CircRNA 研究进展综述-2017
综述笔记circRNA在心血管
综述笔记circRNA在⼼⾎管编者按⾃2012年⾸次报道circRNA是⼀类独⽴且具有转录后调控能⼒的⾮编码RNA以来，积累了⼤量的研究报道。
前期我们已根据两篇权威综述梳理了circRNA的⽣物合成及功能，circRNA由于特殊的拓扑结构能够抵抗核酸外切酶的降解，因此具有较长的半衰期，具有作为病理⽣物标记物的潜⼒。
circRNA学习专题 - circRNA的来龙去脉（⼀）circRNA学习专题 - circRNA的来龙去脉（⼆）阅读综述总能帮助我拓宽这个领域的视野，顺着⽂献查漏补缺吧~circRNA表达特征circRNA表达具有组织特异性，根据报道，circRNA在不同⼈类组织中的表达情况如下：⼤脑中20%的基因能够产⽣circRNA；⼼脏中9%；⽩细胞中10%；成纤维细胞14%。
在⼈类和⼩⿏实验中发现，circRNA能够富集于神经系统中，可能是由于神经细胞的分裂速度较慢⽽导致的被动积累，同理可推，增殖中的癌细胞中circRNA的表达⽔平将低于⾼度分化的细胞。
⼤多数的circRNA的表达⽔平只有其线性转录本的5~10%，但是也有特例。
尽管效率较低，但是较长的半衰期也能使得⼀些circRNA累积到相对⾼的⽔平。
⼀些研究表明，circRNA的表达受到年龄相关、疾病以及内环境变化 (如激素⽔平、氧化应激（Oxidative Stress，OS）或者⾼温) 的影响，但是导致这种调控的原因尚不清楚，因为circRNA的来源基因的表达并没有增加。
circRNA合成机制这⾥作者描述了三种已知的调控机制：1. 内含⼦驱动的互补配对intronic complementary sequences (ICSs)，Alu repeats2. RNA结合蛋⽩ (RBP)驱动的环化quaking、muscleblind-like protein 1 (MBNL1)、RNA-binding protein 20 (RBM20), the interleukin enhancer-binding factor 3 and serine/ arginine-rich splicing factors (forexample, SRSF1, SRSF6 and SRSF11)3. 套索驱动的环化circRNA来源于mRNA前体的可变剪切，不仅受到RNA聚合酶II的介导，同时受到顺式作⽤元件(上述第⼀种)、反式作⽤因⼦的调控(上述第⼆种)。
circRNA在心血管疾病中的研究进展
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A与动脉粥样硬化㊁冠心病㊁心肌病㊁心房颤动㊁心力衰竭㊁瓣膜钙化等相关,且有望被用于疾病的治疗㊂1c i r c R N A的生物合成及作用机制c i r c R N A是由线性前体R N A通过剪接体机制介导的反向剪接环化而产生的,主要有以下2种环化方式:内含子配对介导的环化和套索介导的环化㊂由此产生了3种类型的c i r c R N A,分别是外显子c i r-c R N A㊁内含子c i r c R N A㊁外显子-内含子c i r c R N A㊂绝大多数c i r c R N A存在于细胞质中,少数存在于细胞核中㊂目前,有研究认为c i r c R N A主要通过以下4种途径参与调节病理生理过程:(1)c i r c R N A作为m i R-N A海绵来调节m i R N A的功能;(2)c i r c R N A与R B-P s(R N A结合蛋白)相互作用调节相关蛋白的功能;(3)含有内含子序列的c i r c R N A通过与U1s n R N P (剪切子)结合形成的复合物与R N A聚合酶Ⅱ相互作用来调节亲本基因的表达;(4)作为反向剪接的结果而存在的开放阅读框(O R F)与内部核糖体进入位点(I R E S)或m6A-修饰结合在一起诱导c i r c R N A进行翻译[3]㊂2c i r c R N A与心血管疾病2.1c i r c R N A与动脉粥样硬化动脉粥样硬化被认为是一种退行性病变,目前被认为是多因素(包括血脂异常㊁高血压㊁糖尿病㊁吸烟㊁遗传因素㊁体力活动减少㊁年龄和性别㊁酒精摄入㊁肥胖等)共同作用的结果,首先是血管平滑肌细胞㊁巨噬细胞及T淋巴细胞聚集;其次是胶原㊁弹力纤维及蛋白多糖等结缔组织基质的增生;再者是脂质积聚,其主要含胆固醇结晶及游离胆固醇㊂粥样硬化斑块中脂质及结缔组织的含量决定斑块的稳定性及是否易导致急性缺血事件的发生㊂我们发现c i r c R N A通过调节内皮细胞㊁血管平滑肌细胞和巨噬细胞的活化,在动脉粥样硬化的发生㊁发展中起着重要作用㊂研究发现,c i r c A N R I L通过与一种重要的核糖体成分P E S1的联合作用,抑制血管平滑肌细胞和巨噬细胞中核糖体的生成,导致核糖体应激和细胞死亡,抑制平滑肌细胞和人诱导多能干细胞来源的巨噬细胞的增殖,从而起到动脉粥样硬化保护作用,是治疗动脉粥样硬化的潜在治疗靶点[4]㊂C I R C_0003204主要定位于人主动脉内皮细胞的细胞质,过表达C I R C_ 0003204抑制氧化低密度脂蛋白(o x-L D L)诱导的内皮增生[5]㊂c