醛固酮在高血压CKD中的危害
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醛固酮在高血压CKD中的危害
2020/11/26 1
Index
醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素 探讨CKD合并高血压患者的优选降压治疗方案 高血压合并CKD患者的优选CCB
中国超过15%的高血压患者合并CKD
采用前瞻性高血压基线调查了中国部分地区的26,655例高血压患者，了解中国高血压患者相关危险 因素、靶器官损害及并存疾病(心、脑、糖尿病及肾病)的发生率以及不同危险分层和不同高血压类型 的分布状态，并观察4周、12周经药物治疗后总体人群和不同危险分层及不同高血压类型患者高血压 治疗达标情况 戚文航等. 中华心血管病杂志. 2007;5:457-60.
Index
醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素 探讨CKD合并高血压患者的优选降压治疗方案 高血压合并CKD患者的优选CCB
降压治疗、延缓CKD进展、降低CVD风险,是高血压合并CKD患者的三大治疗目标
2010 中国高血 压防治指南
2007 ESC/ESH JNC7 K/DOQI慢性肾脏病
高血压指南
问题1：RAAS阻断剂是指南推荐高血压合并CKD患者的首选降压药物 中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-
但……
RAAS阻断剂长期治疗可出现“醛固酮逃逸” 血管紧张素受体拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧张素II 醛固酮
Struthers AD. Heart. 2004;90:1229-1234
Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-28.
Index
醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素 探讨CKD合并高血压患者的优选降压治疗方案 高血压合并CKD患者的优选CCB
不同DHP-CCBs对盐皮质激素受体 的作用强度
• 不同 DHP-CCBs 阻断盐皮质 激素受体活化的程度不同
Schoolwerth AC, et al. Circulation. 2001;104:1985-91.
RAAS阻断剂+CCBs？
CCBs 与RAAS阻断剂联合，作用互补
外周血管阻力降低： 联合 用药有效降低血压
高血压：外周血管收缩
ACEI/ARB
抑制外周血管平滑肌收缩
CCBs
AngⅡ增高
血压下降刺激压力感 受器激活RAAS和 SNS
醛固酮显著增加心肌的纤维化
与盐水组相比： **P<0.001; † P<0.01
WT：野生型鼠；APNKO：脂联素缺乏鼠 Sam F, et al. Endocrinology .2010;151: 322–331
醛固酮呈浓度依赖性诱导细胞凋亡
与对照组相比：*P<0.0001§P<0.001 ; 与10-8mol/L相比：†P<0.0001;与10-7mol/L相比： ‡P<0.01 Mano A,et al. Circulation 2004, 110:317-323
以非洛地平为基础的联合降压治疗可降低伴肾功能损害的难治性高血压患者血压
血压（mm Hg）
250
200 217
150
n收=缩8 压 舒张压
100
146
151
153
123
50
91
90
92
0
治疗前
6个月
12个月
24个月
Herlitz H. Kidney Int Suppl. 1992;36:S110-3
• 非洛地平、尼莫地平最强，氨 氯地平最弱
• 非DHP-CCBs 无此作用
Dietz JD, et al. Hypertension. 2008;51:742-48
IC50，半数有效抑制浓度；SE，标准误
CCBs(非洛地平)显著增加尿醛固酮排泄 KATZMAN PL, et al. Br. J. clin. Pharmac. 1986; 21: 633-640.
