10 固有免疫应答
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杀伤细胞凝集素样受体（killer lectin-like
调理吞噬
补体
CD35
(CR1）
CD11b/CD18 (CR3）
CD11c/CD18 (CR4）
CD14 CKRs
IL-1, 8, MCP-1, TNF
CD11b/CD18 补体
(CR3）
C5aR
募集细胞至 感染局部
25
2)吞噬及消化阶段（Ingestion phase and
degestion phase）
7
皮肤与粘膜的阻挡
呼吸道的纤毛颤动
8
汗腺分泌的乳酸、 皮脂腺分泌的脂肪酸 泪液、唾液、乳汗和呼吸道分泌物中的溶菌酶
（二）、固有免疫细胞
（Innate Immune Cells）
吞噬细胞（Phagocytes）
• 单核-巨噬细胞 (Macrophage, MØ） • 中性粒细胞（Neutrophil, Neu)
NK细胞（Natural Killer, NK）
T细胞 B-1细胞
NK T 细胞
肥大细胞（Mast cell）
树突状细胞 （dendritic cell） 嗜酸性粒细胞
嗜碱性粒细胞
上皮及其附属物
9
上皮细胞层
病原微生物 病原微生物复制
树树突突状状细细胞胞
NK细胞
吞噬细胞
10
1、吞噬细胞（Phagocytes）
概念：单核/巨噬细胞和树突状细胞等固有免疫细 胞表面或胞内器室膜上表达的直接识别微生物或 衰亡细胞所特有的多糖或其它模式分子的受体， 又名模式识别受体（Pattern Recognition Receptor, PRR）。
病原相关模式分子（pathogen associated molecular pattern, PAMP）：某些病原体或其产物
作用：
机体的第一道防线； 数分钟内启动； 非特异性抗感染，限制微生物迅速扩增； 启动、调节适应性免疫应答，协助适应性免疫应答发ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
挥效应。
4
固有免疫应答
（Innate Immune Response）
体内固有免疫细胞和固有免疫分子识别、结合 病原体等抗原性异物后，迅速活化，产生相应生 物学效应（清除、杀伤病原体等抗原性异物）的 过程。
溶菌酶 酸性水解酶 赖氨酸酶 酯酶 胶原蛋白酶 弹性纤维蛋白酶
前列腺素 白三烯 补体成分 纤维蛋白 结合蛋白 凝血因子
32
2、自然杀伤细胞
（Natural killer cell, NK cell )
1) NK细胞的一般特征：
• TCR-,BCR-,CD3-,CD4-,CD8,CD16+,CD56+；
11
Kupffer cells (liver) Attacking E.coli
Monocyte (blood) Attacking E.coli
12
Alveolar Macrophage Attacking E. coli
• 巨噬细胞的应答过程
包括: 识别和附着阶段 受体依赖的主动过程 吞噬阶段 消化阶段
吞噬细胞识别异物
↓
胞膜隆起包裹异物
↓
内吞
↓
形成吞噬小体
↓
与溶酶体融合
↓
吞噬溶酶体形成
↓
消化异物
26
3)巨噬细胞的杀伤机制
（Intracellular killing mechanisms）
1. 氧依赖性杀菌机制
1）反应性氧中间产物（ROI）
NADH/NADPH氧化酶
O2
O2- + OH- + H2O2 + 1O2
Involvement of TLR in Linking Innate Immunity to Adaptive Immunity
Nature Immunology 2001 2:62175
间接识别受体（Indirect Recognition Receptors）
巨噬细胞的调理素受体即为其间接识别受体。 巨噬细胞表面参与调理作用的受体主要包括IgG Fc受体 （FcγR）和补体受体（C3bR/ C4bR ） 调理素（opsonin）：IgG 、iC3b、 MBP、LBP等可溶性分 子能与微生物特异结合，使其更容易被巨噬细胞捕获、 吞噬，这些分子被统称为调理素。
22
巨噬细胞对细菌的识别和粘附