i r c H I P K3过表达显著降低细胞凋亡和氧化应激标志物[包括活性氧(R O S)㊁超氧化物歧化酶(S O D)和丙二醛(M D A)的水平]㊂进一步的研究表明, c i r c H I P K3通过m i R-29a/I G F-1轴抑制氧化损伤[6]㊂有研究发现,h S A-C I R C-000595在缺氧的人主动脉平滑肌细胞(H A S M C)中表达增加,h S A-C I R C-000595可能通过m i R-19a/r h o B/c y c l i n D1/C D C25A 和MM P/α-S MA/S M22α轴诱导细胞凋亡[7-8]㊂高度保守的c i r c L r p6具有m i R-145的多个结合位点,m i R-145与多个靶点相互作用,包括I T G b8㊁f a s i n㊁K L F4㊁Y e s1和l o x㊂沉默c i r c L r p6可防止小鼠颈动脉内膜增生[9]㊂有研究鉴定了缺氧条件下人脐静脉内皮细胞中差异表达的c i r c R N A,发现c Z N F292是缺氧调控下表达最高的c i r c R N A㊂有研究表明,c Z N F292的沉默显著抑制了球体萌发和管状细胞的形成,并降低了内皮细胞的增殖,表明c Z N F292在缺氧条件下促进了内皮的增殖和管状细胞的形成[10]㊂Y A N G等[11]发现,在o x-L D L诱导的血管平滑肌细胞(V S M C)中, c i r c C H F R异常过表达㊂进一步研究发现,沉默C H F R通过m i R-370/F O X O1轴抑制V S M C s的增殖和迁移能力㊂2.2c i r c R N A与冠心病冠心病是指冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或阻塞,导致心肌缺血㊁缺氧而引起的心脏病,是严重威胁人类健康的疾病,在西方发达国家,其年死亡数可占到总死亡数的1/3左右㊂据WHO统计,冠心病目前是世界上最常见的死亡原因,超过所有肿瘤的总和㊂该病多发生于40岁以上,男性多于女性㊂c i r c N f i x是由一个与超级增强子结合的转录因子介导的,敲除c i r c N f i x可促进心肌细胞增殖和血管生成增加,从而阻止心肌梗死后的细胞凋亡,减少心功能不全,改善心肌梗死后的预后㊂反之,c i r c F nd c3b 在心肌梗死后的小鼠心脏和缺血性心肌病患者的人类心肌组织中表达下调㊂其过表达减少了心肌细胞的凋亡,改善了血管形成和左心室功能[12]㊂c i r c N c x1在氧化应激时升高,促使心肌细胞凋亡㊂c i r c N c x1作为m i R-133a的海绵,敲除c i r c N c x1后,可通过c i r c-N c x1-m i R-133a-C D I P1(诱导蛋白)轴减少心肌细胞死亡,进一步减轻小鼠心肌细胞的缺血再灌注损伤[13]㊂c i r c T t c3通过c i r c T t c3-m i R-15b-5p-A r l2(A D P核糖化因子)调节心肌细胞的活性㊂在心肌梗死后,在小鼠体内敲除c i r c T t c3可使心脏功能显著恶化,因此c i r c T t c3在心肌梗死中的上调具有保护心脏的作用[14]㊂心肌梗死损伤和缺氧处理的小鼠心肌细胞c i r c R N A C d r1a s表达上调㊂其过表达可加重小鼠心肌梗死面积,并导致心肌细胞凋亡㊂C d r1a s充当m i R-7a的海绵,并影响其下游目标㊂此前,m i R-7a的上调在心肌梗死损伤期间被描述为保护性的㊂因此,降低C d r1a s的表达水平可能会增加m i R-7a的水平,这可能成为治疗冠心病的一种新的治疗策略[4]㊂c i r-c R N A A C R可通过调节P I N K1/F AM65B通路来抑制缺血再灌注损伤,抑制自噬性细胞死亡,从而缩小心肌梗死面积[15]㊂心肌梗死组c i r c MA C F1和E M P1 (上皮膜蛋白1)的表达水平随m i R-500b-5p表达水平的升高而降低㊂c i r c MA C F1作为m i R-500b-5p的海㊃9781㊃现代医药卫生2021年6月第37卷第11期J M o d M e d H e a l t h,J u n e2021,V o l.37,N o.11绵上调E M P1的表达,c i r c MA C F1通过调节m i R-500b-5p/E M P1轴抑制AM I的进展㊂c i r c MA C F1可能是治疗急性心肌梗死的潜在治疗靶点[16]㊂在小鼠心肌缺血再灌注损伤模型中,c i r c P A N3的表达减少㊂过度表达c i r c P A N3通过c i r c P A N3-m i R-421-P I N K1轴,显著抑制了心肌细胞的自噬并减轻了细胞凋亡,这在体内通过减少自噬空泡和缩小心肌梗死范围进一步得到证实[17]㊂2.3c i r c R N A与心肌病心肌病是一组异质性的心肌疾病,病因多与遗传有关㊂临床主要表现为心肌肥厚㊁心脏扩大㊁心力衰竭㊁心律失常与猝死㊂最早鉴定出来的心脏表达的c i r c R N A之一是抗肥厚型H R C