 例)。 另选取排除上述疾病且身体健康者38例纳入对照组。收集患者的 年 龄、性 别、临 床 疾 病 诊 断 资 料,以 及 患 者 TBA、ALT、CA19-9 及 CEA 检测结果,分析比较不同程度胆汁淤积患者的 TBA、ALT、CA19-9 及 CEA 的 水 平 变 化。 结 果 不 同 程 度 胆 汁 淤 积 患 者 各组之间的 TBA、ALT、CA19-9及 CEA 水 平 比 较,差 异 均 有 统 计 学 意 义 (P <0.01)。 胆 汁 淤 积 患 者 TBA 水 平 越 高,ALT 与 CA19-9水平越高,但 CEA 水平升高幅度不大。结论 患者胆汁淤积越严重,肝细胞功能损伤越严重,消化道肿 瘤 标 志 物 CA19-9 越高。
性别、临 床 疾 病 诊 断 资 料,以 及 血 清 TBA、ALT、 CA19-9 及 CEA 检 测 结 果 等 资 料。 分 析 比 较 不 同 程 度胆汁淤 积 患 者 的 TBA 水 平 及 其 对 ALT、CA19-9 与 CEA 水平的影响。 1.3 统 计 学 处 理 应 用 SPSS20.0 软 件 进 行 统 计 分 析,Kolmogorov-SmirnovTest显 示 各 组 数 据 为 非 正 态分布,计量资料采 用 M (P25,P75)表 示,组 间 比 较 用秩 和 检 验,计 量 资 料 采 用 KIndependentSample Test多 组 秩 和 检 验 。P <0.05 为 差 异 有 统 计 学(54.8~91.2) 161.4
肝内胆汁淤积发病机制及药物治疗新进展
肝内胆汁淤积发病机制及药物治疗新进展韩平;田德安【摘要】肝内胆汁淤积是临床常见的一组症候群,其病因多种多样.国内外最新指南对其诊断和治疗进行了规范化建议.然而,目前对于肝内胆汁淤积的诊治仍未取得根本性突破.本文主要介绍肝内胆汁淤积发病机制及以发病机制为靶点的药物治疗研究新进展,旨在为该疾病研究领域的科研及临床工作者提供参考.【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2016(025)005【总页数】5页(P584-588)【关键词】肝内胆汁淤积;发病机制;药物治疗【作者】韩平;田德安【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院消化内科,湖北武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院消化内科,湖北武汉430030【正文语种】中文【中图分类】R575肝内胆汁淤积是指各种原因引起的肝细胞和(或) 毛细胆管内胆汁形成、分泌和(或)排泄异常，若不及时干预，将会损伤肝脏细胞组织，并逐渐演变为肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌。
2013年中国胆汁淤积性肝病诊断治疗专家委员会针对这类疾病发布了《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识》[1]，从中看出目前对于肝内胆汁淤积的治疗手段极其有限，但近年来的研究在肝内胆汁淤积发病机制方面取得了诸多进展，为胆汁淤积的诊断和药物治疗提供了新的思路和方法。
UDCA治疗PBC的指南推荐剂量为每日13～15 mg/kg，可改善肝脏血清生化指标和组织学特征，延缓肝纤维化进程，延长肝移植前生存时间。
UDCA对于ABCB4缺陷的进行性家族性肝内胆汁淤积症3型(PFIC3)和(或)低磷脂相关性胆石病(LPAC综合征)及囊性纤维化相关肝脏疾病(CFALD)可能具有作用。
而对于各种硬化性胆管炎、药物诱导的肝损伤、进行性家族性肝内胆汁淤积症1型和2型、肝结节病、移植后胆管损伤及全肠外营养诱导的胆汁淤积无明显作用[15]。
一项关于norUDCA治疗PSC的欧洲多中心随机双盲安慰剂对照Ⅱ期剂量试验有望在近期发布结果。
进行性家族性肝内胆汁淤积症2型患儿的基因诊断
PFIC2. The pathogenicity of the newly identified mutations were predicted by SIFT, PolyPhen-2, SNPs&GO software. The clini-
cal features and laboratory examinations were reviewed. Results Four disease-causing mutations, p.R928*, p.E554K, p.R575Q
摘要： 目的 探讨进行性家族性肝内胆汁淤积症 2 型（PFIC2）临床特点和基因诊断的临床意义。方法 采用多聚酶链 反应（PCR）和 DNA 直接测序方法，检测 6 例疑似 PFIC2 患儿编码胆盐输出泵（BEPS）蛋白 ABCB11 基因的 27 个外显子，新发 现的突变用 SIFT、PolyPhen-2、SNPs&GO 软件进行致病性预测；回顾性分析患儿的临床资料。结果 共检测到 4 种致病基 因突变：p.R928*、p.E554K、p.R575Q、p.Y337H，其中后 3 种为新发现的突变；经预测 3 种新发现的突变均可导致疾病。最终 2 例患儿符合 PFIC2 基因诊断。2 例患儿均于出生 1 个月内发病，表现为黄疸，肝脾肿大，偶有烦躁不安。血清总胆红素水平升 高，并以直接胆红素为主，γ 谷酰转肽酶（GGT）<100 U/L，总胆汁酸升高。结论 基因诊断有助确诊 PFIC2。
