神经类药物综述

文 / 蔡德山
在国内医药市场中，中枢神经类药物是品种繁多的一类药物，主要包括脑循环与促智类药物、抗老年性痴呆药物及帕金森药物、抗癫痫药物、抗惊厥药和其他神经系统用药。

在与全球医药市场逐渐接轨的推动下，我国医药水平有了大幅提高，在新药不断问世、医疗保障体系全面覆盖、人们保健费用投入加大等多种因素的带动下，中枢神经系统用药市场已得到快速增长。

摘 要
关键词　脑神经保护和循环代谢改善；脑循环代谢保护剂；市场研究
随着老龄化社会的发展，全球神经类药物市场呈现出快速增长的态势。

据IMS Health报告显示，2007年世界领先500强畅销药物市场中，神经系统用药已达到了341.94亿美元，同比上一年增长了25.77%，2008年神经系统用药金额已达到400亿美元左右，比五年前增长了近两倍，成为全世界最具挑战性和经济收益最为丰厚的市场。

根据中国药学会科技发展中心提供的数据，2008年22个城市样本医院神经系统用药已超过了45亿元，比上一年同期增长了30.25%，是增长率超过30%的五大类药物之一，占全部用药的8.47%，是临床应用发展最快的一类药物。

中枢神经类药物所涉及的品种较多，近两年，已从起步阶段步入了成长期。

其中，影响脑血管、脑代谢和促进智力类药物占据了较大份额。

神经镇痛类、抗癲痫类、抗阿尔茨海默病、抗帕金森、镇静催眠和抗惊厥类也已成为医院临床中较为重视的品种，推算我国中枢神经类药物市场已突破了100亿元大关。

1 需求拉动市场
在中枢神经系统疾病中，脑卒中已是人类的主要死因之一，也是影响我国老年人健康的主要杀手。

脑卒中是一种突发性脑血管循环障碍疾病，主要包括缺血性中风（短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞、腔隙性脑梗塞、脑栓塞）、出血性中风（脑出血、蛛网膜下腔出血）、高血压脑病和血管性痴呆四大类。

目前，全球每年死于卒中的病人已达570多万人。

我国属于脑卒中高发性国家，疾病死亡人数居世界首位。

中国卫生部公布的第三次全国死因调查结果显示，脑血管病已占死亡总数的22.45%。

我国每年新发生的脑卒中已达250万例，而每年死于脑卒中者为150万人，尚在存活的卒中病人约在为750～800万人，其中3/4患有不同程度的后遗症。

与此同时，脑血管疾病的发病率还呈现出不断上升和年青化的趋势。

脑循环代谢保护剂市场快速增长
常见的脑血管病主要有：由脑动脉粥样硬化等因素引起的缺血性梗塞，统称脑梗死。

另一种脑血管病是脑内或蛛网膜下腔血管病变及血管瘤破裂时引起的出血性卒中，还有蛛网膜下腔出血后继发的脑动脉痉挛，也可导致脑缺血性损害。

脑血管病发生后及时的抢救与合理的药物治疗，可以防止疾病的进展，减少神经功能缺损，改善不良预后。

临床中脑组织局部缺血的持续时间和严重程度是决定脑梗塞的关键性因素。

绝大部分脑梗塞是由于急性血栓形成或其他部位的血栓转移，导致局部脑血管闭塞造成的。

近年来，在溶栓治疗、降纤抗凝、抗血小板活化、脑神经保护治疗、外科手术和基因及生物工程治疗等多种手段的应用下，改善了脑血管病患者用药水平，推动了脑保护剂药物市场的发展进程。

目前，影响脑血管及神经系统的药物按作用机制分为，高度选择性钙拮抗剂、脑血管和周围血管扩张剂、脑保护剂和脑代谢及促智类药物。

随着对脑梗塞病理生理机制研究的不断深入，脑神经保护已成为梗塞治疗研究的热点之一。

脑保护剂类药物具有自由基的清除，保护、修复与激活神经元的优势。

同时，也针对改善红细胞变形
能力，降低血液黏度和抑制血小板聚集，具有延长细
表1　2007年16城市样本医院神经系统用药前8大品种分析（万元）胞生存能力，注重改善脑循环系统的治疗。