R㊂在异丙肾上腺素诱导的小鼠心肌肥厚模型中,H R C R 水平降低,过表达的H R C R作为m i R-223-5p的海绵来减弱心肌肥厚[18]㊂分析64例肥厚型心肌病患者和53例健康对照者血清中多种c i r c R N A(包括c i r c D-N A J C6㊁c i r c T M E M56和c i r c M B O A T2)的表达模式㊂结果表明,在调整了年龄和性别后,肥厚型心肌病患者的c i r c D N A J C6㊁c i r c T M E M56和C i r-c M B O A T2基因表达明显下调,O R值分别为0.048(0.012~ 0.198)㊁0.074(0.017~0.317)和0.135(0.041~ 0.447)㊂此外,R O C曲线分析表明,这些环状R N A 可以作为H C M的生物标志物,其A U C在0.738~ 0.819之间[19]㊂c i r c A m o t l1与P D K1和A K T1结合,导致A K T1磷酸化,并可能在阿霉素诱导的心肌病中发挥心脏保护作用[20]㊂对c i r c R N A在心脏分化过程中的表达和人类心脏在胎儿组织中特异性富集的研究发现,c i r c S L C8A1㊁c i r c C A C N A1D㊁c i r c S P H K A P 和c i r c A L P K2存在差异表达[21]㊂2.4c i r c R N A与心房颤动心房颤动易形成左房附壁血栓㊂血栓栓塞,尤其是脑栓塞是重要的致残和致死的原因㊂c i r c R N A高通量测序显示房颤组H A S_ C I R C_0005643和N E V E_C I R C_0077334表达增加㊂H A S_C I R C_0005643和N O V I C E_C I R C_0077334均被预测与m i R-221-5p结合,这可能解释了m i R-221-5p在心房颤动病理生理过程中减少的原因,m i R-221-5p作为心房颤动的一个新的生物标志物值得进一步研究[22]㊂2.5c i r c R N A与心力衰竭心力衰竭是由心脏结构或功能异常所导致的一种临床综合征,是心血管疾病的最严重的阶段,死亡率高,预后不良㊂心力衰竭患者的C D R1a s在血浆中表达上调,m i R-135a和m i R-135b水平下调,Hm o x1水平明显高于对照组,且与心功能高度相关㊂进一步研究发现,C D R1a s作为m i R-135a和m i R-135b的海绵,通过m i R-135a/Hm o x1和m i R-135b/Hm o x1信号轴调控人心肌细胞的增殖和凋亡,参与C H F的发生㊁发展[23]㊂2.6瓣膜钙化过表达的c i r c S a m d4a减少了瓣膜钙化的发生,而抑制了c i r c S a m d4a则促进了瓣膜钙化,表明c i r c S a m d4a具有抗钙化的特性㊂进一步研究发现, c i r c S a m d4a是m i R-125a-3p和m i R-483-5p的m i R N A 海绵,借此来参与调节瓣膜钙化的过程[24]㊂3结语与展望c i r c R N A吸附m i c r o R N A s(M i R N A s)并抑制其内源活性㊂A N N A D O R A Y等[25]设计了人工c i r-c R N A海绵(c i r c m i R s)来靶向已知的心肌促肥厚型m i R-132和m i R-212,实验证明表达的c i r c m i R s竞争性地抑制m i R-132和m i R-212的活性,并且表现出比线性海绵更大的稳定性㊂由此我们可以设想利用人工设计的c i r c R N A靶向m i R N A来治疗心血管疾病[25]㊂心血管疾病仍然是威胁人类健康的主要疾病,早期诊断和干预能够有效改善患者的远期预后和生活质量㊂随着现代分子生物学技术的发展,有关c i r-c R N A在心血管疾病中作用机制的研究将会更加深入,c i r c R N A有望成为新的诊断标志物及治疗靶点㊂参考文献[1]Z H A O D,L I U J,WA N G M,e t a l.E p i d e m i o l o g y o f c a r d i o v a s c u l a rd i se a s e i n C h i n a:c u r r e n tf e a t u r e s a n d i m p l i c a t i o n s[J].N a t R e vC a r d i o l,2019,16(4):203-212.[2]L I N F,Y A N G Y,G U O Q,e t a l.A n a l y s i s o f t h e m o l e c u l a r m e c h a-n i s m o f a c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e b a s e d o n c i r c R N A-m i R N A n e t-w o r k r e g u l a t i o n[J].E v i d B a s e d C o m p l e m e n t A l t e r n a t M e d,2020, 2020:1584052.