[ 临床儿科杂志 ,2013,31(10):905-909] 关键词： 肝内胆汁淤积； ABCB11基因； 胆盐输出泵； 基因诊断 中图分类号： R725 文献标志码： A 文章编号： 1000-3606 (2013) 10-0905-05
进行性家族性肝内胆汁淤积症
高GGT（3型） Alagille综合征、淋巴水肿胆汁淤积综合 征及北美印第安儿童肝硬化。
治疗方法
药物治疗：熊去氧胆酸、苯巴比妥、利福平等， 其中UDCA治疗疗效相对确切。作用为促进胆汁 排泄，从而减轻体内胆汁含量，缓解胆汁蓄积对 肝细胞的损害。但不能从根本上逆转此病。
2型 ABCB11基因突变
常染色体2q24-31，编码ABCB11蛋白，又称BSEP 蛋白（胆盐输出泵）。这种蛋白是胆盐依赖性胆 流的主要决定者。其缺陷可导致胆盐分泌降低， 胆流减少，从而使得肝细胞内胆盐积聚。
BRIC2
3型 ABCB4基因
常染色体7q21，编码MDR3（多耐药糖蛋白。 是胆汁转运磷脂的关键酶。通过一系列生化反应 后，起到保护胆管上皮免受胆盐损伤的作用。蛋 白功能受损后，会导致胆汁中磷脂缺乏，导致胆 管受损，胆石形成，诱发炎症反应并进一步导致 肝脏病变。
临床表现
诊断与诊断方法
对有胆汁淤积病史的儿童，除外肝外胆道疾病如 胆道闭锁、新生儿硬化性胆管炎等，解剖异常如 肝内胆管囊性扩张，代谢及内分泌疾病，以及先 天性巨细胞病毒感染、梅毒、败血症等疾病后， 病因不能明确者都可疑PFIC。
结合临床，生化检查，肝组织活检，但主要依赖 基因诊断
鉴别诊断
进行性家族性肝内胆汁淤积症
Progressive familial intrahepatic cholestasis,PFIC
概要
罕见的常染色体隐性遗传病 发病率为1/50000-1/100000，呈世界性分布，男 女发病率无明显差异 临床上以严重肝内胆汁淤积为主要特征。患儿多 表现渐进性黄疸、瘙痒和生长发育障碍，最终进 展为肝硬化，甚至肝功能衰竭。
MDR3基因与家族性肝内胆汁淤积症
ＭＤ ３基 因专业 名为 Ａ Ｃ ４ 位 于常染色体 ７ ２ ． 。编 Ｒ ＢＢ ， ｑ１１
码 的 ＭＤ ３型 糖 蛋 白是 一 种 磷 脂 翻 转 酶 ， 要 在 肝 细 胞 毛 细 Ｒ 主
胆 管膜上表达 。ＭＤ ３糖 蛋 白含有两个 Ａ Ｐ结 合域 （ ｌｅ Ｒ Ｔ Ｗａｋｒ Ａ和 Ｗａｋｒ ） ｌｅ 和两个跨膜 域 ， 以通 过跨 膜域 的底物 结合 Ｂ 可
障碍或功能 缺陷 ， 胆汁 中缺乏磷脂抑制疏水性胆盐 的离子去
垢 活性 ， 引起肝细胞和 胆管上皮 细胞持 续性损 伤 ， 诱导 胞膜
溶解 ， 并逐渐形成胆管炎 。Ｐ Ｉ一 ＦＣ３是毛细胆管膜转运缺陷所
致胆管病变 的典 型范例。 超过４ ５个 ＭＤ ３基因 的致病突变 已经被发现 ， Ｐ Ｉ一 Ｒ 与 ＦＣ
疸、 瘙痒和肝脾肿大等症状外 ， 以血清高 Ｇ Ｔ、 Ｇ 性 胆 进展 ， 最终大约 ５ ％ 的患者 需要 进行 肝脏 移植 。Ｐ Ｉ 一 ０ ＦＣ３病 因学明确 ， 由于 ＭＤ ３基因的突变导致其编码 的糖蛋 白合成 Ｒ
固醇的溶解 ， 防止疏水的胆 固醇分子在胆道 内过饱 和形 成胆
固醇结石 ； 另一方面可 以灭 活胆 盐 的离 子去垢 活性 ， 防止其 对肝细胞和胆管 上皮细胞 的损伤 。因此基 于 Ｍ Ｒ Ｄ ３的功能 就不难理解 ， 当其 基因 突变 ， 编码 的糖蛋 白丢失 或功 能丧 令
失， 以致胆道 内磷 脂浓度 降低 ， 缺乏磷 脂 的胆汁成 分可 能导
脂转运泵 （ Ｉ １ 、 ＦＣ ） 多耐药糖 蛋 白 １ ＭＤ ）、 （ Ｒ１ 多耐 药糖 蛋 白
（ Ｒ ） ＭＤ ３ 。 １ ＭＤＲ ３基 因及 其蛋 白 质 的 功 能
进行性家族性肝内胆汁淤积症3型临床病理特征分析
*+&#进行性家族性肝内胆汁淤积症３型临床病理特征分析翁宇航，熊清芳，刘杜先，张胥磊，杨永峰南京中医药大学附属南京医院（南京市第二医院）肝病科，南京２１０００３摘要：目的 探讨进行性家族性肝内胆汁淤积症３型（ＰＦＩＣ３）患者临床与病理学特征。
方法 回顾分析了２０１７年１月—２０１９年１２月南京市第二医院就诊的１３２６例不明原因肝病患者临床资料，通过临床、病理表现及基因测序确诊ＰＦＩＣ３患者８例（其中１例因禁忌证未行肝组织穿刺）。
分析患者临床、检验、影像、病理结果，并对ＡＢＣＢ４相关疾病的病理文献进行回顾，总结ＰＦＩＣ３临床及病理特征。
结果 ８例ＰＦＩＣ３患者，其中男５例，女３例，中位年龄２９．５岁。
５０％（４／８）表现为慢性胆汁淤积，５０％（４／８）表现胆汁性肝硬化，肝硬化中７５％（３／４）合并门静脉高压表现。
