药物化学-喹诺酮类抗菌药

氯喹（先导化合物）
Cl N
O
O
N
O
O OH
O O
O
OH
N
OH O
H3C
N
N CH3
N
N CH3
N
N
CH3
萘啶酸1962
吡咯酸
西诺沙星
第二代 喹诺酮类抗菌药物
吡哌酸，1974年上市，7位引入哌嗪基， 使抗革兰氏阴性菌活性增加；耐药性降低， 对萘啶酸和吡咯酸耐药菌株也有抑制作用， 但随着第三代喹诺酮类抗菌药物的出现， 它目前也已被淘汰
6
5
4 3
7 8
1
2
诺氟沙星是第一个上市的氟喹诺酮类药物，基本 上为喹啉羧酸类，其它氟喹诺酮类主要改造部位在 1位、5位或8位，也可以在7位上进行较小的改变。
第四代喹诺酮类药物
第四代喹诺酮类药物在抗菌活性、药动 学性质及半衰期上有明显提高，增加 对厌氧菌的抗菌活性是第四代的重要 特征。代表药物有莫西沙星、加替沙 星等。
喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？
由于哺乳动物细胞中不含螺旋酶
和拓扑异构酶Ⅳ，而是通过其它途径 进行DNA的复制，故喹诺酮类对细菌
的选择性高，而对人体的不良反应少。
细菌的耐药性
细胞膜对药物的通透性降低 细菌DNA螺旋酶结构改变 细菌产生药泵
喹诺酮类药物分类（根据结构）
萘啶（氮杂萘核）羧酸类
H 3C
Pefloxacin 培氟沙星
NH 2 O F N F CH 3 N COOH
HN
Rufloxacin
氟罗沙星 Fleroxacin
司帕沙星 Sparfloxacin
结构特点
O O
F
OH HN N N
CH3
二氢吡啶酮 3位羧酸 6位氟原子 7位环碱基（以哌嗪基为主） 母环基本上为喹啉环(少数为萘啶环:依诺沙星、 曲伐沙星、吉米沙星)
分布：
在体内分布广泛。多数药物能保 持尿中浓度高于对病原微生物的MIC值， 故可用于治疗尿路感染。 其中培氟沙星、诺氟沙星和环丙 沙星可通过正常或炎症脑膜进入脑脊 液并达到有效治疗浓度，可治疗脑部 炎症; 喹诺酮类药物血浆半衰期较长，多 数药物可以8-12小时间隔给药。
代谢：
3位脱羧； 哌嗪环很容易被代谢； 代谢后物活性降低。
鉴别反应
叔胺反应 –与丙二酸，醋酐反应显红棕色 有机氟化物的鉴别反应

O F HN N N
O OH
氟喹诺酮类药物的体内过程
吸收：
大部分品种口服吸收迅速， 1-2h 内 达到血药峰浓度，但食物能影响吸收， 故应餐前服用。 喹诺酮类可络合二价和三价阳离子， 如钙、镁、锌等，因而不能与含有这些 离子的食品和药物同服。

R5 R6
6 5
O
4
Y
COOH
3
B
A N 12 R1
R7 7 X 8 R8
6位F原子取代最佳，一般不作改变，可 使药物具有良好的抗革兰氏阳性菌活性， 产生广谱抗菌作用 7位引入哌嗪基可增加药物抗革兰氏阴性 菌的活性

R5 R6 6 Y
5
O
4
COOH
3
B
A N 12 R1
R7 7 X 8 R8
药理作用
抗菌性质：广谱杀菌 抗菌谱：
对G-菌(包括铜绿假单孢菌)有强大 杀灭作用； 对大多数G+菌(包括金葡菌和耐药 金葡菌)作用良好 对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣 原体、厌氧菌有效
临床应用
1.泌尿生殖道感染:
对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、 前列腺炎等均有效；
2.呼吸系统感染：
R5 R6
6 5
O
4
Y
COOH
3
B
A N 1 2 R1
R7 7 X 8 R8

3位COOH和二氢吡啶酮结构是药物与DNA螺旋酶结 合部位，为抗菌活性不可缺少的部分，不可改变。 A环的2位上不可有取代,否则活性减弱或消失。
R5 R6
6 5
O
4
Y
COOH
3
B
A N 12 1
R7 7 X 8 R8
5位上-NH2取代抗革兰氏阴性菌活性 增强：如司帕沙星； 5位上-CH3取代抗革兰氏阳性菌活性 增强：如妥美沙星、替马沙星、格 帕沙星
8位上引入Cl、F、OCH3，可降低MIC值， 以F原子作用最佳。 8位上引入OCH3还可增加药物抗厌氧菌活 性 若8位C变成N原子,抗革兰氏阳性菌作用增 强、还可增加抗厌氧菌活性、生物利用度 提高。
R5 R6
6 5
O
4
Y
COOH
3
B
A N 12 R1
R7 7 X 8 R8