外周血管舒张引起血压下降
醛固酮水平增高
Stanton T, et al. J Hum Hypertens 2002; 16: 75-78 Kenneth A. et al. Am J Hypertens 2004; 17: 793-801
FACTS研究： CCBs(波依定®)联合ACEI 降压达标率高达80%
CCBs(非洛地平)联合ACEI延缓高血压伴非糖尿病肾病患者疾病进展 Herlitz H, et al. Nephro Dial Transplant 2001; 16: 2158-65
发生主要终点事件的患 者(%)
16
14
ACEI / 利尿剂(n=5762)
ACEI / CCBs (n=5744) 12
醛固酮拮抗剂治疗高血压合并CKD患者，可导致血钾升高和肾功能恶化 Pisoni R,et al.J Hum Hypertens. 2011 Jun 16. doi: 10.1038/jhh.2011.60. [Epub ahead of print]
一项来自 Pfizer 全球研发中心的报告显示，DHP-CCBs 具有不同程度的盐皮质激素受体拮抗作用， 可以阻断醛固酮诱导的受体活化
Dietz JD, et al. Hypertension. 2008;51:742-48 药物浓度(μmol/L)
CCBs导致高钾血症的风险显著低于ACEI Weinberg JM, et al. Arch Intern Med. 2009 Sep
问题3 ： 高血压合并CKD患者常需要联合治疗
血压达标率（%）
100
80.2
80
78.7
60
40
20
0 联合氢氯噻嗪 （n=91）
78.6 74.1
联合美托洛尔 (n=84)
79.0 80.5
8W
12W
血压达标： BP<140/90 mmHg
血压达标率 在三组间两 两比较无统 计学差异
联合赖诺普利 （n=84）
Chen YY,et al. Journal of Peking University. 2007;39(6):619-23.
2.5 所有患者：n=15,601
2.0
1.92
基线
1.68 1.5
研究结束时 P=NS
1.0
1.00 1.01
0.98 1.00
1.23 1.16
0.96 0.99
0.5
0.0
所有患者
基础血肌酐 >1.5mg/dl
基础血肌酐 ≤1.5mg/dl
Ruilope LM, et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25
HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)
10 P<0.001
8
679 风险降低 20%
552
6
4
2
0 0
6
12
18
24
30
36
42
时间（月）
• 一项多中心、随机、双盲研究，纳入了11506例伴心血管高危因素的高血压患者
• 主要终点：包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因心绞痛住院、心脏骤停后复苏和 冠脉血运重建的心血管复合终点
血钾 醛固酮
问题2：临床上部分有拮抗醛固酮作用的降压药物可产生对肾功能不利的不良反应 对肾功 能不利
中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-
RAAS阻断剂和保钾利尿剂是导致高钾血症的独立危险因素
保钾利尿剂中包括醛固酮拮抗剂安体舒通 高钾血症的定义：血钾≥5.0 mmol/L Indermitte J, et al. Drug Saf. 2007;30(1):71-80.
ACEI/CCBs较单药治疗减少高血压伴糖尿病肾病患者的尿蛋白
尿蛋白 (mg/d)
1600 1300 1000
700 400
基线
*联合组与两单药组相比： P<0.05
CCBs(n=11) ACEI(n=12)
联合组(n=14) * *
3
6
9
12
时间(月)
Bakris GL, et al. Kidney Int. 1998;54(4):1283–9.
约60%的中国高血压患者属于盐敏感性 刘治全等. 高血压杂志.1998;6(1):30-4
醛固酮水平增高导致盐敏感性高血压的发生 Fujita T. J Mol Med. 2008;86:729–734
高盐饮食和醛固酮过多促进高血压患者肾功能恶化 Pimenta E, et al. Hypertension. 2008;51:339-344
醛固酮介导血管炎症的发生
OPN
MCP-1
*P<0.05
IL-1β
IL-6
Blasi ER, et al. Kidney Int. 2003 May;63(5):1791-800
醛固酮介导氧化应激的发生 35%
P<0.01
Keidar S,et al. Circulation 2004, 109:2213-2220
指南推荐：CKD患者应严格控制血压
指南
时间
收缩压（mmHg）
舒张压（mmHg）
高 ESC/ESH 2007
血
压
指
南
JSH
2009
中国
2010
K/DOQI 2004
<130 (尿蛋白>1g/d者可更低)
<130 (尿蛋白>1g/d：<125)
<130
<130
<80 (尿蛋白>1g/d者可更低)
<80 (尿蛋白>1g/d：<75)
Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-61.