23
抗体和补体的调理作用
24
巨 噬 细 胞 表 面 受 体
G+菌的肽聚糖 G+磷壁酸 HSP-60 G- LPS（间接）
TLR
岩藻糖 甘露糖
MR
PRR识别抗原
乙酰化低密度脂蛋白 G-菌的LPS G+菌的阴离子聚合体 凋亡细胞的PS
LPS/LBP
SR
CD16a（FcR III A） CD32 （FcR II） CD64 （FcR I）
共有的高度保守的特定分子结构，主要包括G-菌 的脂多糖、G+菌的肽聚糖等。
15
几种PRR及其识别的PAMP
甘露糖受体（mannose receptor, MR）：与多种病原体细胞壁 糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基结合。
清道夫受体(scavenger receptor, SR)：识别乙酰化低密度脂 蛋白、磷脂酰丝氨酸、G-菌脂多糖和G+菌磷壁酸等阴离子 聚合体。
Toll样受体（Toll-like receptor, TLR）: 识别多种病原体独有的、 保守的分子结构，目前已发现11种。
TLR2：配体较多，G+菌的肽聚糖、磷壁酸 TLR4：结合G+菌的磷壁酸、HSP-60等，参与CD14-LPS介导的信号转
导。
分泌型PRR：甘露糖结合凝集素、C反应蛋白、脂多糖结合蛋白 16
TLR7 TLR8 TLR9
ssRNA
ssRNA Unmethylated CpG DNA
TLR4 LPS
TLR10 ?
TLR5 Flagellin
TLR11 Profilin-like molecule
19
Dectin-1 was the first PRR outside of the TLR family that was found to be capable of inducing its own intracellular signals. Co-stimulation of Dectin-1 and TLR can amplify the production of cytokines, including TNF, IL-23, IL-10 and IL-6 while downregulating the production IL-12, 20 influencing the resultant generation of adaptive immunity. Current Opinion in Immunology 2009, 21:30
具有较强的变形运动和吞噬、消化异物的能力， 包括MØ 和 Neu，为固有免疫的主要效应细胞。
Neu —— 野战细胞 MØ —— 常驻边防细胞
在不同组织中，MØ有不同的称谓 ：
– Monocyte (blood) – Kupffer cells (liver) – Microglia (brain) – Alveolar macrophages (lung)
识别的相对特异性： 识别病原微生物和寄生虫的特征分子，对 不同微生物的识别和反应方式相同；没有 免疫记忆；又称非特异性免疫（non-
specific immunity）。
5
一、固有免疫系统的组成及其作用
固有免疫屏障 固有免疫细胞：细胞应答
吞噬细胞、树突状细胞、NK、NKT、T、 B1细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性 粒细胞
2）反应性氮中间产物（RNI）
iNOS
L-精氨酸 + O2 + NADPH NADP
NO + L-胍氨酸 +
27
有氧呼吸暴发：吞噬细胞吞噬异物后出现有氧代谢活跃、 氧耗量激增的现象。
该过程产生活性氧和氮氧化物是吞噬细胞的主要武器。
细菌
NADPH 黄素蛋白
H+细胞色 素b558
e- + O2 O2- H+
29
吞噬细胞三阶段
识别
吞噬
N
消化
30
4)巨噬细胞三种状态
静息状态（resting state）：
清除死亡细胞或细胞碎片，氧耗量低、MHC-II类分子水 平低、很少分泌细胞因子；
活化状态（primed state）-- IFN-γ刺激下
吞噬能力增强、MHC-Ⅱ类分子上调、IL-1、IL-6等分 泌增加，抗原呈递能力增强。