[3]L I M T B,L A V E N N I A H A,F O O R S.C i r c l e s i n t h e h e a r t a n dc a rd i o v a s c u l a r s y s te m[J].C a r d i o v a s c R e s,2020,116(2):269-278.[4]G E N G H H,L I R,S U Y M,e t a l.T h e C i r c u l a r R N A C d r1a s P r o-m o t e s M y o 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环状RNA(circRNA)在肿瘤中的研究进展
环状RNA(circRNA)在肿瘤中的研究进展鲁菱娇;张艳亮【期刊名称】《实验与检验医学》【年(卷),期】2017(035)006【摘要】环状RNA(circular RNA,circRNA)是一种新发现的具有特殊结构的非编码RNA(non coding RNA,ncRNA),其在真核生物中广泛表达,并广泛存在于细胞胞浆内.circRNA具有跨物种保守性,且在体内表达具有时间、空间特异性.circRNA 大多数是由蛋白编码基因的外显子可变剪接产生的共价闭合环状结构,并且circRNA对核酸酶不敏感,因此比线性RNA更稳定.研究表明,circRNA具有miRNA海绵样作用,可抑制miRNA活性,阻断miRNA对其靶标的抑制作用,从而调控其他相关RNA的表达.此外,circRNA还能与RNA结合蛋白结合,调控基因的表达.基于circRNA的稳定性、时空表达特异性及参与基因的调控等特性,使得circRNA有望成为肿瘤诊断的生物学标志物或肿瘤治疗的潜在靶点.本文将对现阶段circRNA在肿瘤方面的研究进展作一综述.【总页数】4页(P823-826)【作者】鲁菱娇;张艳亮【作者单位】昆明医科大学第一附属医院检验科,云南昆明 650032;昆明医科大学第一附属医院检验科,云南昆明 650032【正文语种】中文【中图分类】Q522;R730.43【相关文献】1.肿瘤中lncRNAs和circRNAs关系的研究进展 [J], 高元峰;刘昭前;李珊;肖望重;欧阳荣2.环状RNA(circRNA)在肝细胞癌中的研究进展(综述) [J], 方安宁;周卫凤;严家来3.circRNAs在消化系恶性肿瘤中的研究进展 [J], 侯钦;林洁纯;吴灵飞4.circRNAs在肿瘤中的研究进展 [J], 郭佳妮;何敬东5.circRNAs在消化系肿瘤化疗耐药中的研究进展 [J], 林洁纯;朱南星;吴灵飞因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
CircRNA在非小细胞肺癌中的研究进展
CircRNA在非小细胞肺癌中的研究进展摘要】肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，尽管开发了新的靶向和免疫疗法但是肺癌的五年存活率仍旧很低。
随着高通量技术的发展，circRNA在非小细胞肺癌中的生物学作用受到了人们的广泛关注。
最新研究表明，circRNA在肺癌的发生，转移和预后中起相关作用，可以作为潜在的肿瘤诊断和预后的生物标志物。
【关键词】非小细胞肺癌；circRNA；生物标志物【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）04-0014-02Research progress of CircRNA in non-small cell lung cancerWang Yingjie1, Zhang Libin2, Xu Zheyuan2, Wang Ping3 (Corresponding author).1 Kunming University of Science and Technology, Kunming, Yunnan 650093, China;2 The First People's Hospital of Yunnan, Kunming, Yunnan 650000, China;3 The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming, Yunnan 650101, China【Abstract】Lung cancer is one of the most common malignancies in the world in terms of morbidity and mortality. Despite the development of new targeted and immunotherapy, the five-year survival rate of lung cancer is still very low. With the development of high-throughput techniques, the biological role of circRNA in NSCLC has attracted extensive attention. Recent studies have shown that circRNA plays a role in the occurrence, metastasis and prognosis of lung cancer and can be used as a potential biomarker for tumor diagnosis and prognosis.