第三章注射剂与滴眼剂

第三章注射剂与滴眼剂第一节剂型概述本节要点◆掌握灭菌的概念和物理灭菌法◆熟悉灭菌制剂与无菌制剂的定义和分类◆熟悉D、Z、F、F0值的含义◆了解化学灭菌法和无菌操作法§1概述:直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜的一类制剂。

1灭菌(sterilization):用物理、化学法方法将所有致病和非致病的微生物以及细菌的芽孢全部杀灭。

2灭菌法：杀灭或除去所有致病和非致病的微生物的繁殖体和芽孢的方法和技术。

3无菌：在任一指定物体、介质、环境中不得存在任何活的微生物。

4无菌操作法：在整个操作过程中利用或控制一定条件是产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。

5防腐(antisepsis):低温或化学药品防止和抑制微生物生长繁殖。

6消毒(disinfection):用物理和化学方法将病原微生物杀死。

一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类——无菌制剂和限菌制剂1、定义(1)灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类制剂。

(2)无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类制剂。

2、种类：注射用制剂；眼用制剂；植入型制剂；创面用制剂；手术用制剂。

二、灭菌与无菌技术灭菌的目的：除去或灭杀微生物，保证药物的质量（稳定、安全、有效）灭菌法的分类：(一)物理灭菌技术1、干热灭菌法①火焰灭菌法适用于耐火焰材质，不适用于药灭菌法物理灭菌法化学灭菌法无菌操作法干热灭菌法湿热灭菌法射线灭菌法滤过灭菌法气体灭菌法化学药剂灭菌法品灭菌。

②干热空气灭菌法适用于耐高温的玻璃制品、金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类和耐高温的粉末化学药品。

穿透力弱，温度不均匀，高温、时间长。

2、湿热灭菌法：蒸汽潜热大、穿透力强，易使蛋白变性。

最常用的方法。

(1)热压灭菌法：高压饱和水蒸气加热杀灭微生物。

灭菌效果可靠，能杀死所有的细菌繁殖体和芽孢。

115℃（67KPa）,30min; 121℃（97KPa）,20min; 126℃（139KPa）,15min;A影响湿热灭菌的因素：细菌的种类与数量；药物性质与灭菌时间；蒸汽的性质；介质的性质。

B卧式热压灭菌柜操作时的注意事项：饱和蒸汽；需将灭菌柜内的空气派出；灭菌时间必须有全部药液温度真正达到所要求的温度时算起；灭菌完毕后停止加热，必须使压力逐渐降至0后才能放出锅内蒸汽,内外压相等后稍稍开柜10——15min，再全部打开。

(2)流通蒸汽灭菌法常压，100℃，30—60min。

非可靠的灭菌法。

(3)煮沸灭菌法(4)低温间歇灭菌法60—80℃水或蒸汽，1小时，放置24小时，再灭菌。

3、滤过灭菌法适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等的灭菌。

微孔薄膜（0.22或0.3um）、G6号垂熔漏斗（<2um）、白陶土滤柱（<1.3um）。

4、射线灭菌法①辐射灭菌法γ射线。

特点：不升高温度，穿透力强，适合于不耐热的药物灭菌。

②紫外线灭菌法200—300nm，最强254nm。

适用于照射物表面灭菌、无菌室的空气及蒸馏水灭菌。

③微波灭菌300兆赫—300千兆赫，适用于水性注射液的灭菌。

(二)化学灭菌法1气体灭菌法：环氧乙烷、甲醛蒸气、丙二醇蒸汽、甘油和过氧乙酸蒸汽2药液法：0.1%—0.2%苯扎溴铵溶液，2%酚或煤酚皂溶液，75%乙醇。

(三)无菌操作法1无菌操作室的灭菌：气体法、药液法。

2无菌操作(四)灭菌参数（F与F0值，验证灭菌可靠性的参数）1 D 值与①D 值 灭菌速度符合一级过程：logN t =logN 0-kt/2.303 斜率=-k/2.303=( logN t - logN 0)/tD=-1/斜率= t/( logN t - logN 0)D 表示为在一定温度下杀灭微生物90%或残存率为10%时所需的灭菌时间。

②Z 值 在一定温度范围内(100-138℃)logD 与温度T 之间呈直线关系：Z=(T 2-T 1)/(logD 1-logD 2) Z TT D D 211012-= Z 值为降低一个logD 值所需升高的温度数。

灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度数。

设Z=10℃，T 1=110℃, T 2=121℃,则D 2=0.079D 1,即110℃灭菌1min 与121℃灭菌0.079min 的灭菌效果相当。

若Z=10℃，灭菌温度每增加1℃，则D 1=1.259D 2,即灭菌温度每增加1℃，灭菌效率增加25.9%。

2 F 与F 0值①F 值 F=△t ∑10(T-T0)/Z△t —测量被灭菌物料温度的时间间隔，一般为0.5—1.0分钟T —每个时间间隔所测得被灭菌物料的温度，T 0为参比温度故F 值为在一系列温度T 下给定Z 值所产生的灭菌效力与在参比温度T 0下给定Z 值所产生的灭菌效力相同时，T 0温度下所相当的灭菌时间，以min 为单位。

常用于干热灭菌。

②F 0值 F 0=△t ∑10(T-121)/10 物理F 0.F 0值为一定灭菌温度（T ）Z 为10℃所产生的灭菌效果与121℃Z 为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间，仅限于热压灭菌。