❖ 跨膜蛋白 ❖ 进化保守 ❖ TIR 结构域（Mammalian TLRs have homology to IL-1 receptor in
cytoplasmic domain，the Toll-IL-1R，TIR domain)
❖ 已发现11种 TLRs
❖ 表达于细胞膜上：TLR 1、2、4、5、6 ❖ 表达于胞内器室如内体、吞噬溶酶体膜上：TLR 3、7、8、9
13
1)巨噬细胞的识别阶段
(1)巨噬细胞识别受体（Phagocyte Recognition
Receptors）
分类：
直接识别受体（Direct Recognition Receptors） 间接识别受体（Indirect Recognition Receptors）
14
直接识别受体（Direct Recognition Receptors）
❖ 产生效应分子,如炎症细胞因子、趋化性细胞因子、 MHC和共 刺激分子、iNOS和抗微生物多肽
18
TLR1 triacyllipopeptides
TLR6 diacyllipopeptides
TLR2 TLR3
Bact. Lipoproteins, LTA, Peptidoglycan
dsRNA (viral)
免疫系统
中枢淋巴器官(胸腺、骨髓)
免疫器官
周围淋巴器官(淋巴结、脾等)
免疫细胞：T/B淋巴细胞、抗原呈递细胞
及粒细胞、NK细胞、肥大细胞等
免疫分子：补体，抗体，细胞因子，免疫
细胞膜分子，信号转导分子等
11
免疫系统在机体发挥军队和警察 的作用:
•对外: 抵御病原微生物和异己 成分;
•对内: 清除病变、衰老细胞。
包括：
固有/天然免疫系统（Innate Immune System ） 适应性/获得性免疫系统（Adaptive/Acquired
Immune System）
2
固有免疫系统 (固有免疫的细胞和应答）
Innate Immune System
p136--149
3
固有/天然免疫
固有/天然免疫（Innate Immunity）：机体与生 俱有的抵御微生物或外来异物侵袭的能力；是生物 体在长期种系进化过程中形成的一系列防御机制。
• 体积大、胞浆含有大颗粒，又称大颗粒淋 巴细胞；
• 功能上具有CD4＋、CD8＋T细胞的双重 特征：
• 具有MHC非限制性方式直接杀伤肿瘤细 胞和病毒感染细胞。
33
2) NK细胞受体
（NK cell receptors, NKCR）
识别HLA-I类分子的受体
杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer immunoglobulin-like receptor，KIR）；
固有免疫分子：体液应答
补体, 细胞因子, 具抗菌作用的多肽、蛋白、 酶等
6
（一）、固有免疫屏障
皮肤粘膜屏障
物理屏障
皮肤、粘膜组织的机械屏障
化学屏障
皮肤、粘膜分泌的杀菌抑菌物质：脂肪酸、乳酸、胃酸、 溶菌酶、抗菌肽、乳铁蛋白等
微生物屏障
皮肤、粘膜表面的正常菌群
体内屏障
血-脑屏障 血-胎屏障
直接识别受体的结构
（Structure of Direct Recognition Receptors）
NH2 CRD
HOOC
COOH COOH
F2
CL
CL
CL
CL
CL
CL
CL
CL
COOH
2HN NH2NH2
甘露糖受体
清道夫受体
17
Toll 样受体（Toll-like receptor, TLR）
亢奋状态（activated state）-- C3b+LPS+IFN-γ共同刺 激下
ATP含量提高、氧耗量激增；细胞器增多；TNF-α、 IL-1、IL-6等分泌大量增加；杀伤力极大增强。
31
5)巨噬细胞的功能
抗原 呈递作用
吞噬并杀伤 病原微生物
伤口修复
杀伤肿瘤细胞
分泌
细胞因子
酶
其它因子
IL-1 IL-6 IL-12 TNF- α IL-8 GM-CSF
H2O2
28
3)巨噬细胞的杀伤机制
（Intracellular killing mechanisms）
2.氧非依赖性杀菌机制 酸性pH、溶菌酶、防御素(defensin)