2010中国高血压防治指南推荐高血压合并CKD患者联合降压治疗方案 中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-
但…… AHA声明：ACEI联合利尿剂是急性肾功能衰竭的诱因之一
醛固酮介导的炎症、氧化应激、纤维化和细胞凋亡导致心肾损害 Schrier RW,et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Jun;5(6):1132-40
醛固酮对于中国高血压合并CKD患者 而言更为重要
中国人群盐摄入量较高 Ueshima H , et al. J Hum Hypertens 17: 631-639
HOT-肾病亚组分析： 以非洛地平为基础的联合方案治疗伴肾功能受损的高血压患者，有效降压
血肌酐>1.5mg/dl的患者(n=470)
Ruilope LM, et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25
470例基线血肌酐>1.5mg/dl的高血压患者
血清肌酐浓度(mg/dl)
抗高血压药物平均使用数量
试验 目标血压(mm Hg) 1
2
3
4
UKPDS DBP <85
ABCD DBP <75Biblioteka MDRD MAP <92
HOT
DBP <80
AASK MAP <92
UKPDS:英国糖尿病前瞻性研究; ABCD:糖尿病患者血压合理控制研究; MDRD:肾脏病饮食改良研究; HOT:高血压理想治疗研究; AASK:非洲裔美国人的肾脏病及高血压研究 DBP：舒张压；MAP：平均动脉压
随着血压升高，CKD患者罹患CVD风险增加 Ninomiya T, et al. Circulation . 2008;118:2694-701
高醛固酮血症导致高血压 Rossi GB. Hypertens Res. 2011;34(1):43–46
醛固酮在高血压心肾损害中发挥重要作用 Abassi Z, et al. Biochem Pharmacol. 2009 Oct 15;78(8):933-40.
<80
<80
CKD
指 南 英国NICE
2008
<140 (ACR≥70mg/mmol：<130)
<90 (ACR≥70mg/mmol：<80)
ACR：尿蛋白/尿肌酐比
1. OGIHARA T, et al. Hypertens Res 2009; 32: 3–107.. 2. Mancia G, et al. J Hypertens 2007, 25(6): 1105-87 3. 中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616 4. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI).Am J Kidney Dis 2004, 43(5 Suppl 1): S1-290.
临床实践指南
治疗目标
严格 控制血压
延缓 肾病进展
降低心血管 疾病风险
Mancia G, et al. J Hypertens 2007, 25(6): 1105-87
Chobanian AV, et al. JAMA 2003, 289(19): 2560-72 中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616
2020/11/26 1
Index
醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素 探讨CKD合并高血压患者的优选降压治疗方案 高血压合并CKD患者的优选CCB
中国超过15%的高血压患者合并CKD
采用前瞻性高血压基线调查了中国部分地区的26,655例高血压患者，了解中国高血压患者相关危险 因素、靶器官损害及并存疾病(心、脑、糖尿病及肾病)的发生率以及不同危险分层和不同高血压类型 的分布状态，并观察4周、12周经药物治疗后总体人群和不同危险分层及不同高血压类型患者高血压 治疗达标情况 戚文航等. 中华心血管病杂志. 2007;5:457-60.
Index
醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素 探讨CKD合并高血压患者的优选降压治疗方案 高血压合并CKD患者的优选CCB
降压治疗、延缓CKD进展、降低CVD风险,是高血压合并CKD患者的三大治疗目标
2010 中国高血 压防治指南
2007 ESC/ESH JNC7 K/DOQI慢性肾脏病
高血压指南
问题1：RAAS阻断剂是指南推荐高血压合并CKD患者的首选降压药物 中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-
但……
RAAS阻断剂长期治疗可出现“醛固酮逃逸” 血管紧张素受体拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧张素II 醛固酮
Struthers AD. Heart. 2004;90:1229-1234
Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-28.
Index
醛固酮是高血压患者心肾受损的重要因素 探讨CKD合并高血压患者的优选降压治疗方案 高血压合并CKD患者的优选CCB
不同DHP-CCBs对盐皮质激素受体 的作用强度
• 不同 DHP-CCBs 阻断盐皮质 激素受体活化的程度不同
Schoolwerth AC, et al. Circulation. 2001;104:1985-91.