F 0值的影响因素：容器大小、形状、热穿透系数；灭菌产品溶液粘度、容器填充量；容器在灭机器内的数量与排布。

F 0值由微生物的D 值和微生物的初始数及残存数决定，所以F 0又称生物F 0。

F 0=D 121×(lgN 0-lgN t )N t —灭菌后预期达到的微生物残存数，又称染菌概率，一般N t 为10-6即认为达到可靠的灭菌效果。

注意：减少污染，降低初始微生物水平；适当考虑增强安全因素，一般增加50%。

思考题：1、 简述灭菌与无菌之间的区别2、简述灭菌与无菌技术的种类3、简述注射剂的特点和质量要求小结：1、本章为重点章节，通过讲解使同学掌握重要的基本概念2、对F和F0值的实践意义须讲解清楚第二节注射剂Injections本节要点◆掌握注射剂的定义、质量要求。

◆掌握热原的定义、组成、性质、除去方法。

◆熟悉注射剂的特点、给药途径一、注射剂：药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液、混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。

二、注射剂的分类和给药途径1、注射剂的分类①溶液型注射剂：易溶于水、在水中稳定的药物②注射用无菌粉末：遇水不稳定的药物③混悬型注射剂：难溶性药物、要求延效的药物，仅供肌注。

④乳剂型注射剂：水不溶的液体药物。

2、注射剂的给药途径①静脉注射：静脉推注(5-50ml)、静脉滴注,油溶液、混悬液和溶血、沉淀蛋白的药物不宜静脉给药。

②脊椎腔注射：渗透压与脊椎也相等，体积<10ml，易出现渗透压紊乱现象。

③肌内注射：水溶液、油溶液、混悬液均可，体积<5ml。

④皮下注射：真皮与肌肉之间，体积1-2ml,主要为水溶液。

⑤皮内注射：表皮与真皮之间，体积0.2ml，过敏性试验或诊断。

三、注射剂的特点和一般质量要求1、注射剂的特点：药效迅速、作用可靠；不宜口服的药物；不能口服的病人；可产生局部作用；使用不便且注射疼痛；制造过程复杂；2、注射剂的质量要求：无菌；无热原；澄明度；安全性；渗透压；pH(4-9,血浆pH7.4)；稳定性；降压物质。

案例1：中药注射剂不良反应2008年10月6日，云南食品药品监督管理局报告，云南省红河州第四人民医院6名患者使用黑龙江完达山制药厂生产的“刺五加”注射液之后出现严重不良反应，其中3例死亡。

次日，中国卫生部与国家食品药品监督管理局发出紧急通知，暂停销售、使用该注射液。

同年10月，国家相关部门联合通报黑龙江省完达山制药厂生产的“刺五加”注射液部分批号的部分样品有被细菌污染的问题。

随后，中国各省开始严查“刺五加”注射液。

2009年2月11日，卫生部、国家药监局接到青海省报告，青海省大通县3名患者使用标志为黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液（批号：0809028、0808030，规格20毫升/支）发生不良事件，并有1人（62岁女性患者）死亡，另外2名患者被送入青海省人民医院抢救，目前尚未脱离生命危险。

12日，卫生部、国家药监局发出紧急通知，要求全国各级各类医疗机构和药品经营企业立即暂停使用、销售并封存黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液；一经发现不良事件患者，须全力做好医疗救治，并实时报告。

思考：以上案例说明什么问题？四、热原 1、热原(pyrogens)：微生物产生的一种内毒素2、热原性质：耐热性；滤过性(r=1～5nm,可被活性炭吸附)；水溶性；不挥发性；能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波破坏。

3、污染热原的途径：溶剂；原料(易滋长微生物的药物)；容器、用具、管道、装置；制备过程；输液器；4、热原的除去方法：高温法(250℃,30min)；酸碱法(重铬酸钾硫酸清洁液、稀氢氧化钠)；吸附法（活性炭）；离子交换法；凝胶滤过法（分子筛）；反渗透法；超滤法；5、热原的检查：家兔法鲎试剂法：适用于某些用家兔不能进行检测的品种(放射性药物、肿瘤药物)，对革兰氏阴性菌的内毒素非常敏感。

案例2、欣弗注射液事件卫生部2006年8月3日连夜发出紧急通知，停用上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司生产的药品欣弗。

据了解，发生不良反应的“欣弗”涉及到5个批号产品，分别是06060801、06062301、06062601、06062602和06041302，这些产品均为2006年6月生产。

卫生部通知说，青海、广西、浙江、黑龙江和山东等省、自治区陆续出现部分患者使用上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（又称欣弗）后，出现胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。

国家食品药品监督管理局8月15日通报了对安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引发的药品不良事件调查结果：安徽华源违反规定生产，是导致这起不良事件的主要原因。

国家食品药品监督管理局新闻发言人张冀湘15日在新闻发布会上宣布，他们已会同安徽省食品药品监督管理局对安徽华源进行了现场检查。

经查，该公司2006年6月至7月生产的欣弗未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。

经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。

“按照批准的工艺，该药品应当经过105摄氏度、30分钟的灭菌过程。

但安徽华源却擅自将灭菌温度降低到100摄氏度至104摄氏度不等，将灭菌时间缩短到1到4分钟不等，明显违反规定。

样品经培养后，长出了细菌。

中检所由此认定，安徽华源违反规定生产。

”国家食品药品监督管理局安全监管司有关负责人王者雄告诉记者，样品中具体含有何种细菌，还有待进一步分析评价。