生化检查中，７５％（６／８）表现为ＡＬＰ升高，１００％（８／８）表现ＧＧＴ升高。
影像检查中，５０％（４／８）表现为胆囊炎，２５％（２／８）表现为胆囊结石，２５％（２／８）患者胆管扩张，７５％（６／８）患者脾脏肿大，２５％（２／８）表现为肝硬化。
肝穿刺病理中，所有患者均表现为胆管损伤和／或胆管减少，其中５７．１％（４／７）表现为胆管缺失。
多耐药蛋白３（ＭＤＲ３）免疫组化染色４２ ９％（３／７）正常表达，５７．１％（４／７）表达减少。
根据文献回顾，其中包含胆管描述或ＭＤＲ３免疫组化的文献１７篇。
７例低磷脂相关性胆石症中，胆管正常占７１．４％（５／７），胆管减少占１４．３％（１／７），胆管缺失占１４．３％（１／７）；６例妊娠期肝内胆汁淤积症中，胆管正常占１６．７％（１／６），胆管减少占５０％（３／６），胆管缺失占３３．３％（２／６）；８例ＰＦＩＣ３中，胆管减少占２５％（２／８），胆管缺失占７５％（６／８）；２１例ＰＦＩＣ３患者ＭＤＲ３表达正常占９．５％（２／２１），表达减少占２３．８％（５／２１），表达缺失占６６．７％（１４／２１）。
胆汁淤积性肝病的诊断和治疗进展
胆汁淤积性肝病的诊断和治疗进展莫荣容;周明钊【摘要】Cholestatic liver disease is a common clinical syndrome siltation, belonging to bile secretion and excretion of abnormal organic disease.Ruritus,jaundice,fatigue,diarrhea and fat embolism are the main performance.It lacks specific performance,which leads adverse effect to clinical diagnosis and treatment.In recent years,research on diagnosis and treatment of cholestatic liver disease has increased rapidly.Bile duct cholestasis,cholestatic liver cells and mixed cholestasis are the three types of the disease according to pathogen.Due to the diagnosis and treatment of the disease is affected by many factors,standardized treatment individualized treatment program as a major disease basis. Standardized treatment combined with individualized treatment become the major program.Based on the health hazards,this paper summarize about advances in diagnosis and treatment of cholestatic liver disease.Now summarize as follows.%胆汁淤积性肝病是临床常见的淤积综合征，属于胆汁分泌和排泄异常的器质性病变，以皮肤瘙痒、黄疸、疲劳和脂肪泻等常见的淤积症状为主要表现，缺乏特异性表现，给临床诊断和治疗带来了诸多不利。
家族性肝内胆汁淤积症
家族性肝内胆汁淤积症晏晓敏;黄志华【摘要】@@ 近年来,随着分子遗传学研究的进展,已证实家族性肝内胆汁淤积症(familial intrahepatic cholestasis,FIC)与一些特定的基因发生突变有关,由于基因突变致肝细胞或毛细胆管上皮细胞的胆汁分泌转运体缺失,导致胆汁分泌或排泄障碍而形成的综合征,为一组常染色体隐性遗传性疾病.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2011(029)003【总页数】4页(P293-296)【作者】晏晓敏;黄志华【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科,湖北武汉,430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科,湖北武汉,430030【正文语种】中文近年来，随着分子遗传学研究的进展，已证实家族性肝内胆汁淤积症（familial intrahepatic cholestasis，FIC）与一些特定的基因发生突变有关，由于基因突变致肝细胞或毛细胆管上皮细胞的胆汁分泌转运体缺失，导致胆汁分泌或排泄障碍而形成的综合征，为一组常染色体隐性遗传性疾病。
家族性肝内胆汁淤积症通常在新生儿期或生后1年内发病，以肝细胞源性胆汁淤积、黄疸、瘙痒为主要共同特征，此类疾病预后较差，常在婴儿期到青春期因肝功能衰竭而致死。