【Key words】Non-small cell lung cancer; CircRNA; Biomarker在GLOBOCAN2018年国际癌症研究机构公布的癌症发病率和死亡率数据中，两性中，肺癌是最常诊断的癌症和癌症死亡的主要原因[1]。
CircRNA 研究进展综述-2017
CircRNA
circRNAs（Circular RNAs，环形RNA分子）是一类不具有5' 末端帽子和3' 末端poly(A)尾巴、并以共价键形成环形结构的非编码RNA分子
circRNA 具体特征：
(1)circRNA由特殊的可变剪切产生，大量存在于真核细胞的细胞 质中，但少部分内含子来源的circRNA则存在于核酸内，具有一 定的组织、时序和疾病特异性; (2)广泛存在于人体细胞中，有时甚至超过它们线性异构体的10倍 之多; (3)与传统的线型RNA(linear RNA，含5＇和3＇末端)不同，circRNA 分子呈封闭环状结构，不易被核酸外切酶RNaseR降解，比线性 RNA更稳定; (4)具有高度保守性，部分具有快速的进化性改变; (5)大多数来源于外显子，少部分由内含子直接环化形成; (6)部分circRNA分子含miRNA应答元件(miRNAresponse element， MRE)，可充当竞争性内源RNA(competing endogenousRNA， ceRNA)，与miRNA结合，在细胞中起到miRNA海绵的作用，进而 解除miRNA对其靶基因的抑制作用，上调靶基因的表达水平; (7)可以翻译成蛋白质，但大部分是非编码RNA。
• 2013年Rajewsky教授曾在Nature上发表文章指出，circRNA具有microRNA海绵的作用，可以结合并抑制microRNA的活性， 进而调控microRNA靶标发挥作用。atural RNA circles function as efficient microRNA sponges.NatureYear published:(2013)DOI:doi:10.1038/nature11993
2. CIRCexplorer
环状RNA(circRNA)的研究进展
4 不同发育时期的研究显示大于90% 的circRNA 位于
3
头部；对人和小鼠的不同组织表达谱分析同样显
示circRNA 主要在脑组织表达，并且随着大脑的发
育，circRNA 表达水平逐渐上调。
4
参考文献
参考文献
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circBase数据库显示，多种组织和细胞系表达
circRNA，这些组织包括脑、嗅球、肺、肌肉和睾
丸等；细胞系包括A549、HepG2、HeLaS3、K562、 MCF-7、HEK293、H9 和H1 等。研究显示，神经
2
1
组织比其它组织更富含circRNA，并且circRNA 主
要定位于神经元突触和树突。对果蝇不同组织和
2
CircRNA 的形成
CircRNA 的主要类型
exon circRNA
EIciRNA
ciRNA
f-circRNA
rtcircRNA
CircRNA 的形成
根据基因结构注释信息，环状RNA 的来源主要有：(1)仅外显子来源的 环状RNA (exon circRNA)；(2)上下游外显子反向剪接且内含子保留形成的外 显子 内含子环状RNA (exon-intron circRNA, EIciRNA)；(3)仅内含子来源的 环状RNA (circular intronicRNA, ciRNA)；(4)融合基因来源的环状 RNA(fusion-circRNA, f-circRNA)；(5)聚合酶Ⅱ (Pol Ⅱ)的转录通读形成的通 读环状RNA(read-through circRNA, rt-circRNA)。尽管环状RNA的来源不同， 但主要是通过头对尾的反向剪接方式产生的，其形成受到顺式和反式作用元 件的调控，但对其生物形成机制的研究并不完善。目前报道的驱动环状RNA 形成的方式主要有：内含子配对驱动、RNA 结合蛋白(RBPs)驱动以及套索 驱动环化这3 种模型(图2)，除此之外，Pol Ⅱ的转录、剪接体的活性及Poly (A)的延伸等因素也会影响环状RNA 的形成。
环状RNA在女性生殖系统中的研究进展
张雪颖，应小燕，许波群△【摘要】环状RNA（circRNA）是经反向剪接而成的一类共价闭合的环状非编码RNA，广泛存在于各种真核生物内，可通过结合RNA结合蛋白或海绵效应吸附微小RNA（miRNA）等机制发挥细胞信号传导、基因调控、蛋白质翻译等生物功能，参与各种生理和病理过程。
