张琪-药物分析-杂环类药物的分析

氯氮䓬
艾司唑仑 硝西泮
硫酸 黄绿色
黄色
亮绿色 淡蓝色
稀硫酸 黄色
紫色
天蓝色 蓝绿色
例：ChP2015 地西泮鉴别方法（1）： （1）取本品约10 mg，加硫酸3 ml, 振摇使溶解，在紫外光灯（365 nm） 下检视，显黄绿色荧光。
二、鉴别试验
3、氯化物鉴别反应
药物结构中的有机Cl，氧瓶燃烧法破坏，生成氯化氢， 以5%NaOH吸收，加稀硝酸酸化，煮沸2 min，显氯化物反应。
一、结构与性质
4、紫外吸收特征：
硫氮杂蒽母核为共轭三环的π系统，紫外区三个吸收峰值，约205nm、 254nm、300nm，最强多在254nm附近，根据2位、10位取代基不同，可引起 最大吸收峰的位移。
当母核的二价硫被氧化为砜或亚砜，则呈现四个峰值。 （可根据吸收峰的个数判断是否有氧化产物）
5、红外光谱特征
6
N
5
4
1,4-二氮杂卓
二氮杂䓬
一、结构与性质 地西泮 氯氮䓬 奥沙西泮
1
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一、结构与性质
1、碱性：
苯并二氮杂卓七元环上的N：碱性较弱
2、水解
二氮杂卓七元环比较稳定，但在强酸条件下可以水解，可得到具有特性的 水解产物，可用于鉴别。
3、紫外、红外光谱特征 4、 与生物碱沉淀剂发生沉淀反应
内容：
第九章 吡啶类药物的分析 第十章第二节 苯二氮䓬类药物的分析 第十一章 吩噻嗪类药物的分析 第十二章 喹啉类药物的分析 第十三章 莨菪烷类药物的分析
内容：
一、结构与性质 二、鉴别试验 三、特殊杂质检查 四、含量测定
第十章第二节 苯二氮䓬类药物的分析 一、结构与性质
+
䓬
1Байду номын сангаас
N2
7 3
（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集391图）一致。
二、鉴别试验
7、色谱法
薄层色谱 高效液相色谱
4
三、特殊杂质检查
TLC法 HPLC法
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第十二章 喹啉类药物的分析 一、结构与性质
含吡啶和苯环稠合而成的喹啉杂环
一、结构与性质
一、结构与性质
1、碱性：
脂肪氮：碱性强，与强酸形成稳定的盐 芳香氮：碱性弱，不能与酸成盐
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杂环类药物的分析
Analysis of Heterocyclic Drugs
张琪 江苏大学药学院 zhangqi@
杂环化合物：碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合 物，其中非碳原子称为杂原子，一般为O、S、N等。
在化学合成药中，已成为现代药物中应用最多、 最广的一大类。
一、结构与性质
苯并噻嗪；硫氮杂蒽母核
临床常用其盐酸盐
一、结构与性质
1、碱性：
侧链取代基氮：碱性较强，可用于鉴别及含量测定 母核杂环氮：碱性极弱
2、易氧化性（还原性）
母核中二价态的S原子，具有还原性，易被氧化（呈色）
3、 与金属离子配合呈色
硫氮杂蒽环上硫原子有两对孤对电子，易与金属钯离子络合呈色。氧化产 物亚砜和砜无此反应
10
λmax(nm)
242
282 366 245、308 264 239±2、 284±2 362±2 239±2， 307±2 229，315±2 (较弱)
A
约0.51
约0.23 － 0.65 － 比值
1.95~2.50 －
－
2
二、鉴别试验
6、色谱法 薄层色谱 高效液相色谱
第十一章 吩噻嗪类药物的分析 一、结构与性质
具有碱性的含氮杂环化合物，绝大多数可与生物碱沉淀剂（如重金属盐类、 大分子酸等）反应生成沉淀等难溶物。
其他：Cl离子、色谱特征、硝化等
二、鉴别试验
1、生物碱试剂沉淀反应
氯氮䓬 阿普唑仑 盐酸氟西泮 氯硝西泮
＋ KBiI4
橙红色沉淀
也生成橙红色沉淀 放置后，沉淀颜色变深
二、鉴别试验
2、硫酸-荧光反应
药物 地西泮
4、无机盐的性质
二、鉴别试验
1、Vitali反应
托烷类生物碱的一般鉴别试验：托烷类生物碱结构中的酯键水解 后产出莨菪酸，经发烟硝酸处理，转变成三硝基衍生物，在乙醇溶液 中与KOH作用，生成深紫色的醌式化合物。
二、鉴别试验
2、氧化反应
水解生成的莨菪酸，在硫酸和重铬酸钾在加热条件下，发生氧化反应，生 成苯甲醛，逸出苦杏仁的臭味。
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三、特殊杂质检查
1、氢溴酸东莨菪碱中有关物质的检查 检查项目（部分）： 酸度（强酸弱碱盐）
取本品0.50g，加水10ml溶解后，依法测定，pH值应为4.0～5.5。（控 制酸性杂质）
其他生物碱