3. 病原体的消化与清除 杀伤后的病原体进一步经多种水解酶作用被降解、消 化，产物多通过胞吐作用排出细胞外，部分小分子肽 可以呈递给T细胞，启动适应性免疫应答。
调理吞噬
补体
CD35
(CR1）
CD11b/CD18 (CR3）
CD11c/CD18 (CR4）
CD14 CKRs
IL-1, 8, MCP-1, TNF
CD11b/CD18 补体
(CR3）
C5aR
募集细胞至 感染局部
25
2)吞噬及消化阶段（Ingestion phase and
degestion phase）
7
皮肤与粘膜的阻挡
呼吸道的纤毛颤动
8
汗腺分泌的乳酸、 皮脂腺分泌的脂肪酸 泪液、唾液、乳汗和呼吸道分泌物中的溶菌酶
（二）、固有免疫细胞
（Innate Immune Cells）
吞噬细胞（Phagocytes）
• 单核-巨噬细胞 (Macrophage, MØ） • 中性粒细胞（Neutrophil, Neu)
NK细胞（Natural Killer, NK）
T细胞 B-1细胞
NK T 细胞
肥大细胞（Mast cell）
树突状细胞 （dendritic cell） 嗜酸性粒细胞
嗜碱性粒细胞
上皮及其附属物
9
上皮细胞层
病原微生物 病原微生物复制
树树突突状状细细胞胞
NK细胞
吞噬细胞
10
1、吞噬细胞（Phagocytes）
概念：单核/巨噬细胞和树突状细胞等固有免疫细 胞表面或胞内器室膜上表达的直接识别微生物或 衰亡细胞所特有的多糖或其它模式分子的受体， 又名模式识别受体（Pattern Recognition Receptor, PRR）。
病原相关模式分子（pathogen associated molecular pattern, PAMP）：某些病原体或其产物
作用：
机体的第一道防线； 数分钟内启动； 非特异性抗感染，限制微生物迅速扩增； 启动、调节适应性免疫应答，协助适应性免疫应答发ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
挥效应。
4
固有免疫应答
（Innate Immune Response）
体内固有免疫细胞和固有免疫分子识别、结合 病原体等抗原性异物后，迅速活化，产生相应生 物学效应（清除、杀伤病原体等抗原性异物）的 过程。
溶菌酶 酸性水解酶 赖氨酸酶 酯酶 胶原蛋白酶 弹性纤维蛋白酶
前列腺素 白三烯 补体成分 纤维蛋白 结合蛋白 凝血因子
32
2、自然杀伤细胞
（Natural killer cell, NK cell )
1) NK细胞的一般特征：
• TCR-,BCR-,CD3-,CD4-,CD8,CD16+,CD56+；
11
Kupffer cells (liver) Attacking E.coli
Monocyte (blood) Attacking E.coli
12
Alveolar Macrophage Attacking E. coli
• 巨噬细胞的应答过程
包括: 识别和附着阶段 受体依赖的主动过程 吞噬阶段 消化阶段
吞噬细胞识别异物
↓
胞膜隆起包裹异物
↓
内吞
↓
形成吞噬小体
↓
与溶酶体融合
↓
吞噬溶酶体形成
↓
消化异物
26
3)巨噬细胞的杀伤机制
（Intracellular killing mechanisms）
1. 氧依赖性杀菌机制
1）反应性氧中间产物（ROI）
NADH/NADPH氧化酶
O2
O2- + OH- + H2O2 + 1O2
Involvement of TLR in Linking Innate Immunity to Adaptive Immunity
Nature Immunology 2001 2:62175
间接识别受体（Indirect Recognition Receptors）
巨噬细胞的调理素受体即为其间接识别受体。 巨噬细胞表面参与调理作用的受体主要包括IgG Fc受体 （FcγR）和补体受体（C3bR/ C4bR ） 调理素（opsonin）：IgG 、iC3b、 MBP、LBP等可溶性分 子能与微生物特异结合，使其更容易被巨噬细胞捕获、 吞噬，这些分子被统称为调理素。
22
巨噬细胞对细菌的识别和粘附
23
抗体和补体的调理作用
24
巨 噬 细 胞 表 面 受 体