研究发现，circRNA异常可能与女性生殖道肿瘤和女性内分泌相关疾病的发生、发展相关。
其在女性生殖系统疾病中的潜在机制研究也逐渐深入。
CircRNA保守、稳定、组织特异的生物学特性，使其有很大潜力作为女性生殖系统疾病诊断的生物标志物及治疗靶点。
【关键词】RNA；微RNAs；泌尿生殖系统肿瘤；生殖器疾病，女（雌）性；多囊卵巢综合征；先兆子痫Research Progress in Circular RNA in Female Reproductive System ZHANG Xue-ying，YING Xiao-yan，XU Bo-qun.Department of Obstetrics and Gynecology，The Second Affiliated Hospital of Nanjing MedicalUniversity，Nanjing210000，ChinaCorresponding author：XU Bo-qun，E-mail：*****************.cn【Abstract】Circular RNA(circRNA)is a large class of non-coding RNAs in eukaryotes which is bonded bythe reverse splicing.Through binding with corresponding microRNAs or directly contacting with proteins,circRNAexerts the biological functions of cell signal transduction,gene regulation and protein translation,and plays aprimarily important role in various physiological and pathological processes.Study found that the abnormality ofcircRNA could be related to the occurrence and development of female genital tract tumors and female endocrine-related diseases.The potential mechanism of circRNA in female reproductive system and diseases has also beengradually investigated.Owing to the biological characteristics of conservative,stability and tissue specificity,circRNA may be a class of potential diagnostic biomarkers and therapeutic targets of female reproductive systemdiseases.【Keywords】RNA；MicroRNAs；Urogenital neoplasms；Genital diseases，female；Polycystic ovary syndrome；Pre-eclampsia（ＪＩｎｔＲｅｐｒｏｄＨｅａｌｔｈ蛐ＦａｍＰｌａｎ，2020，39：308-313）·综述·基金项目：国家自然科学基金（81873820）；江苏省妇幼健康重点学科带头人（FXK201712）；南京医科大学重点项目（2017NJMUZD033）作者单位：210000南京医科大学第二附属医院妇产科通信作者：许波群；E-mail：*****************.cn△审校者环状RNA（circular RNA，circRNA）是一类共价闭合的成环非编码RNA，最早在研究植物类病毒时发现，但当时被当作基因剪切废物未受重视。
八月份circRNA研究进展汇总
八月份circRNA研究进展汇总声明刚刚过去的八月份里，circRNA研究可谓硕果累累，Science杂志报道了重磅级的circRNA研究论文，这是2000年以来circRNA研究领域首次问鼎该杂志，意义非凡。
2017年国家自然科学基金项目也传来捷报，总计多达176项circRNA研究相关的项目获得批准，既包括杰青，优青，重点项目等高水准的项目，也包括面上项目，青年基金和地区科学基金项目。
2017年circRNA的获批项目数量和质量均实现了巨大飞跃。
本次月份汇总时间从8月1日00点至8月31日20:00截止，主要通过PubMed，Google Scholar等平台检索。
详细如下：1. Science杂志发表重磅级circRNA研究论文8月10日，Science杂志在线发表了著名RNA研究学者，马克斯·德尔布吕克分子医学中心Nikolaus Rajewsky教授作为通讯作者的研究论文，介绍其发现的Cdr1as基因敲除小鼠模型中的重要发现[1]。
本文首次尝试构建了circRNA基因敲除小鼠模型。
