苦杏仁酸及其衍生物的合成_张国峰 (1)

Cl CHO
Cl
OH
CHCOO H
99.5 ～ 100 106.5 ～ 107 ;(115 ～ 115.5)
Cl
CHO
OH
Cl
CHCOO H
96.8 ～ 100 119 ～ 120 ;(120.5 ～ 121)
F CHO
F OH CHCOO H
91.3 ～ 100 114 ～ 115 ;(116.5)
82.2 84.2
85.5 59.2
a .催化剂用量 1mol ; b .催化剂用量 5mol 另外 , 张国敏等人〔10〕合成了二茂铁季铵盐
型催化剂 , 同样起到了提高收率的作用 。 合成
的 7 种催化剂为 :
表 4
原料
产物
1a :R =CH3 , X =1 2a :R =C2H5, X =1 3a :R =n -C4H9 , X =1
4b :R =n -C4H9 , X =Br 5b :R =n -C5H11 , X =Br 6c:R =n -C4H9 , X =Cl 7c:R =C6H5CH2 , X =Cl
它们与 TEBA 的对比催化实验结果如下 :
表3
收率
(%)
催 化 剂
1a
2a
3a
4b
5b
6c
7c
反应时间
3hr
14 20 35 41 47 45 49
采用这种方法生产苦杏仁酸 , 收率偏低 , 为 50 ～ 52 %。但腈基对醛的亲核加成是较易进行 的反应 , 因此 , 苯环上有取代基的苯甲醛同样可
用该方法制备相应的苦杏仁酸衍生物 。 如 , K . Ladenburg 等人〔2〕用此反应合成了对羟基苦杏 仁酸 , 收率为 22 %左右 。
(2)以苯乙酮为原料 , 将酮甲基二氯化后 , 再碱性水解 , 得苦杏仁酸〔3〕 。 其路线为 :
反应 24 小时 。 反应中发现 , 在纯的 1 , 4 -二氧
六环中 , 无相应的预期产物出现 ;而且 , 当反应
物浓度稀释至一半时 , 产率会大大降低 ;无 LiCl
时 , 产率也会大幅度降低 。可见该反应中反应
条件的控制是关键 。
另外 , 以苯甲醛为原料合成苦杏仁酸还有 Iriuchijim a 等〔12〕提出的路线 :
Compere 的方法所需催化剂量较大 , 而且 反应时间也较长 。 其过程为 :取 0.25mol 苯甲
醛(衍 生 物), 0.25mol 溴 仿 , 0.5mol LiCl 及
1.0mol NaOH 投入 200g 冰与 200ml 1 , 4 -二 氧六环的混合 物中 , 保 持温度 5 ～ 10 ℃, pH > 12 , 反应 24 小时 , 然后升温至 30 ～ 35 ℃, 继续
苦杏仁酸及其衍生物的合成 , 除了以上几
种比较引人注意的方法之外 , 还有一些 : M anat Pohm ako rt〔20〕提出了以双三甲硅烷
基过氧化物(T MSOOT MS)为氧化剂 , 由 β -二 取代酰氯起始 , 得苦杏仁酸及其衍生物的方法 。
O R1R2CHCX
1.LDA , THF 2.TM SOOTM S 3.H +
得到了很好地应用 。如 , 广州第一制药厂在生 产环扁桃酸酯时 , 就是利用相转移催化法来生 产苦杏仁酸的 。
徐福培等人〔8〕对 M erz 的原方法进行了研 究 , 改进 了其操作过程 , 将苦杏仁 酸的收率 从 75 %提高到 87 %, 对甲氧基苦杏仁酸的收率由
83 %提高到 85 %。 而且用该法合 成了对氯及 对溴苦杏仁酸 , 收率分别为 78 %及 68 %, 进一 步证明了该法 在合成苦杏仁酸衍生物上的优
苦杏仁酸及其衍生物的合成主要有以下几
条路线 。 (1)以苯甲醛为原料 , 通过腈基(-CN)对
O
醛基 CH 的亲核加成 , 得到 β -羟基苯乙腈 , 然后在酸性水溶液中水解 , 得苦杏仁酸〔1〕 。 其
路线为 :
CHO
HO CH SO 3N a
N aHS O 3
NaCN
HO CH CN H+
OH CHCOO H
O PhCH CH2 +A rSH [ O] PhCHCH2S Ar
OH (Ⅱ)
(4)以乙 醛 酸(HCO COO H)与苯 或 取 代 苯
为原料合成苦杏仁酸及其衍生物 。 这是近年来
开发出来的一种方法 , 有关专利很多 , 基本大同
小异 , 产率从 40 %到 80 %不 等 。 略 举几例 如
碱性水溶液中反应 , 得到收率为 74 %, 纯度亦 较好的对羟基苦杏仁酸 。 而 Christidis〔16〕 以叔
胺作溶剂 , 使乙醛酸与苯酚反应 , 得到的对羟基
苦杏仁酸收率(74 ～ 79 %)及纯度也是令人满意 的。
另外 , 一些日本专利采用了更温和的反应 条件 , 结果也较好 。