发病率尚不清楚，据估测进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）的发病率为1／50 000到1／100 000，呈世界性分布，男女发病率无明显差异。
1 基因缺陷和分型此类疾病主要包括PFIC1、PFIC2和PFIC3，分别由编码位于肝细胞毛细胆管膜上的3种转运蛋白的基因（ATP8B1、ABCB11、ABCB4）发生突变而致，此3种基因编码蛋白的功能依次为ATP依赖氨基磷脂转运、ATP依赖胆汁中胆汁酸转运和ATP依赖胆汁中磷脂酰胆碱转运。
PFIC1（又称 Byler＇s病）和良性复发性肝内胆汁淤积症 1（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC1）都是由ATP8B1基因突变引起，突变部位位于染色体18q21-21的同一区域。
进行性家族性肝内胆汁淤积３型１例报告
!1IJK!进行性家族性肝内胆汁淤积３型１例报告张恬莹１，周 超２，刘卫辉２，李贞茂２，李良平２，雷 蕾２１成都市金牛区人民医院消化内分泌科，成都６１００３６；２四川省医学科学院·四川省人民医院消化内科，成都６１００７２关键词：胆汁淤积，肝内；基因；活组织检查，针吸基金项目：成都市科技局技术创新研发项目（２０２１－ＹＦ０５－０１０４０－ＳＮ）Ａｃａｓｅｏｆｔｙｐｅ３ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｆａｍｉｌｉａｌｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓＺＨＡＮＧＴｉａｎｙｉｎｇ１，ＺＨＯＵＣｈａｏ２，ＬＩＵＷｅｉｈｕｉ２，ＬＩＺｈｅｎｍａｏ２，ＬＩＬｉａｎｇｐｉｎｇ２，ＬＥＩＬｅｉ２．（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＤｉｇｅｓｔｉｖｅＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，ＣｈｅｎｇｄｕＤｉｓｔｒｉｃｔＰｅｏｐｌｅ’ｓＪｉｎｎｉｕＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｉｃｈｕａｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００３６，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙａｎｄＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＳｉｃｈｕａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ＆ＳｉｃｈｕａｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００７２，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＥＩＬｅｉ，ｌｅｉｌｅｉｘｈｎｋ＠ｑｑ．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－３７２５－１９６８）Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ，Ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ；Ｇｅｎｅｓ；Ｂｉｏｐｓｙ，ＮｅｅｄｌｅＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＣｈｅｎｇｄｕＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＢｕｒｅａｕＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＲ＆ＤＰｒｏｊｅｃｔ（２０２１－ＹＦ０５－０１０４０－ＳＮ）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．１１．０２５收稿日期：２０２２－０３－１３；录用日期：２０２２－０５－１１通信作者：雷蕾，ｌｅｉｌｅｉｘｈｎｋ＠ｑｑ．ｃｏｍ 进行性家族性肝内胆汁淤积症（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｆａｍｉｌｉａｌｉｎｔｒａｈｅ ｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ，ＰＦＩＣ）是常染色体隐性遗传性胆汁淤积性肝病，主要由基因突变后所致胆汁分泌或排泄障碍，随着病情的发展，最后可进展为肝纤维化、肝硬化、肝衰竭［１］。
胆汁淤积性肝病-流行病学综述
胆汁淤积性肝病概述：胆汁淤积型肝病(肝内胆汁淤积)系指多种原因所致的细胞分泌胆汁发生障碍，毛细胆管、细胞骨架和高尔基体等细胞器功能异常，使胆汁分泌减少，导致正常数量的胆汁不能下达十二指肠，并使胆汁成分(结合胆红素、胆汁酸、胆固醇和碱性磷酸酶等)返流至血液。