G+菌的肽聚糖 G+磷壁酸 HSP-60 G- LPS（间接）
TLR
岩藻糖 甘露糖
MR
PRR识别抗原
乙酰化低密度脂蛋白 G-菌的LPS G+菌的阴离子聚合体 凋亡细胞的PS
LPS/LBP
SR
CD16a（FcR III A） CD32 （FcR II） CD64 （FcR I）
共有的高度保守的特定分子结构，主要包括G-菌 的脂多糖、G+菌的肽聚糖等。
15
几种PRR及其识别的PAMP
甘露糖受体（mannose receptor, MR）：与多种病原体细胞壁 糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基结合。
清道夫受体(scavenger receptor, SR)：识别乙酰化低密度脂 蛋白、磷脂酰丝氨酸、G-菌脂多糖和G+菌磷壁酸等阴离子 聚合体。
Toll样受体（Toll-like receptor, TLR）: 识别多种病原体独有的、 保守的分子结构，目前已发现11种。
TLR2：配体较多，G+菌的肽聚糖、磷壁酸 TLR4：结合G+菌的磷壁酸、HSP-60等，参与CD14-LPS介导的信号转
导。
分泌型PRR：甘露糖结合凝集素、C反应蛋白、脂多糖结合蛋白 16
TLR7 TLR8 TLR9
ssRNA
ssRNA Unmethylated CpG DNA
TLR4 LPS
TLR10 ?
TLR5 Flagellin
TLR11 Profilin-like molecule
19
Dectin-1 was the first PRR outside of the TLR family that was found to be capable of inducing its own intracellular signals. Co-stimulation of Dectin-1 and TLR can amplify the production of cytokines, including TNF, IL-23, IL-10 and IL-6 while downregulating the production IL-12, 20 influencing the resultant generation of adaptive immunity. Current Opinion in Immunology 2009, 21:30
具有较强的变形运动和吞噬、消化异物的能力， 包括MØ 和 Neu，为固有免疫的主要效应细胞。
Neu —— 野战细胞 MØ —— 常驻边防细胞
在不同组织中，MØ有不同的称谓 ：
– Monocyte (blood) – Kupffer cells (liver) – Microglia (brain) – Alveolar macrophages (lung)
识别的相对特异性： 识别病原微生物和寄生虫的特征分子，对 不同微生物的识别和反应方式相同；没有 免疫记忆；又称非特异性免疫（non-
specific immunity）。
5
一、固有免疫系统的组成及其作用
固有免疫屏障 固有免疫细胞：细胞应答
吞噬细胞、树突状细胞、NK、NKT、T、 B1细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性 粒细胞
2）反应性氮中间产物（RNI）
iNOS
L-精氨酸 + O2 + NADPH NADP
NO + L-胍氨酸 +
27
有氧呼吸暴发：吞噬细胞吞噬异物后出现有氧代谢活跃、 氧耗量激增的现象。
该过程产生活性氧和氮氧化物是吞噬细胞的主要武器。
细菌
NADPH 黄素蛋白
H+细胞色 素b558
e- + O2 O2- H+
29
吞噬细胞三阶段
识别
吞噬
N
消化
30
4)巨噬细胞三种状态
静息状态（resting state）：
清除死亡细胞或细胞碎片，氧耗量低、MHC-II类分子水 平低、很少分泌细胞因子；
活化状态（primed state）-- IFN-γ刺激下
吞噬能力增强、MHC-Ⅱ类分子上调、IL-1、IL-6等分 泌增加，抗原呈递能力增强。
❖ 跨膜蛋白 ❖ 进化保守 ❖ TIR 结构域（Mammalian TLRs have homology to IL-1 receptor in