1位上环丙基取代抗菌活性增强（强于脂肪烃基: 乙基最佳），若以2.4二氟苯基取代，还可增加 抗厌氧菌的活性
(1)对青霉素耐药的肺炎链球菌感 染: 首选左氧氟沙星 (2)支原体、衣原体、军团菌感染：
左氧氟沙星可替代大环内酯类抗生素。
3.肠道感染及伤寒：
菌痢、沙门菌胃肠炎、伤寒、副伤 寒：首选氟喹诺酮类或头孢曲松
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药物相互作用：
与1位环丙基有关，主要为抑制细胞 色素P450酶,从而抑制茶碱类(如咖啡因) 在肝脏的代谢 ,使血药浓度增加,引起 CNS过度兴奋等症状； 非甾体抗炎药还能明显增强喹诺酮 类药物与GABA受体结合能力,使神经元抑 制作用减弱,从而使CNS兴奋性增强,出现 惊厥、癫痫等副作用。所以喹诺酮类药 物应避免与茶碱类和非甾体抗炎药同用。

取代基体积越大,可越好地降低药物的最小抑 菌浓度
R5 R6
6 5
O
4
Y
COOH
3
B
A N 12 R1
R7 7 X 8 R8

当1位和8位间形成环状化合物时，会产 生一个手性碳原子，有两个对映异构体， 其中以S型异构体活性最强。 如氧氟沙星和左氧氟沙星，以左氧 氟沙星（S型异构体）活性最强。
喹诺酮类药物通常的毒性
R3 O COOH
噌啉羧酸类
O O COOH
R2
N
N R1
O
N
N R1
吡啶并嘧啶羧酸类
O N COOH
喹啉羧酸类
O R3 COOH
R2
N
N R1
R2
N R1
喹诺酮类抗菌药物的发展
第一代喹诺酮类抗菌药物
抗G- （二氢吡啶酮、α位羧基），对G+ 几乎无作用；抗菌谱窄，易耐药，已被淘汰
H3C CH3 N NH CH3
R N NH R NH R N R F R7 X8 N R1 R5 O O OH
与钙、二价铁、铝离子络合 抑制P450
与GABA受体结合 中枢渗透性增加
N
抑制P450
F
光毒性
喹诺酮类药物的毒性
与金属离子络合：喹诺酮类药物结构中
3，4位分别为羧基和酮碳基，极易和金 属离子如钙、镁、铁、锌等形成络合物， 不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使 体内的金属离子流失，尤其对妇女、老 人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作 用，并可干扰骨骼生长。
喹诺酮类抗菌药
喹诺酮类药物的作用机制


抑制G-菌的DNA的螺旋酶 抑制G+菌的拓扑异构酶Ⅳ
DNA是平行的双链结构，细菌的繁
殖是以解开成单链的DNA链（母链） 为模版，来合成子链的 DNA的复制过程需要酶的参与，这 些酶比如螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ
DNA的解链与复制
DNA解链过程
超螺旋状态
开始引入哌嗪基
N N HN N N CH3 O COOH
吡哌酸
第三代 （氟）喹诺酮类抗菌药物
在第二代基础上，进行6位F取代，加上7位哌 嗪基，使药物不仅具有良好的抗革兰氏阴性 菌活性，还具有良好的抗革兰氏阳性菌作用， 故为广谱抗菌药，对G+和G-（包括铜绿假单 孢菌）都有效，对支原体和衣原体及分支杆 菌也有作用。第三代喹诺酮类抗菌药是目前 普遍使用的品种,××沙星。 结构:大部分为喹啉羧酸类结构(少数为萘 啶羧酸类)，也称为氟喹诺酮类,以诺氟沙星 （第一个上市）为参照，可以在1位、5位或8 位进行改造。
光毒性:与8位F原子取代有关，发
生率为0.1%—3%,主要表现为在光 照皮肤处出现红肿、发热、瘙痒、 疱疹等症状,慎用司帕沙星、洛美 沙星、妥美沙星。
中枢毒性:与7位哌嗪基取代有关，
与中枢GABA结合，产生中枢兴奋症 状。改良方法：可通过哌嗪甲基化 增大取代基的空间体积，7位甲基 哌嗪取代的喹诺酮类药物对CNS毒 性降低。或将哌嗪基用其它环碱基 取代。
理化性质
白色或淡黄色结晶性粉末，具有酸 碱性，可溶于碱性和酸性溶液，在氢 氧化钠溶液或醋酸溶液中易溶
O F OH O
N HN
N
CH3
稳定性

O F
O OH
室温下相对稳定 光照分解
HN N N CH3
解分
脱 羧
O O
F O
O F
O
F
OH
OH
HN
CH
H2N NH N CH3
H2N
N CH3
N
N CH3
曲伐沙星 Trovafloxacin
O F N NH2 O H CH3 COOH
F H3C HN N OCH3
O COOH N
O F N HN N CH3 COOH
Pazufloxacin 帕珠沙星
O F N N H3C S H3C N COOH
Gatifloxacin 加替沙星
O F N N F N F COOH
O F N N N CH3 COOH
左氧氟沙星 Levofloxicin