临床上是一组有黄疸、瘙痒，伴血清结合胆红素、胆固醇、胆汁酸、ALP、5-核苷酸酶和白蛋白增高的症状体征。
肝内胆汁淤积患者早期往往无不适症状，仅表现为血清碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平升高，故国内外无相关流行病学资料。
曹旬旬等以ALP水平＞1.5×正常值上限（ULN），且GGT水平＞3×ULN为胆汁淤积的诊断标准，对慢性肝病住院患者的胆汁淤积发生情况进行研究，结果显示，胆汁淤积的总发生率为10.26%。
在慢性肝病患者中，胆汁淤积的发生率较高，依次为原发性硬化性胆管炎（75.00%）、各种原因所致肝硬化（47.76%）、原发性胆汁性肝硬化（42.86%），其他依次为肝肿瘤（35.97%）、自身免疫性肝炎（30.77%）、药物性肝病（28.31%）、酒精性肝炎（16.46%）和非酒精性脂肪性肝病（2.70%）。
表现：主要表现为肝内梗阻性黄疸，有时与肝外梗阻不易区别。
患者常显重度黄疸，而且持续时间长，全身皮肤瘙痒，尿色深黄似浓茶样，大便灰白如陶土色。
肝炎病人常见的消化道症状如食欲不振、厌油、恶心呕吐、腹胀等症状表现相似或较轻，全身状况也比急性黄疸型肝炎要好。
但整个病程长，黄疸至少持续在3周以上，甚至数月不退或消退缓慢。
实验室检查胆红素明显升高，以直接胆红素为主，碱性磷酸酶( ALP)、谷氡酰转肽酶( GGT)、胆固醇均升高，ALT中度升高。
尿液检查尿胆红素阳性而尿胆原阴性，此为梗阻性黄疸的特征，因为般黄疸型肝炎应该是尿胆红素和尿胆原均阳性。
B超检查有肝脏增大，肝内外胆管不扩张，这点可与肝外梗阻性黄疸相区别。
淤胆型肝炎黄疸虽较严重，但病情轻，食欲好，一般肝炎症状均较轻者。
2024遗传性胆汁淤积症的诊治要点(全文)
2024遗传性胆汁淤积症的诊治要点（全文）近年来，随着分子医学的发展，不断有新的致病基因被发现，拓展了遗传性肝内胆汁淤积症的疾病谱，基因检测已成为诊断儿童肝病的重要辅助手段。
此外，关于遗传性肝内胆汁淤积症的治疗也有了许多新进展。
复旦大学附属儿科医院王建设教授分享遗传性胆汁淤积症诊治进展。
概述从上世纪90年代开始，分子克隆和基因测序技术迅速发展，一系列遗传性肝病基因被鉴定，包括家族性肝内胆汁淤积症1-3型、Alagille综合征、Citrin缺陷病及各种胆汁酸合成缺陷等。
2010年，王建设教授课题组首次发表了大陆家族性肝内胆汁淤积症病例系列。
研究纳入了24例低GGT胆汁淤积症患者，其中诊断了9例ATP8B1缺陷病（又称FIC1缺陷病，家族性胆汁淤积症1型），发现1热点连锁突变；诊断了7例ABCB11缺陷病(又称BSEP缺陷病、家族性胆汁淤积症2型），报道多种新突变[1]。
2012年又报道13例高GGT胆汁淤积肝病中诊断3例ABCB4缺陷病(又称MDR3缺陷病、家族性胆汁淤积症3型)[2]。
2016年，创新性的开展了Panel测序（能够同时检测出已知大片段插入和缺失），发现多种以往国内没有报道过的疾病。
进展1：新致病基因不断发现对于低GGT胆汁淤积症，以往已经鉴定的基因缺陷能够解释约2/3的低γ-GT胆汁淤积症，仍有三分之一的病因未明。
对于高GGT胆汁淤积症中许多有家族史，但也有相当部分不明原因。
因此，一项重要的任务就是探索这些不明原因胆汁淤积的病因。
2017年，本课题组鉴定了一种新的家族性胆汁淤积症[3]，该病的致病基因是MYO5B，定位于染色体18q21.1，编码MYO5B蛋白，隶属于5型肌球蛋白家族。
MYO5B缺陷病又称家族性肝内胆汁淤积症6型，呈常染色体隐性遗传。
主要表现包括复发性及进行性胆汁淤积，伴瘙痒、儿童生长发育迟缓等。
2020年，本课题组又鉴定出了导致γ-GT胆汁淤积症的另一个致病基因--USP53[4]，定位于染色体4q26，编码泛素特异性肽酶53(USP53)。
肝内胆汁淤积发病机制的研究进展
其可能机制为：①免疫介导的胆管损伤；②胆管细胞
和肝细胞紧密连接渗透性的改变，导致胆盐及其他胆
汁成分反流及潴留诱导转运器的改变；③基底外侧膜
上分别负责胆盐和有机阴离子摄取的转运器ＮＴＣＰ和 ＯＡＴＰ２下调，而毛细胆管膜上ＢＳＥＰ和ＭＲＰ２维持原 水平，其上的ＭＤＲｌ、ＭＤＲ３和基底外侧膜上ＭＲＰ３上 调。Ｔａｌｗａｌｋａｒ等发现患者（未予治疗）毛细胆管和肝 内胆管上Ｃ１一ＨＣＯ，。阴离子交换器２（ＡＥ２）及其ｍＲ・ ＮＡ水平都明显下降。而ＡＥ２通过Ｃｌ一内流、ＨＣＯ，一 外流可调节细胞内ｐＨ值，一旦ＡＥ２表达减少，细胞 内ｐＨ值改变，可致抗原性改变，引发自身免疫。故而 推测ＡＥ２基因突变亦为ＰＢＣ的发病机制之一。 （９）原发性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）：其病因迄今尚 未完全明了，推测与细菌、毒素、病毒、免疫学及遗传 学因素有关。ＯｓｗＭｄ等发现在ＰＳＣ患者中ＯＡＴＰ—Ｃ ｍＲＮＡ水平明显下调，并认为这可减少胆汁淤积时肝 细胞的有机阴离子负担。有６种人类白细胞抗原
万方数据
・１３４・