cytoplasmic domain，the Toll-IL-1R，TIR domain)
❖ 已发现11种 TLRs
❖ 表达于细胞膜上：TLR 1、2、4、5、6 ❖ 表达于胞内器室如内体、吞噬溶酶体膜上：TLR 3、7、8、9
13
1)巨噬细胞的识别阶段
(1)巨噬细胞识别受体（Phagocyte Recognition
Receptors）
分类：
直接识别受体（Direct Recognition Receptors） 间接识别受体（Indirect Recognition Receptors）
14
直接识别受体（Direct Recognition Receptors）
❖ 产生效应分子,如炎症细胞因子、趋化性细胞因子、 MHC和共 刺激分子、iNOS和抗微生物多肽
18
TLR1 triacyllipopeptides
TLR6 diacyllipopeptides
TLR2 TLR3
Bact. Lipoproteins, LTA, Peptidoglycan
dsRNA (viral)
免疫系统
中枢淋巴器官(胸腺、骨髓)
免疫器官
周围淋巴器官(淋巴结、脾等)
免疫细胞：T/B淋巴细胞、抗原呈递细胞
及粒细胞、NK细胞、肥大细胞等
免疫分子：补体，抗体，细胞因子，免疫
细胞膜分子，信号转导分子等
11
免疫系统在机体发挥军队和警察 的作用:
•对外: 抵御病原微生物和异己 成分;
•对内: 清除病变、衰老细胞。
包括：
固有/天然免疫系统（Innate Immune System ） 适应性/获得性免疫系统（Adaptive/Acquired
Immune System）
2
固有免疫系统 (固有免疫的细胞和应答）
Innate Immune System
p136--149
3
固有/天然免疫
固有/天然免疫（Innate Immunity）：机体与生 俱有的抵御微生物或外来异物侵袭的能力；是生物 体在长期种系进化过程中形成的一系列防御机制。
• 体积大、胞浆含有大颗粒，又称大颗粒淋 巴细胞；
• 功能上具有CD4＋、CD8＋T细胞的双重 特征：
• 具有MHC非限制性方式直接杀伤肿瘤细 胞和病毒感染细胞。
33
2) NK细胞受体
（NK cell receptors, NKCR）
识别HLA-I类分子的受体
杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer immunoglobulin-like receptor，KIR）；
固有免疫分子：体液应答
补体, 细胞因子, 具抗菌作用的多肽、蛋白、 酶等
6
（一）、固有免疫屏障
皮肤粘膜屏障
物理屏障
皮肤、粘膜组织的机械屏障
化学屏障
皮肤、粘膜分泌的杀菌抑菌物质：脂肪酸、乳酸、胃酸、 溶菌酶、抗菌肽、乳铁蛋白等
微生物屏障
皮肤、粘膜表面的正常菌群
体内屏障
血-脑屏障 血-胎屏障
直接识别受体的结构
（Structure of Direct Recognition Receptors）
NH2 CRD
HOOC
COOH COOH
F2
CL
CL
CL
CL
CL
CL
CL
CL
COOH
2HN NH2NH2
甘露糖受体
清道夫受体
17
Toll 样受体（Toll-like receptor, TLR）
亢奋状态（activated state）-- C3b+LPS+IFN-γ共同刺 激下
ATP含量提高、氧耗量激增；细胞器增多；TNF-α、 IL-1、IL-6等分泌大量增加；杀伤力极大增强。
31
5)巨噬细胞的功能
抗原 呈递作用
吞噬并杀伤 病原微生物
伤口修复
杀伤肿瘤细胞
分泌
细胞因子
酶
其它因子
IL-1 IL-6 IL-12 TNF- α IL-8 GM-CSF
H2O2
28
3)巨噬细胞的杀伤机制
（Intracellular killing mechanisms）
2.氧非依赖性杀菌机制 酸性pH、溶菌酶、防御素(defensin)
3. 病原体的消化与清除 杀伤后的病原体进一步经多种水解酶作用被降解、消 化，产物多通过胞吐作用排出细胞外，部分小分子肽 可以呈递给T细胞，启动适应性免疫应答。