RAAS阻断剂+CCBs？
CCBs 与RAAS阻断剂联合，作用互补
外周血管阻力降低： 联合 用药有效降低血压
高血压：外周血管收缩
ACEI/ARB
抑制外周血管平滑肌收缩
CCBs
AngⅡ增高
血压下降刺激压力感 受器激活RAAS和 SNS
醛固酮显著增加心肌的纤维化
与盐水组相比： **P<0.001; † P<0.01
WT：野生型鼠；APNKO：脂联素缺乏鼠 Sam F, et al. Endocrinology .2010;151: 322–331
醛固酮呈浓度依赖性诱导细胞凋亡
与对照组相比：*P<0.0001§P<0.001 ; 与10-8mol/L相比：†P<0.0001;与10-7mol/L相比： ‡P<0.01 Mano A,et al. Circulation 2004, 110:317-323
以非洛地平为基础的联合降压治疗可降低伴肾功能损害的难治性高血压患者血压
血压（mm Hg）
250
200 217
150
n收=缩8 压 舒张压
100
146
151
153
123
50
91
90
92
0
治疗前
6个月
12个月
24个月
Herlitz H. Kidney Int Suppl. 1992;36:S110-3
• 非洛地平、尼莫地平最强，氨 氯地平最弱
• 非DHP-CCBs 无此作用
Dietz JD, et al. Hypertension. 2008;51:742-48
IC50，半数有效抑制浓度；SE，标准误
CCBs(非洛地平)显著增加尿醛固酮排泄 KATZMAN PL, et al. Br. J. clin. Pharmac. 1986; 21: 633-640.
外周血管舒张引起血压下降
醛固酮水平增高
Stanton T, et al. J Hum Hypertens 2002; 16: 75-78 Kenneth A. et al. Am J Hypertens 2004; 17: 793-801
FACTS研究： CCBs(波依定®)联合ACEI 降压达标率高达80%
CCBs(非洛地平)联合ACEI延缓高血压伴非糖尿病肾病患者疾病进展 Herlitz H, et al. Nephro Dial Transplant 2001; 16: 2158-65
发生主要终点事件的患 者(%)
16
14
ACEI / 利尿剂(n=5762)
ACEI / CCBs (n=5744) 12
醛固酮拮抗剂治疗高血压合并CKD患者，可导致血钾升高和肾功能恶化 Pisoni R,et al.J Hum Hypertens. 2011 Jun 16. doi: 10.1038/jhh.2011.60. [Epub ahead of print]
一项来自 Pfizer 全球研发中心的报告显示，DHP-CCBs 具有不同程度的盐皮质激素受体拮抗作用， 可以阻断醛固酮诱导的受体活化
Dietz JD, et al. Hypertension. 2008;51:742-48 药物浓度(μmol/L)
CCBs导致高钾血症的风险显著低于ACEI Weinberg JM, et al. Arch Intern Med. 2009 Sep
问题3 ： 高血压合并CKD患者常需要联合治疗
血压达标率（%）
100
80.2
80
78.7
60
40
20
0 联合氢氯噻嗪 （n=91）
78.6 74.1
联合美托洛尔 (n=84)
79.0 80.5
8W
12W
血压达标： BP<140/90 mmHg
血压达标率 在三组间两 两比较无统 计学差异
联合赖诺普利 （n=84）
Chen YY,et al. Journal of Peking University. 2007;39(6):619-23.
2.5 所有患者：n=15,601
2.0
1.92
基线
1.68 1.5
研究结束时 P=NS
1.0
1.00 1.01
0.98 1.00
1.23 1.16
0.96 0.99
0.5
0.0
所有患者
基础血肌酐 >1.5mg/dl
基础血肌酐 ≤1.5mg/dl
Ruilope LM, et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25
HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)
10 P<0.001
8
679 风险降低 20%
552
6
4
2
0 0
6
12
18
24
30
36
42
时间（月）
• 一项多中心、随机、双盲研究，纳入了11506例伴心血管高危因素的高血压患者
• 主要终点：包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因心绞痛住院、心脏骤停后复苏和 冠脉血运重建的心血管复合终点
血钾 醛固酮
问题2：临床上部分有拮抗醛固酮作用的降压药物可产生对肾功能不利的不良反应 对肾功 能不利
中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-
RAAS阻断剂和保钾利尿剂是导致高钾血症的独立危险因素
保钾利尿剂中包括醛固酮拮抗剂安体舒通 高钾血症的定义：血钾≥5.0 mmol/L Indermitte J, et al. Drug Saf. 2007;30(1):71-80.