这种以乙醛酸为原料的方法 , 在反应条件 、 操作及后处理上都比以前诸法有了较大改善 , 显示出较好的应用前景 。 不过 , 原料乙醛酸的 成本很高 , 因此 , 能否有效地降低乙醛酸的生产 成本 , 成为该法能否被广泛应用的关键 。这方 面 , 也有人在做积极探索〔17 ～ 19〕 。
变了反应介质及催化剂 , 将部分衍生物的收率
显著地提高上去 。合成的部分物质如下 :
收率(%) 熔点(文献值)℃
CHO
OH CHCOO H
90.0 ～ 92.3 118 ～ 119.5 ;(118 ～ 119)
Cl CHO
C l OH CHCOO H
98.3 ～ 100 82 ～ 83 ;(85 ～ 85.5)
CO CH3
COCHCl2
C l2
NaOH
OH
CHCOO N a
HO CHCO OH
H+
Aston 于 1943 年 首先用此法合成 了苦杏
仁酸 , 收率(以苯乙酮为基准)为 76 ～ 87 %。该
方法同样可用于取代苦杏仁酸的合成 , 如 Norman Rabjohn〔4〕 用 对 溴 苯 乙 酮
(Br
势。 吴百乐等人〔9〕 从改进催 化剂入手 来改善
此反应 。他们合成了分子内具有缩乙二醇甲醚 链段的季铵盐类 , 发现其对该反应的催化效果 比传统的 T EBA 要好 。 合成的五种催 化剂如 下:
34 卷 1997 年第 3 期 染 料 工 业
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CH3
CH3(OCH2CH2)n N + C 18H37Cl -
苦杏仁酸(mandelic acid)及其衍生物在有
机合成中有着广泛的应用 。 如在医药上 , 它是 尿路杀菌剂 —扁桃酸乌洛托品 , 及末梢血管扩
张剂 —环扁桃酯的重要中间体 ;在染料行业中 , 又是性能优异的杂环分散染料 —苯骈二呋喃酮
的重要中间体 。 人们很早就对苦杏仁酸及其衍
生物的合成作过大量研究工作 , 近年来关于其 合成的新方法更是不断出现 。
下: Kakimoto〔13〕等使乙醛 酸与过量的苯 在浓
硫酸与醋酸介质中回流 4 小时 , 得到苦杏仁酸 , 收率为 75 %, 纯度很高 。 K .Sampaku〔14〕采用阳
离子交换树脂 , 反应 24 小时 , 得到 80 %的苦杏
仁酸 。 Kazuhisa N akajima〔15〕 用乙 醛 酸与 苯酚 在
P hCH O
1.ArSOCH2 -Li+ 2 .H2O
O PhCHCH2SA r
OH
(Ⅰ) (Ⅱ)
M nO 2
O
O
NaOAc
NaOH
PhCCH2SA r Ac2O PhCHCSA r
PhCHCO OH
O
O Ac
OH
(Ⅲ) (Ⅳ) (Ⅴ)
其中 , Ⅱ也可以 通过苯 乙烯 PhCH =CH2 与 ArSH 的共氧化而得到 。
34 卷 1997 年第 3 期 染 料 工 业
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苦杏仁酸及其衍生物的合成
张国峰 张英菊 (大连理工大学精细化工国家重点实验室 , 大连 116012)
摘 要 本文综述了苦杏仁酸及其衍生物的合成 , 对一些成熟的方法进行了较详细的探 讨 , 同时介绍了一些新兴的合成方法 。文中给出了较多的数据 。
O
R
Cl2CHCOCl AlCl3(无水)
R
Cl
CC H Cl
NaOH 回流 120 ～ 125℃ R
CHCOO H
OH
作者合成了 R =-H , -CH3 , -OCH3 , O C2H5 的几种苦杏 仁酸衍生 物 , 经 元素分析 , 红外及质谱验证 , 结构正确 , 且产率也较高 。
这种方法与 Aston 提出的方法相似 , 两者
都是经过二氯苯乙酮中间体 , 只不过前者是通
过苯乙酮的二氯化 , 而后者是通过苯或取代苯
与二氯乙酰氯的 F riedel -Craf ts 反应直接生成
二氯苯乙酮 , 从而使反应更具有针对性 。
(3)以苯甲醛(或取代苯甲醛)为原料 , 经
相转移催化的 卡宾反应来制取相应的苦杏仁
酸。
H
R
C
CHC l3/ NaOH (C2H5)3N +CHC6H5C l-
COCH3 )合 成 了 对 溴 苦 杏 仁 酸
OH
(Br
CHCOOH );而我们在工作中 , 用对甲
氧基苯乙酮合成了对甲氧基苦杏仁酸 , 收率及
纯度都很好 。
这种方法的关键是控制苯乙酮在二氯化阶
段 , 尽量抑制三氯苯乙酮及一氯苯乙酮的产生 。 有人〔5〕在 A ston 方法的基础上 , 改进了反应条
CH3 1 .n =1 ; 2 .n =2 ; 3 .n =3 ; 4 .n =4 ; 5 .n =5