杂环类药物分析1

• 即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上 生成银镜。
水解反应
• 异烟肼和尼可刹米 二者 谁水解？ – 异烟肼——酰肼基团 – 尼克刹米——酰胺基团
尼可刹米
• 加氢氧化钠试液共热水解 – 产物是什么？有什么性质？ – 发生二乙胺的臭气 – 能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色
异烟肼
• 水解产物是什么？有什么性质？ • 游离肼 • 还原特性，已经使用
N
• 问题：如何去除肼的干扰？
问题：如何去除肼的干扰？
• 肼具有还原性 – 先用高锰酸钾或溴水氧化为 异烟酸 – 再与溴化氰作用，然后与芳香第一胺 缩合形成有色的戊烯二醛衍生物。
还原反应
• 尼可刹米和异烟肼二者 谁具有还原性？ • 异烟肼 • 氨制硝酸银 ——现象？ • 白色异烟酸银沉淀（可溶于稀硝酸）、氮气、
板（用羧甲基纤维素钠溶液制备） • 以异丙醇-丙酮（3:2）为展开剂，展开后，晾干 • 喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min后检视
吡啶环的特性？
吡啶开环反应
吡啶环上取代基的特性？
肼、酰胺
吡啶开环反应
• 戊烯二醛反应（köning 反应） • 吡啶环为芳杂环结构，性质稳定 • 一定条件下发生开环反应
– 产生戊烯二醛，与羰基试剂缩合 – 生成有色物质
一定条件下发生开环反应 ——溴化氰
• 在溴化氰作用下，吡啶环水解 – 形成戊烯二醛 – 溴化氰试液
第七章 杂环类药物分析
杂环化合物
• 碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物 • 杂原子多为氮、氧、硫等 • 呋喃类、吡啶类、哌啶类、喹啉类、嘌呤类、
喋呤类、托烷类、吩噻嗪类（即苯并噻嗪类）、 苯并二氮杂卓类等
• 吡啶类药物——异烟肼、尼可刹米 • 吩噻嗪类药物——盐酸氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静 • 苯并二氮杂卓类药物 —地西泮 、艾司唑仑 • 请写出上述杂环的结构
• 尼可刹米 – （无色或淡黄色的澄明油状液体）能 与水、乙醇、氯仿或乙醚任意混合
弱碱性：
• 吡啶环上的氮原子为 – 碱性氮原子 – 具有弱碱性 – 可用于含量测定。
吡啶环的特性：
• 开环反应（特性反应） • 可用于定性鉴别、含量测定。
酰肼基的特性：
• 异烟肼吡啶环γ位上被酰肼取代 • 酰肼基可用于定性鉴别、含量测定
金属银（黑色浑浊、管壁上银镜 ）
O NH2
N
N H
+ AgNO3 + H2O
NH2-NH2 + 4 AgNO3
O
N
OAg + NH2-NH2 + HNO3
4Ag ↓ + N2 ↑ + 4HNO3
方法：
• 取细粉适量，约相当于异烟肼0.1g，加水 10ml，振摇，滤过，取适量滤液，加氨 制硝酸银试液1ml
测定衍生物熔点
• 异烟肼 – 酰肼基可与芳醛缩合，生成具有固定熔点的 黄色异烟腙 – 常用的芳醛为香草醛，其次是对二甲氨基苯 甲醛、水杨醛
• 香草醛结晶，在105℃干燥后，依法测定，熔 点为228～231 ℃
红外吸收光谱
三、杂质检查
• 异烟肼 – 特殊杂质——游离肼
• 尼可刹米 – 特殊杂质——有关物质 – TLC,高低浓度对比法
与重金属离子沉淀显色反应
• 吡啶环含叔氮原子，呈碱性 • 与重金属盐类如氯化汞、硫酸铜、碘化
铋钾以及苦味酸等沉淀剂发生沉淀反应 • 生物碱沉淀剂
与硫酸铜反应
• 异烟肼与硫酸铜-枸橼酸作用 • 尼可刹米采用硫酸铜-硫氰酸铵法
异烟肼与硫酸铜-枸橼酸作用
• 生成淡绿色配位化合物沉淀 • 加热后，铜离子氧化肼基为氮气，自身
– 具有较强的还原性， – 与某些含羰基的试剂发生缩合反应
CONHNH2
N
水解特性：
N
• 尼可刹米 – 吡啶环β位上被酰胺基取代
CON(C2H5)2
– 酰胺基遇碱水解
• 释放出具有碱性的二乙胺，可用于鉴别
• 问题：如何设计实验？
紫外吸收
• 芳杂环 • 在紫外光区有特征吸收 • 如何利用此性质？
二、鉴别试验
N
CH3
N
C
CH3
O
CNBr
NC Br N
C
CH3
N CH3
O
2H2O
OCH CHOH
CH3
N
+ NH2CN + HBr
C
CH3
O
羰基试剂
• 芳伯胺—— 2.5％苯胺溶液 – 与戊烯二醛缩合，生成有色的Schiff碱（聚甲 炔染料）沉淀
• 沉淀颜色： – 苯胺——黄至黄棕色 – 联苯胺——淡红至红色
第一节 吡啶类药物的分析
一、药物结构与性质
异烟肼、尼可刹米
吡啶环
• 含有氮杂原子六元单环
CONHN
γ
N
β
α
异烟肼（isoni可刹米（nikethamide）
N
CON(C2H5)2
请分析理化性质！
溶解性：
• 异烟肼 – 在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚 中极微溶解。
N
2
CH3 N
C
CH3
O
+ CuSO4 + 2NH4SCN
N
CH3
N
Cu(SCN)2
C
CH3
O
(草绿色)
+ (NH4)2SO4
与氯化汞反应
• 异烟肼、尼可刹米可与氯化汞发生反应 • 生成白色沉淀
与碘化铋钾反应 ——了解
• 异烟肼可与酸性碘化铋钾试液作用，吡啶环的 叔胺发生反应，生成棕红色沉淀。
• 尼可刹米不与碘化铋钾反应生成沉淀，但可与 碱性碘化汞钾试液反应生成沉淀
被还原，生成红棕色氧化亚铜沉淀
CONHNH2
2
N
+ CuSO4
CONHNH2
Cu
SO4
N
2
(淡绿色)
CONHNH2
Cu N
SO4 + 8CuSO4 + 18OH2
加热
COO
Cu
N
2
+ 2N2 + 9SO42- + 4Cu2O + 12H2O
尼可刹米采用硫酸铜-硫氰酸铵法
• 生成草绿色沉淀
• 硫酸铜试液、硫氰酸铵试液
异烟肼特殊杂质检查
• 特殊杂质——游离肼 – 肼是一种诱变剂和致癌物质
• 中国药典（2005年版）采用 – 薄层色谱法 – 检查异烟肼及注射用异烟肼中“游离肼 ”
方法：
• 供试品溶液：每1ml中含50mg • 硫酸肼对照溶液：每1ml中含0.20mg（相当于游离肼50μg） • 吸取供试液10μl 与 对照溶液 2μl，分别点于同一硅胶薄层
NH2
OCH CHOH CH3
N
+2
C
CH3
O
HN N CH CH
C O
CH3
N CH3
黄色
尼可刹米 现象
• 取尼可刹米1滴，加水50ml，摇匀，分取 2ml
• 加溴化氰试液2ml与2.5％苯胺溶液3ml， 摇匀
• 溶液渐显黄色
异烟肼
• 肼与醛基缩合成腙 • 使得开环反应出现异常结果
CONHNH2