在新药和仿制药物的推广应用下，脑保护剂已逐渐成为临床使用中的热门药物。

活跃在医院市场上的主要品种有银杏叶制剂、神经节苷脂、依达拉奉、长春西汀、鼠神经生长因子、脑蛋白水解物、胞二磷胆碱、小牛血(清)去蛋白等。

2007年，我国16城市样本医院神经系统用药前五个品种占据了这一类别的82.47%，同比上一年增长了94.93%，其中银杏叶制剂、依达拉奉、神经节苷酯、鼠神经生长因子、长春西汀、鼠神经生长因子是医院临床用脑保护剂中的重要品种，笔者已做过银杏叶制剂市场分析，现对另外几个脑保护剂品种作一综述，见表1。

2 依达拉奉 一路上扬
依达拉奉（Edaravone）注射液是近年来问世的新型脑神经保护剂。

在脑梗塞急性期治疗中，是减少患者神经功能受损、减轻病残、促进康复的药物。

依达拉奉的临床应用与推广，给脑血栓、脑梗死、脑水肿等疾病的治疗带来了曙光，已逐渐成为脑保护剂中的重要品种。

尤其是使脑神经受损导致语言和肢体障
碍的患者得到明显改善，已引起了医学界对脑神经保
护治疗药物及抗氧化剂药物的高度重视。

依达拉奉注射液是日本三菱东京制药株式会社（MTP）独家研制开发的品种，2001年4月4日在日本厚生省获得批准，同年6月在本国上市，商品名Radicut。

该药上市后销售额增长较快，2007年日本田边三菱制药株式会社的依达拉奉在全球排名第283位，销售额为2.79亿美元。

2003年，中国药科大学与先声药物研究院在国内率先成功开发了依达拉奉，获得了国家食品药品监督管理局（SFDA）颁发的生产批文后上市，商品名为“必存“，临床用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力障碍及功能障碍。

随后，吉林省博大制药有限公司也获准生产，商品名为“易达生”。

截止到2008年11月SFDA共批准五家生产这一品种，另外三家是国药集团国瑞药业有限公司、昆明积大制药有限公司、吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司。

依达拉奉注射液是目前医学界唯一明确作用机理和靶标为治疗脑梗塞的氧自由基清除剂。

临床研究表明，伊达拉奉在脑缺血、缺氧时，可抑制自由基的产生，从而减少再灌注损伤，保护脑组织，促进神经功能恢复。

因此，在药物上市后就得到了广泛的关注。

在美国心脏学会(AHA)和美国卒中学会(ASA)联合发布的《成人缺血性脑卒中早期治疗指南》认为，依达拉奉是唯一经过大规模临床实验证实有效并且被推荐的神经保护剂。

在日本最新的卒中治疗指南上明确指出，脑梗塞（血栓病、栓塞病）急性期的治疗，建议使用具有脑保护作用机制的药物“依达拉奉”。

2004年，依达拉奉注射液上市后，在我国16城市样本医院取得了近700万元的销售业绩，随后几年一路飙升。

到2007年，16城市样本医院的依达拉奉用药金额已突破亿元，达到了1.04亿元，同比上一年增长了84.11%，见图1。

其中先声药业的“必存” 占据了83.90%的市场份额，另一主要品牌易达生占据了16.10%的市场份额，见图2。

2008年，先声药业(集团)有限公司公布的财务年度报告显示，依达拉奉注射剂“必存”和“易达生” 年销售6.512亿元，比2007年的4.434亿元增长了46.8%。

尽管又有更多依达拉奉产品进入市场，必存和易达生仍然保持在中国一、二类医院的领先地位，并准备继续拓展在三类医院的覆盖面。

在学术推广的支持下，依达拉奉在临床上不仅广泛用于急性脑梗死，而且在脑血出、脑外伤、脊髓损伤等其他的脑血管疾病中也显示出较好的疗效，具有良好的应用前景。

3 神经节甙酯快速增长
神经节甙酯（Gangliosides）是一类含有唾液酸
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
图1　16市样本医院依达拉奉注射液用药分析图图2　2007年样本医院依达拉奉用药品牌
的糖神经鞘脂，是哺乳类动物（包括人类）细胞膜的组成成分，在神经系统中含量尤其丰富。