ACEI/CCBs较单药治疗减少高血压伴糖尿病肾病患者的尿蛋白
尿蛋白 (mg/d)
1600 1300 1000
700 400
基线
*联合组与两单药组相比： P<0.05
CCBs(n=11) ACEI(n=12)
联合组(n=14) * *
3
6
9
12
时间(月)
Bakris GL, et al. Kidney Int. 1998;54(4):1283–9.
约60%的中国高血压患者属于盐敏感性 刘治全等. 高血压杂志.1998;6(1):30-4
醛固酮水平增高导致盐敏感性高血压的发生 Fujita T. J Mol Med. 2008;86:729–734
高盐饮食和醛固酮过多促进高血压患者肾功能恶化 Pimenta E, et al. Hypertension. 2008;51:339-344
醛固酮介导血管炎症的发生
OPN
MCP-1
*P<0.05
IL-1β
IL-6
Blasi ER, et al. Kidney Int. 2003 May;63(5):1791-800
醛固酮介导氧化应激的发生 35%
P<0.01
Keidar S,et al. Circulation 2004, 109:2213-2220
指南推荐：CKD患者应严格控制血压
指南
时间
收缩压（mmHg）
舒张压（mmHg）
高 ESC/ESH 2007
血
压
指
南
JSH
2009
中国
2010
K/DOQI 2004
<130 (尿蛋白>1g/d者可更低)
<130 (尿蛋白>1g/d：<125)
<130
<130
<80 (尿蛋白>1g/d者可更低)
<80 (尿蛋白>1g/d：<75)
Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-61.
2010中国高血压防治指南推荐高血压合并CKD患者联合降压治疗方案 中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-
但…… AHA声明：ACEI联合利尿剂是急性肾功能衰竭的诱因之一
醛固酮介导的炎症、氧化应激、纤维化和细胞凋亡导致心肾损害 Schrier RW,et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Jun;5(6):1132-40
醛固酮对于中国高血压合并CKD患者 而言更为重要
中国人群盐摄入量较高 Ueshima H , et al. J Hum Hypertens 17: 631-639
HOT-肾病亚组分析： 以非洛地平为基础的联合方案治疗伴肾功能受损的高血压患者，有效降压
血肌酐>1.5mg/dl的患者(n=470)
Ruilope LM, et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25
470例基线血肌酐>1.5mg/dl的高血压患者
血清肌酐浓度(mg/dl)
抗高血压药物平均使用数量
试验 目标血压(mm Hg) 1
2
3
4
UKPDS DBP <85
ABCD DBP <75Biblioteka MDRD MAP <92
HOT
DBP <80
AASK MAP <92
UKPDS:英国糖尿病前瞻性研究; ABCD:糖尿病患者血压合理控制研究; MDRD:肾脏病饮食改良研究; HOT:高血压理想治疗研究; AASK:非洲裔美国人的肾脏病及高血压研究 DBP：舒张压；MAP：平均动脉压
随着血压升高，CKD患者罹患CVD风险增加 Ninomiya T, et al. Circulation . 2008;118:2694-701
高醛固酮血症导致高血压 Rossi GB. Hypertens Res. 2011;34(1):43–46
醛固酮在高血压心肾损害中发挥重要作用 Abassi Z, et al. Biochem Pharmacol. 2009 Oct 15;78(8):933-40.
<80
<80
CKD
指 南 英国NICE
2008
<140 (ACR≥70mg/mmol：<130)
<90 (ACR≥70mg/mmol：<80)
ACR：尿蛋白/尿肌酐比
1. OGIHARA T, et al. Hypertens Res 2009; 32: 3–107.. 2. Mancia G, et al. J Hypertens 2007, 25(6): 1105-87 3. 中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616 4. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI).Am J Kidney Dis 2004, 43(5 Suppl 1): S1-290.
临床实践指南
治疗目标
严格 控制血压
延缓 肾病进展
降低心血管 疾病风险
Mancia G, et al. J Hypertens 2007, 25(6): 1105-87
Chobanian AV, et al. JAMA 2003, 289(19): 2560-72 中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616