是完全缺乏的，多药耐药相关蛋白２（ＭＲＦ２）和有机阴 离子转运多肽能转运部分胆酸，这可被认为是胆汁淤 积状态时的逃逸途径。ＦＸＲ激活后可与视黄醇类Ｘ 受体（ＲＸＲ）一起结合到ＢＳＥＰ启动子，使ＢＳＥＰ表达
一。Ｊａｃｑｕｅｍｉｎ等旧。曾报道ＰＦＩＣ３与ＩＣＰ在同一家族 中共存。在该家族中，有６位妇女至少患过１次ＩＣＰ， 而其中有４人具有ＭＤＲ３基因的突变（另２人未做 ＤＮＡ分析）。故而推测携带已突变ＭＤＲ３基因的患者 罹患ＩＣＰ。１９９９年，Ｊａｅｑｕｅｍｉｎ等首次证明了ＡＢＣＢ４ 基因突变与ＩＣＰ相关，发现一个胆汁淤积家系的先证
ＩＭＡ Ｍ。ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ
ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ［Ｊ］．Ｇａｓ－
胆汁淤积性肝病的诊断和治疗进展
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Ｌｕ
ＳＣ，ＭＡＴＯ ＪＭ．Ｓ－ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ
ｇｒｏｗｔｈ．ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ
重新审视腺苷蛋氨酸在肝病治疗中的价值
・ｄ叫）的ＵＤＣＡ可被胆汁淤积患者很好耐受。多项 研究显示大剂量ＵＤＣＡ可延长ＰＳＣ患者的预期寿命。 对于胆管严荤狭窄的ＰＳＣ患者进行内镜下气囊扩张 可显著改善ＰＳＣ患者的临床症状和生活质量∞］。 对于胆汁淤积并发症（如皮肤瘙痒、骨质疏松和 脂溶性维生素缺乏）的处理也应高度重视。严重瘙痒 时消胆胺是首选药物。不能耐受消胆胺副作用或消 胆胺治疗失败者，利福平应作为二线药物使用。在耐 受病例可考虑鸦片类拮抗剂。无法控制的瘙痒是肝 移植的指征。在首次诊断ＰＢＣ和每两年一次，应以进 行骨矿物质密度测定以明确有否骨质疏松的存在。 应重视生活方式的健康宣教（如规律锻炼、戒烟）以 及补充维生素Ｄ和钙剂。适当时推荐雌激素替代治 疗，最好通过皮肤途径给药。如果骨质疏松被证实， 建议以二磷酸盐进行治疗。在高胆红素血症患者中， 脂溶性维生素替代治疗最好以脂溶性维生素的水溶
ａ１．Ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
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ｗｏｒｋｓｈｏｐ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００６，４４：７４６．
进行性家族性肝内胆汁淤积症的研究现状 邓宝成
１ ６ ０ ０
临床肝胆病杂志第 ３ １卷第 １ ０期 ２ ０ １ ５年 １ ０月㊀ＪＣ ｌ ｉ ｎＨ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ ｌ ， Ｖ ｏ ｌ ． ３ １Ｎ ｏ ． １ ０ ， Ｏ ｃ ｔ ． ２ ０ １ ５
为Ｆ Ｉ Ｃ ｌ 、 Ｂ Ｅ Ｓ Ｐ和 Ｍ Ｄ Ｒ ３ ） 基因突变常常是导致 Ｐ Ｆ Ｉ Ｃ的主要机 制（ 图１ ） 。低 Ｇ Ｇ Ｔ的 Ｐ Ｆ Ｉ Ｃ－ １和 Ｐ Ｆ Ｉ Ｃ－ ２患者主要是胆小管 胆汁酸输出障碍， 并伴有疏水性胆汁酸盐的原发性贮留。高 Ｇ Ｇ Ｔ的 Ｐ Ｆ Ｉ Ｃ－ ３患者主要能与磷脂的缺乏有关 ［ 。
Ａ Ｂ Ｃ Ｂ ４基因突变导致的 Ｍ Ｄ Ｒ ３糖蛋白缺陷可以导致新生 儿胆汁淤积、 成人肝硬化、 Ｉ Ｃ Ｐ 、 胆固醇胆石病、 药物性胆汁淤 积， 一过性新生儿胆汁淤积症和成人特发性肝硬化等不同表型
［ ９ ］ Ｆ Ｉ Ｃ－ ３ 。Ｍ Ｄ Ｒ ３糖蛋白缺陷也许代表了一种临床连续 的Ｐ
Ｃ ｕ ｒ ｒ ｅ ｎ ｔ ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈｏ ｎｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｖ ｅｆ ａ ｍｉ ｌ ｉ ａ ｌ ｉ ｎ ｔ ｒ ａ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｃｃ ｈ ｏ ｌ ｅ ｓ ｔ ａ ｓ ｉ ｓ
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进行性家族性肝内胆汁淤积症的最新研究进展田辉作者单位：110034 沈阳市沈阳医学院第三临床学院感染病科【摘要】进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）是一组异质性的常染色体隐性遗传病。
依特异性肝细胞转运基因突变的不同，PFlC 分为3 型。
PFIC-l型是ATP8B1 基因突变所致，PFIC-2 型是ABCB11 基因突变所致，PFIC-3 型是ABCB4 基因突变所致。
胆汁淤积是PFIC的主要临床征象。