其通用名为单唾液酸四己糖神经节苷脂（GM-1）。

主要用于中枢神经系统创伤性或血管性病变，如脑损伤、脊髓损伤、缺血性及出血性脑血管意外和帕金森氏病的治疗。

20世纪80年代，神经节甙酯制剂首先在意大利上市， 1984年我国参与了由世界卫生组织（WHO）组织的“复合型神经节甙酯治疗周围神经病变”临床研究。

1996年这一药物已进入我国临床使用，SFDA 先后批准进口了阿根廷TRB Pharma S.A.公司和巴西TRB Pharma Ind Quimica E Farmaceutica Ltda公司的神经节甙酯钠注射液，分别以商品名“施捷因”和“重塑杰”上市。

2004年11月，山东齐鲁制药有限公司开发的神经节甙酯钠原料药和注射液率先获得SFDA批准生产，随后粉针剂以商品名“申捷”上市。

目前，
SFDA批准生产神经节甙酯注射制剂的企业有黑龙江省哈尔滨医大药业有限公司、吉林省长春翔通药业有限公司、山东省齐鲁制药有限公司、北京四环制药有限公司四家。

国产神经节甙酯钠注射剂推上市场后，改善了神经系统药物市场的产品结构，加快了产品的增长速度，随后市场强劲发展，用药量和销售金额一路上扬。

近两年，神经节甙酯钠注射剂在脑卒中、小儿脑瘫、老年痴呆症及脊髓损伤的广泛使用，进一步带动了医院市场的快速增长，见图3。

据中国化学工业协会信息部《2008年中国22个城市样本医院用药分析报告》显示，2008年22个城市样本医院前200个畅销药物中，神经节甙酯是涨幅最大的12个品种之一，是神经系统药品中仅次于银杏叶制剂居于第2位的药物，其购药数量增长了63.98%，购药金额增长了57.80%，从而取得了4.65亿元的销售业绩。

图3　近年16城市样本医院神经节甙酯用药分析
250%200%150%100%50%0%
2008年，我国用药市场中，国产药物占据了90%的市场份额。

其中齐鲁制药有限公司的产品居于首位，神经节甙酯钠注射剂销售量比上一年增长了27.93%，销售金额为3.4亿元，同比上一年增长了56.66%；占该品种市场份额的73%。

黑龙江哈尔滨医大药业有限公司的药物居于第二位，见图4。

研究表明，神经节苷脂是一种分子量小的糖脂类复合物质，能穿过血脑屏障进入大脑，直接作用于人脑细胞，镶嵌在受损的神经细胞膜上，稳定和改善神经细胞膜的物质交换功能，通过促进各种形态、生化、组化、神经生理及行为参数的改善，促使凋亡的神经细胞恢复活力。

具有促进神经细胞及大脑组织的
齐鲁制药哈尔滨医大药业阿根廷TRB 巴西TRB 其他
图4　2007年样本医院神经节甙酯购药主要厂家
图5　2004~2007年样本医院长春西汀用药金额分析
0.20
0.40.60.811.21.4正常发育、修复损伤神经及大脑组织、延缓神经细胞的衰老、增强大脑的学习记忆等功能，用于治疗小儿脑瘫、脑中风、老年痴呆及帕金森氏病。

有专家预计，神经节甙酯钠注射剂国内市场总体容量在10～15亿元左右，因此仍然具有很大的发展空间，属于一个有潜力的品种。

4 长春西汀平稳上升
长春西汀为脑循环代谢改善剂，用于改善脑栓塞、脑溢血后遗症及脑动脉硬化症引起的疾病。

该药是20世纪70年代匈牙利Gedeon Richter化学公司研制的新药，在欧美许多国家上市。

20世纪90年代中期，东北制药总厂成功开发长春西汀原料及其片剂后，目前SFDA已批准2家生产原料药、1家生产水针注射剂、4家生产片剂、21家生产粉针剂、9家生产长春西汀葡萄糖注射液、1家生产长春西汀氯化钠注射液。