通过合理设计，构建了彻底敲除全长CDR1as的小鼠模型，也因为所对应的互补链上CDR1基因恰好不在大脑中表达，这一敲除模型做到了单一因素敲除的效果，避免了其他因素带来的干扰。
基于前期的研究，CDR1as可竞争性结合miR-7，并且受到miR-671的调控。
作者从转录组到神经电生理检测，再到行为学研究，打通了CDR1as竞争性结合miR-7的分子模型在动物生理行为表型关系方面的通道，有效回到了该功能模型的生理意义问题[1]。
图1 敲除小鼠鉴定（来自[1]，排列稍有改动）2. circHIPK2参与调控自噬和内质网压力通路调控8月8日，Autophagy杂志在线发表了东南大学姚红红教授为通讯作者的文章，介绍发现circHIPK2通过靶向miR-124-2HG联合自噬及内质网应激调控星形胶质细胞活化作用[2]。
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进入位点 （ internal ribosome entry site,IRES） ,两者都是可以被翻译的. 丁型肝炎病毒（ hepatitis D virus,HDV） 的核心包含有单股负链共价闭合 circRNA 分子，它编码的相 关蛋白 HDV 抗原（ hepatitis D virus antigen,HDAg） 在疾病发展中起到了重要的作用. 另外，研究者发现，人骨肉瘤细胞 U2OS 中，circRNA 具有翻译功能，尽管其翻译效率非常低. 但是， 随着越来越多核糖体分析数据的获得，circRNA 在其它细胞类型或物种中是否能被翻译是一个值得深入研 究的课题
• 2017年3月以来Cell Research、Molecular Cell等杂志接连报道了3篇内源性circRNA可以翻译蛋白质的研究,但对翻译的新蛋 白生物学功能和分子调控机制仍不清楚。
CirlRNA文章典型案例分析
2017年8月29日，中山大学附属第一医院神经外
科张弩副教授团队在国际顶级学术期刊美国国家癌症 研究所杂志JNCI（Journal of the National Cancer Institute，IF2016 = 12.589）发表题为“Novel Role of FBXW7 Circular RNA in Repressing Glioma Tumorigenesis” 的论文，在国际上首次证实circ-FBXW7可以翻译一种 抑制胶质瘤的全新蛋白质，并用功能学实验证明了新 蛋白的分子机制，在肿瘤circRNA研究中具有里程碑意 义！
综合以上特点，作者将研究目标锁定为circ-FBXW7，是整篇文章 的基石
CircRNA文章典型案例分析
对find circ、MapSplice、CIRCexplorer、circRNA finder和 CIRI 五个软件进行了对比，找出了各个软件的优劣。
对find circ、MapSplice、CIRCexplorer、 circRNA finder和CIRI 五个软件进行了对 比，找出了各个软件的优劣。
重点关注以下三点： 1、如何筛选和确定目标circRNA分子？ 2、如何推测和证实circRNA翻译蛋白质？ 3、如何研究cir据后，首先将会对其进行过滤，得到HQ Clean Reads。 每个样品的 HQ Clean Reads利用Botiwe2和TopHat分别与核糖体序列和 参考基因组比对，从比对结果中提取Unmapped Reads，然后截取每 一条Unmapped Reads的两端（默认20bp），得到Anchors Reads。 用Anchors Reads再一次比对到基因组上，将得到的比对结果提交 给find_circ软件鉴定出环状RNA。 比对和筛选结果： 总共发现了31145个circRNAs，其中6442个已经收录在circbase数据 库中。大多数circRNAs（18399个）来源与外显子区域，其它来源 于内含子，5’-UTR, 3’-UTR区域或者antisense sequences。绝大 多数circRNAs的长度小于1500bp，其中小于500bp的数量最多。癌 和癌旁中circRNAs的染色体分布没有明显差异，但是癌组织中 circRNA整体表达丰度低于正常组
• 2012年第一篇环状RNA文章（Salzman，2012）发表，Salzman通过RNA-Seq方法首次报道了80个环状RNA。至此借助于 高通量测序技术，环状RNA(circular RNA)验明正身进入科研视界，送出了来自这一环状宇宙的第一份信函
• Jeck 等在人类成纤维细胞中检测出了高达 25000 多种的circRNA；而Memczak等通过RNA-seq 数据结合人白细胞数据库 鉴定出 1950种人类circRNA、1903种小鼠circRNA (其中81种与人类circRNA相同) 和724种线虫circRNA Circular RNAs are a large class of animal RNAs with regulatory potency.Nature.Year published:(2013)DOI:doi:10.1038/nature11928
CircRNA 研究进展分享
分享人：滕飞 部门：癌症业务线-转录组
目录
• CircRNA 介绍 • CircRNA 研究进展