PFIC-1 和PFIC-2 血清酌-谷氨酰转肽酶（酌-GT）活性正常，而PFIC-3 患者血清酌-GT 活性升高。
熊去氧胆酸是所有类型PFIC 患儿的初始治疗选择，外科胆汁分流术能减轻部分PFIC-1 或PFIC-2 患者瘙痒，延缓病情进展，但对大多数患者肝移植乃惟一有效治疗措施。
【关键词】家族性；肝内胆汁淤积症；转运蛋白进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）是一组异质性的常染色体隐性遗传病，其确切发病率不明，表现为新生儿期或l 岁内肝细胞性胆汁淤积，在儿童期或青春期可因肝衰竭致死[1-2]。
依涉及胆汁形成的特异性肝细胞转运基因突变的不同，PFlC 分为3 型。
其中PFIC-l型最早由Clayton 等于1965年在阿米什（Amish）宗族中报道，当时被称为Byler病。
之后又将没有阿米什血统但类似Byler 病临床表现的病例称为Byler综合征，现认为实乃PFIC-2 型。
1996年Deleuze 等率先识别了PFIC-3 型造成的儿童胆汁淤积。
一、病因学（一）PFIC-l 型PFIC-l 型是由ATP8B1 基因突变影响了FIC1（familial intrahepatic cholestasis 1）蛋白所致。
ATP8Bl 位于常染色体18q21-22，编码P型ATP酶—FIC1。
FIC1 蛋白位于肝细胞毛细胆管膜，但在肝内却主要由胆管细胞表达[3]。
FIC1 是氨基磷脂（磷脂酰丝氨酸和磷脂酰胆胺）易位子，负责调节氨基磷脂转入细胞内，维持毛细胆管膜双分子层内膜高浓度的氨基磷脂。
毛细胆管腔内，膜双分子层脂质不对称性分布对拮抗高浓度胆盐起保护作用[4]。
PFIC-1 患者肝细胞胆汁酸过负荷，不过FIC1缺陷如何进展成胆汁淤积尚不清楚。
目前推断FICI 蛋白功能异常可间接干扰胆管胆汁酸分泌，患者胆管胆汁酸浓度降低。
至于ATP8B1 基因突变是否下调了转录因子法尼酯X 受体（FXR）表达还存争议[5]。
FXR是胆盐感应器，调控胆汁代谢，上调胆盐输出泵（BSEP）表达，下调回肠肠细胞顶端膜Na+依赖性胆盐转运蛋白（ASBT）表达。
另外PFIC-l型患者胆汁分泌受损还与胆管细胞囊性纤维化跨膜转导调节子（CFTR）表达下调有关，这也是患者出现类囊性纤维化样肝外表现的原因[3]。
ATP8B1 基因在多种器官表达，包括肝脏、胰腺、肾脏和小肠，其中表达最多的是小肠。
因此ATP8B1 基因突变干扰胆盐的肠肝循环，导致了一些患儿出现慢性腹泻。
其它肝外表现，如身高矮小、耳聋和胰腺炎等还表明FIC1 蛋白具有其他的细胞生物学功能。
ATP8B1 基因突变轻度表型也见于良性复发性胆汁淤积症l型（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC1）及格陵兰家族性胆汁淤积症。
也许FIC1 病代表了轻度表型BRIC1 与严重表型PFIC-1 之间的一种中间表型。
迄今，BRIC1 与PFIC-1 患者的表型差异还未明了。
突变分析表明，PFIC-1 ATP8B1 基因突变多是无义突变和缺失突变，严重影响了FIC1 蛋白功能，而BRIC1ATP8B1 基因错义突变更为常见，FIC1 蛋白活性部分残留[6]。
基因型-表型相关性或许极为复杂，已证实BRIC1 患者表型表现可呈动态变化。
而且许多FIC1 病患者是复合杂合子，更难以明辨基因型-表型相关性。
杂合子ATP8B1 基因突变也可在妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）病例中出现。
（二）PFIC-2 型PFIC-2 型是由ABCB11 基因突变影响了BSEP 蛋白所致。
ABCB11 基因位于常染色体2q24，编码BSEP蛋白。
BSEP是肝细胞毛细胆管膜胆盐转运蛋白，属ABC 转运蛋白（ATP-Binding cassette）超家族成员（ABC 转运蛋白能偶联ATP产生的能量，逆浓度差转运胆盐），是胆盐依赖性胆流的主要决定者。
BSEP 蛋白缺陷致胆盐分泌降低，胆流减少，从而使得肝细胞内胆盐积聚，造成严重损伤。
有些BSEP 缺陷可导致BRIC2，BSEP 缺陷也代表了BRIC2与PFIC-2 之间的一种中间表型。
PFIC-2 基因型-表型相关性亦不明了，但大多数BSEP 突变儿童，不论其突变类型，肝细胞毛细胆管膜均无BSEP 蛋白表达。
现已报道PFIC-2 患者BSEP 的突变可达40 余种。
严重表型常与蛋白截断或蛋白生成衰竭基因突变有关。
插入、缺失、无义和裂解突变导致患者肝细胞毛细胆管膜极少或不能检测到BSEP。
错义突变影响蛋白组装和运输或干扰蛋白的功能区结构[7，8]，导致胆汁酸分泌缺陷。
因此检测到BSEP表达不能除外BSEP 功能性缺陷[9]。
BRIC2 以错义突变为主，多发生在含Walker A/B 基序和ABC 标记的核苷结合折叠（NBFs）。
杂和子ABCB11 基因突变也可在ICP、药物性胆汁淤积和一过性新生儿胆汁淤积的病例中出现[10]。
（三）PFIC-3 型PFIC-3 型是由ABCB4 基因突变影响了多耐药糖蛋白3（MDR3）所致。