取本品0.10g ，加水2ml 溶解后，分成两等份：一份中加氨试液2～3 滴，不得发生浑浊；另一份中加氢氧化钾试液数滴，只许发生瞬即消失的 类白色浑浊。（控制阿扑阿托品、颠茄碱等其他生物碱）
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三、特殊杂质检查
例：地西泮中有关物质的检查： TLC法
检查方法：取本品，加丙酮制成每1ml 中含100 mg 的溶液，作为供试品 溶液；精密量取适量，加丙酮稀释成每1ml 中含0.3 mg 的溶液，作为对照溶 液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5 μl，分别点于同一硅胶 GF254 薄层板上，以醋酸乙酯－己烷(1:1)为展开剂，展开后，晾干，置紫外 光灯(254nm)下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较， 不得更深。
后颜色渐变深
由红色转变为橙黄色
－
－
－
显深红色，放置后 红色渐褪去
显淡红色，温热后 变成红褐色
－
－
生成微带红色的白色沉淀；放置后，
－
红色变深，加热后变黄色
－
显蓝色
－
－
二、鉴别试验
3、与钯离子配位显色
二、鉴别试验
4、含卤素取代基的反应 1. 焰色反应 2. 显色反应
5、Cl化物的鉴别反应 F化物的鉴别反应
二、鉴别试验
6、光谱法
a. 紫外：利用特征吸收波长，或吸光系数 b. 红外：与标准图谱对照
例：Chp2015盐酸氯丙嗪鉴别反应（2）（3）： （2）取本品，加盐酸溶液(9→1000)制成每l m l中含5 μg的溶液，照紫外-可见分
光光度法测定，在254 nm与306 nm的波长处有最大吸收，在254 nm的波长处吸光 度约为0. 46。
终点突跃不明显，在酸性非水溶剂中，碱性↑，突跃↑。 可顺利进行中和滴定。
一、非水溶液滴定法
3、一般方法（除另有规定外） 供试品：以HClO4滴定液（0.1 M）消耗量8 ml计算 溶剂：gHAc（用量10-30 ml） 滴定液：HClO4滴定液（0.1 M） 终点指示：结晶紫指示剂 or 电位法 空白试验：同法做空白试验校正
第十三章 莨菪烷类药物的分析 一、结构与性质
莨菪烷（托烷）类药物是由莨菪醇与不同 有机酸缩合而成的生物碱
一、结构与性质
1、碱性：
五原脂环含有叔胺氮原子，具有较强的碱性，易于酸成盐
2、水解性
3、旋光性
氢溴酸东莨菪碱含有不对称碳原子，呈左旋 阿托品虽然含有不对称碳原子，但以外消旋体入药，无旋光性 （利用此性质可区分阿托品和东莨菪碱）
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一、非水溶液滴定法
4、适用范围 pKb > 8 的有机弱碱及其盐类 选择合适的溶剂、滴定剂，和终点指示方法，碱性很弱的
有机碱性药物也用本法进行测定。 一般： pKb 为8-10 选冰醋酸作溶剂 pKb 为10-12 选冰醋酸加醋酐作溶剂 pKb > 12 选醋酐作溶剂
一、非水溶液滴定法
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三、特殊杂质检查
1、硫酸奎宁中有关物质的检查 （ChP2015）
主要是生产过程中产生的中间体以及副反应产物。
酸度（控制酸性杂质）
取本品0.20 g，加水20 ml溶解后，测定pH值应为5.7 ～6.6 。
氯仿－乙醇不溶物（控制醇不溶性杂质及无机盐等）
取本品2g，加氯仿－无水乙醇 (2:1) 的混合液15 ml，在50 ℃加热10 min后，用称定重量的垂 熔坩埚滤过，滤渣用上述混合液分5 次洗涤，每次10 ml ，在105 ℃干燥至恒重，遗留残渣不 得过2 mg。
3、沉淀反应
具有碱性的含氮杂环化合物，在酸性水溶液中均可与生物碱沉淀剂（如重 金属盐类、大分子酸等）反应生成沉淀等难溶物。
例：阿托品：氯化汞醇试液 → 黄色沉淀 东莨菪碱：氯化汞醇 试液→ 白色复盐沉淀
二、鉴别试验
4、无机酸盐反应 例：
硫酸阿托品：水溶液加氯化钡生成白色沉淀
氢溴酸东莨菪碱：水溶液加硝酸银试液，生成淡黄色凝乳 沉淀。
易氧化物
取本品0.15g,加水5ml溶解后，在15～20℃加高锰酸钾滴定液(0.02mol /L)0.05ml，10分钟内红色不得完全消失。（控制阿扑阿托品、阿扑东莨菪 碱等含有不饱和双键的化合物）
一、非水溶液滴定法（P240）
即非水溶剂中进行的滴定分析 用于测定有机弱碱及其盐、有机酸
1、基本原理 有机弱碱在水溶液中通常不能与酸滴定液完全反应，
氨试液l ml，即显翠绿色。
二、鉴别试验
2、光谱特征 a.紫外光谱：测定最大吸收波长 b.荧光特征
3、无机酸盐 硫酸奎宁、硫酸奎尼丁具有硫酸根，加氯化钡生成 白色沉淀
其他药物如盐酸盐，则加入硝酸银，生成 白色沉淀
4、沉淀反应 具有碱性的含氮杂环化合物，绝大多数可与生物碱沉淀剂
（如重金属盐类、大分子酸等）反应生成沉淀等难溶物。
2、旋光性
硫酸奎宁：左旋体 硫酸奎尼丁：右旋体
3、 荧光特性