• CircRNA文章典型案例分析
• CircRNA目前生物信息分析流程比较 • CircRNA 未来研究方向预测
1979年洛克菲勒大学的Hsu和Coca-Prados 在电子显微镜下观察到的真核细胞细胞质中观测 到环状RNA的存在
研究思路
重点关注以下三点： 1、如何筛选和确定目标circRNA分子？ 2、如何推测和证实circRNA翻译蛋白质？ 3、如何研究circRNA翻译蛋白质的生物学机制？ 生物信息学方法： 首先，通过上述circRNA深度测序及生物信息学分析挖掘edgeR ， 发现了一些在脑组织以及癌旁组织中有明显表达差异的circRNAs。 其次，作者关注了著名的抑癌基因FBXW7基因的第3、4外显子环 化后形成一个620 nt的环状RNA，并命名为circ-FBXW7。 最后，作者根据circRNADb在线数据库检索了一下，发现此数据库 收录了FBXW7基因对应的一个circRNA跨越基因组长度1227bp的分 子，剪接的成熟体circRNA是620nt，有一段编码 185 个氨基酸 （amino acid，aa）的开放读码框，在物种间高度保守，暗示着 circ-FBXW7可能具备蛋白编码的潜能。 研究思路
• 德国Max Delbrück分子医学中心Cell子刊发布环状RNA的表达图谱为人们提供了一个哺乳动物大脑的circRNA表达图谱， 证明circRNA在大脑中起到了重要的作用，具有成为生物学指标的价值Circular RNAs in the Mammalian Brain Are Highly Abundant, Conserved, and Dynamically Expresse
• 功能：海绵作用
miRNA海绵作用（miRNA sponge）：结合并封闭miRNA的调控作用，从而使其靶基因表达增强。
海绵作用来源
• 功能：编码蛋白质
大多数 circRNA 存在于胞质中,提示它们可以被装载到核糖体而被翻译成多肽。 与许多没有 5'帽和 3'
多聚（ A） 尾的线性 mRNA 相似，circRNA 也缺乏有效的翻译起始结构，但是一旦启动了一个内部核糖体
CircRNA 研究进展
• 哈佛医学院 Salmena 等于 2011 年 7 月提出了着名的 ceRNA 调控假说。 该假说认为： ceRNA 的生物 学 功 能 是 通 过 miRNA 应 答 元 件 （ miRNAresponse element,MRE） 完成的，ceRNA 具有数量和种类不等的 MRE,可以竞争性地结合 miRNA,降低miRNA 对其靶标的抑制作用，也就是 miRNA 的海绵作用。
相关文献： 1. Xiao-Ou Zhang,Hai-Bin Wang,and Zhang,Xuhua Lu,LingLing Chen,and Li Yang Complementary SequenceMediated Exon Circularization 2.Zhang, X.O., Dong, R., Zhang, Y., Zhang, J.L., Luo, Z., Zhang, J., Chen, L.L., and Yang, L. (2016). Diverse alternative backsplicing and alternative splicing landscape of circular RNAs. Genome Res. CIRCpedia网址：/rnomics/circpedia
2. CIRCexplorer 这款工具是在2014年随着 Complementary Sequence-Mediated Exon Circularization 的发布而问世，被誉为2014年RNA测 序领域最值得一读的文章之一！2016年新版本CIRCexplorer2 设计原理：CIRCexplorer这个工具巧妙的用fusion gene这个思路去检测circRNA。
CircRNA
circRNAs（Circular RNAs，环形RNA分子）是一类不具有5' 末端帽子和3' 末端poly(A)尾巴、并以共价键形成环形结构的非编码RNA分子
circRNA 具体特征：
(1)circRNA由特殊的可变剪切产生，大量存在于真核细胞的细胞 质中，但少部分内含子来源的circRNA则存在于核酸内，具有一 定的组织、时序和疾病特异性; (2)广泛存在于人体细胞中，有时甚至超过它们线性异构体的10倍 之多; (3)与传统的线型RNA(linear RNA，含5＇和3＇末端)不同，circRNA 分子呈封闭环状结构，不易被核酸外切酶RNaseR降解，比线性 RNA更稳定; (4)具有高度保守性，部分具有快速的进化性改变; (5)大多数来源于外显子，少部分由内含子直接环化形成; (6)部分circRNA分子含miRNA应答元件(miRNAresponse element， MRE)，可充当竞争性内源RNA(competing endogenousRNA， ceRNA)，与miRNA结合，在细胞中起到miRNA海绵的作用，进而 解除miRNA对其靶基因的抑制作用，上调靶基因的表达水平; (7)可以翻译成蛋白质，但大部分是非编码RNA。