ABCB4 基因位于常染色体7q21 区域，编码MDR3 糖蛋白。
MDR3 糖蛋白主要在肝细胞毛细胆管膜表达，其功能产物磷脂酰胆碱转出酶（floppase）调节磷脂从双分子层内向外移动，是磷脂转运器。
胆盐只有与磷脂形成混合微粒才能发挥其对磷脂复合物的溶解功能。
胆盐微粒与富含磷脂酰胆碱和胆固醇的毛细胆管膜双分子层腔面相互接触，形成胆盐-磷脂-胆固醇混合微粒。
正常情况，胆汁的脂质分泌清理体内胆固醇，保护胆系上皮免受胆盐损害。
PFIC-3型患者肝损伤机制是胆汁中缺乏磷脂。
毛细胆管和胆系上皮持续暴露于疏水性胆盐，“去污剂”样效应不再被磷脂逆转，逐渐形成胆管炎。
恰当比例的胆盐和磷脂决定了胆汁混合微粒的稳定性，维持了胆固醇的溶解性。
PFIC-3 是毛细胆管转运缺陷导致胆管病之范例。
胆汁缺乏磷脂造成微粒不稳定，促进胆固醇结晶，胆汁结石形成性增加，进一步阻塞小胆道，这与组织学表现胆道增生相吻合。
PFIC-3 表型谱从新生儿胆汁淤积到成人肝硬化不等[11]。
已报道与PFIC-3 相关的ABCB4 突变达30 余种，大多数病例突变位于两个等位基因上。
近1/3 病例突变致截断蛋白生成，肝脏免疫染色检测不出MDR3 糖蛋白。
其原因在于截断蛋白合成后迅速降解以致蛋白水平极低，或产生终止密码致ABCB4 mRNA不稳定和衰变。
另2/3 病例为错义突变，多发生在高度保守的涉及ATP结合的Walker A和B基序。
这些氨基酸变化并不影响ATP 酶活性与转运过程，而是造成细胞内MDR3 糖蛋白组装错误，功能缺陷[12]。
此外，MDR3 糖蛋白缺陷也见于ICP[13]、胆固醇胆石病、药物性胆汁淤积、一过性新生儿胆汁淤积和成人特发性肝硬化等病例[14]。
MDR3 糖蛋白缺陷也许代表了一种临床连续统一体，如某患者病程中表现不同表型，开始是胆固醇胆石病，之后是ICP，最后为胆汁性肝硬化[15]。
二、流行病学PFIC 是罕见病，其确切发病率目前不明。
估计新生儿发病率约1/50000 到1/100000 之间，占儿童胆汁淤积原因的10%耀15%，占儿童肝移植的10%耀15%。
2/3 的PFIC 病例是PFIC-1、PFIC-2，其余1/3 病例是PFIC-3。
所有类型PFIC均呈世界性分布，无性别差异。
三、临床表现胆汁淤积是PFIC 的主要临床征象，表现为突出的和特征性瘙痒，与黄疸程度一致，并具有反复发作性的高直接胆红素血症。
通常PFIC-1 患儿表现为典型的新生儿胆汁淤积，可反复发作，病程晚期呈持久性。
PFIC-2 初始表现更重，进展更快。
PFIC-2 患儿生命的头一个月黄疸即呈持久性，一年内迅速发生肝衰竭，甚至肝癌。
这两型表型差异在于PFIC-1患儿有肝外表现（身高矮小、感音神经性耳聋、水样腹泻、胰腺炎、汗液氯化物高浓度和肝脂肪变性），PFIC-2 患儿尚无相应报道[16]。
与PFIC-1 和PFIC-2 不同的是PFIC-3 胆汁淤积呈慢性和进行性，极少出现新生儿胆汁淤积，约1/3 患者胆汁淤积出现在一岁内，其他的多在生后几年乃至成人才出现相应表现。
成人或青春期患者因肝硬化门脉高压可发生胃肠出血。
PFIC-3 患者瘙痒常较轻，半数患者肝移植平均年龄是7.5 岁，目前尚无发生肝癌的病例报道。
四、辅助检查PFIC-1 和PFIC-2 实验室检查血清酌-谷氨酰转肽酶（酌-GT）活性和胆固醇值均正常，而胆汁酸明显升高。
PFIC-2 患儿的ALT 和甲胎蛋白（AFP）水平较PFIC-1 患儿更高。
PFIC-3 患者血清酌-GT活性升高，胆固醇正常，初级胆盐浓度中度升高。
肝组织学检查，PFIC-1 特征是毛细胆管胆汁淤积和门脉周围肝细胞化生，但无胆管增生。
PFIC-2 肝组织结构紊乱更重，炎症程度较高，并出现小叶及门脉纤维化。
肝细胞坏死和巨细胞形成更明显，随年龄增长而持续加重，说明PFIC-2 肝小叶损伤更重。
PFIC-3 确诊时显示门脉纤维化和胆管增生，混合性炎症浸润。
少数病例，出现小叶胆汁淤积，部分胆管胆栓形成，并可见少量巨细胞形成。
PFIC-3 晚期病例，广泛门脉纤维化，出现典型胆汁性肝硬化特征。
多数门脉系统可见小叶内胆管，无胆管周围纤维化及胆道上皮损伤。
五、诊断与诊断方法对有胆汁淤积病史的儿童，除外其他原因（胆道闭锁、Alagille 综合征、琢1 抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维化、硬化性胆管炎和肝外胆道阻塞）后病因不明者均应疑及PFIC。
高血清胆汁酸能除外原发性胆汁酸合成紊乱。
PFIC-1 和PFIC-2 患儿的酌-GT值正常，而PFIC-3 患者酌-GT 值升高。
PFIC-3 患者胆汁淤积极少出现在新生儿期，而是在婴儿期后期和儿童期，甚至成人后，凭此可与PFIC-1 和PFIC-2 相鉴别。
结合了临床、生化、放射及组织学检查，建议诊断PFIC 的方法如图1，这将有助于筛选准备行分子学诊断的PFIC 候选者。
PFIC 患者首先必须行肝脏超声检查，以排除胆道疾病。
通常超声显示基本正常，也有胆囊增大者，有时可伴发胆系结石。