同时批准了西班牙Covex公司的长春西汀原料药进口，同时批准了匈牙利吉瑞大药厂的注射液和片剂在我国上市。

长春西汀为乙基阿朴长春胺-22-醋酸脂，具有抑制磷酸二酯酶活性及增加血管平滑肌环磷酸鸟苷的作用，能选择性地增加脑血流量，促进脑细胞摄取葡萄糖氧化作用，改善供氧和代谢功能。

增加红细胞变形能力，降低血粘度及脑循环阻力，抑制血小板聚集
和红细胞对腺苷的吸收，适用于脑循环障碍疾病及其恢复期的治疗。

长春西汀注射剂通过静脉注射直接进入循环系统，通过脑血屏障进入细胞组织，能选择性地增加脑血流量，改善脑代谢，能减少脑血管阻力，是一种较快缓解病症的有效治疗药物。

在治疗晚期脑动脉硬化和局部缺血性脑损伤的同时能够改善侧支循环，缓解
和消除由缺氧或脑代谢引起的障碍，是治疗急性、突发型脑循环障碍疾病的药物。

药物可通过抑制酶依赖性的钙通道实现脑细胞活性调节，是强效的记忆功能促进剂。

长春西汀是近五年内快速增长的品种，2003年样本医院用药仅为140万元，2005年用药金额增长了10倍，随后逐年平稳增长。

2007年，我国16城市神经系统用药中，长春西汀居于第6位，用药金额为6 586万元，同比上一年的4 678万元增长了40.79%，见图5。

据IMS数据显示，国内医院用药市场已超过5亿元。

在进入市场的20多家产品中，郑州羚锐制药股份有限公司的长春西汀注射液“润坦”上市较早，已打开渠道，占据了市场的62.67%，居于首位；沈阳志鹰制药厂的长春西汀氯化钠注射液“杰力纾”以独家优势占据了8%的份额，哈尔滨三联药业有限公司的粉针剂“百锐得”、山东瑞阳制药股份有限公司的粉针剂“依力克莫”、湖南五洲通药业有限责任公司的的粉
郑州羚锐制药
沈阳志鹰制药
哈尔滨三联
山东瑞阳制药
湖南五洲通药业
山西普德药业
长春天诚药业
保定三九济世
山西亚宝制药
其他
2.58%
2.62%
3.21%
5.48%
图6　2007年医院使用长春西汀金额分布比例
针剂“丽诺生”也是居于前位的品牌，见图6。

5 鼠神经生长因子增长100%
神经营养因子（NTF）是一类对神经细胞起营养
作用的多肽分子，它们能与特定受体结合并发挥生物
学效应，以促进神经细胞生长、增殖，并能够延长其
生存时间，达到营养神经组织的作用。

20世纪50年代，意大利科学家Levi-Montalcini
发现了神经营养因子，经过不断研究有了实质性的突
破。

1986年Montalcini和Cohen两位科学家荣获“诺
贝尔生理医学奖”。

从而受到世界医学界高度重视，
在进一步的基础理论和临床应用方面研究后，推进了
这一产品的发展进程。

在我国，鼠神经生长因子（NGF）研制成功后，
2003年1月6日武汉海特生物制药股份有限公司、厦
门北大之路生物工程有限公司获得了SFDA颁发的
生产批文，分别以“金路捷”和“恩经复”上市。

2006年4月11日，SFDA又颁发了舒泰神(北京)药业的
30μg注射用鼠神经生长因子生产批件，商品名“苏
肽生”，从而形成了国内市场群雄逐鹿的局面。

近年来，随着对鼠神经生长因子临床试验的深
入，鼠神经生长因子受体亚基P75具有调控细胞凋亡
作用得到了全面证实，从而推动了生命科学研究的进
步，现已成为医学研究中的新焦点。

我国研制的鼠神
经生长因子主要是从小鼠颌下腺中提取纯化的神经生
长因子(mNGF)，纯度可达98%以上， 与人体NGF的
结构具有高度的同源性。

鼠神经生长因子是神经营养因子中最早被发现，
目前研究最为透彻的、具有营养、保护神经元功能的
神经细胞调节因子，也是世界上第一个获准生产上市
神经生长因子制剂。

它对中枢及周围神经元的发育、
分化、生长、修复、再生和功能特性的表达均具有调
控作用。

神经组织受损后，NGF受体表达增加，表明
受损后的神经元对NGF的需求增加。

引入外源性的
神经生长因子可以维持神经元存活，促进神经元的代
谢，并定向诱导轴突再生。

鼠神经生长因子是神经保护剂、神经营养剂和
神经再生剂，不是针对某一种神经系统疾病特有的
病因或发病机制的治疗药物。

因此，可适用于所有
神经系统受损所导致的神经元损伤疾病，以及神经
系统发育障碍性疾病。

临床上应用鼠神经生长因子治疗周围神经损伤与周围神经性疾病、中枢神经疾病（包括急性脑血管意外、颅脑外伤、脊髓损伤、新生儿缺血缺氧性脑病、脑瘫以及阿尔茨海默病）都取得了明显的疗效。

2003年武汉海特生物制药股份有限公司的“金路捷”上市后，在这个品种上掘到了第一桶金。

2004年，武汉海特生物制药股份有限公司的“金路捷”与厦门北大之路生物工程有限公司的鼠神经生长因子“恩经复”两个品种突破了千万元大关。

在临床上，鼠神经生长因子还扩展到周围神经损伤及糖尿病导致的周围神经病变的治疗，使销售额快速增长。

2005年样本医院用药达到了3 036万元的市场规模。

在厂家的学术推广带动下，2007年样本医院鼠神经生长因子用药达到了5 350万元，同比上一年增长了1倍多，见图7。

2008年上半年，22城市样本医院鼠神经生长因子用药金额为5 876万元，比上一年同期增长了110.55%，2008年全年已达到了1.25亿元的市场规模。

神经损伤是常见疾病，治疗困难，疗效欠佳，常导致肢体功能障碍，对社会与家庭造成极大负担。

人
体周围神经损伤后，远端神经、效应器官等中枢神经元将发生不同程度退变，尤以晚期周围神经损伤最为严重，传统学术观点认为一年以上晚期周围神经损伤无修复价值。

而日益增长的糖尿病神经病变，已是糖尿病常见并发症，以周围神经病变多见，常侵犯感觉神经、运动神经和自主神经，从而拓宽了神经生长因子药物的市场空间。

鼠神经生长因子治疗神经病变的药理作用是多方面、多环节的，包括防治急性病变继发性损害（如脑水肿、钙内流、EAA毒性、自由基损害、代谢障碍等）以及促进神经再生修复、增强内源性神经营养活性等。

鼠神经生长因子可以应用于所有神经系统病损造成的神经元不完全损伤的疾病，以及神经系统发育障碍疾患，研究显示在用于治疗末稍神经炎，肌萎缩硬化症方面也具有良好疗效。

我国医院鼠神经生长因子市场格局表明，2007年样本医院用药中，厦门北大之路生物工程有限公司的“恩经复”占据了45.41%，武汉海特生物制药股份有限公司的金路捷占据了34.13%，而舒泰神(北京)药业有限公司的“苏肽生”占20.46%。

2008年这一格局发生了变化，恩经复已占据了42.69%、“苏肽
图7　我国16市样本医院鼠神经生长因子用药金额增长
-0.2-0.4
00.40.61.21.61.40.20.81
厦门北大之路生物工程
武汉海特生物制药
舒泰神(北京)药业图8　2007年样本医院神经生长因子用药(万元)
生”占33.52%、金路捷占据了23.79%，从而形成了三足鼎立的市场局面，见图8。

6 市场前景
分析表明，我国中枢神经系统药物及脑保护剂药物医院市场与零售市场份额差异较大，零售市场以口服制剂为主，占据了90%的市场，而医院则是注射剂主导市场，口服制剂为辅助用药。

目前，尽管还没有一种脑保护剂得到国际注册批准，并在全
球广泛性地用于临床治疗。

但是，在脑保护药物稀少的情况下，积极地研究开发这一类药物的新剂型具有积极的意义。

随着创新药物的步履艰难，许多
厂商开发了这一类药物的颗粒剂、肠溶胶囊、肠溶片、咀嚼片和分散片，并已进入临床报批之中，实践证明，加快新释药技术的开发和运入，老产品同样具有广阔的市场前景。

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作者单位：北京嘉林药业股份有限公司，北京 100121
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