第十五章药物制剂设计

二、制剂设计的基本原则
������ 1。安全性通过剂型设计，降低药物的刺激 性和毒副作用
������ 2。有效性生物有效性 ������ 3。可控性制剂质量的可预知性和重现性 ������ 4。稳定性化学、物理、生物学稳定性 ������ 5。顺应性病人和医护人员对所使用药物的
第十五章 药物制剂设计
第一节概述
������ 药物制剂设计是决定药品的安全性、 有效性、可控性、稳定性和顺应性的重 昂要环节。 ������ 1。处方前设计 ������ 2。给药途径和剂型的确定 ������ 3。处方筛选 ������ 4。制备工艺优化设计 ������ 5。包装材料的选择
第二节 制剂设计的基础
接受程度 ������ 6。剂型与生产成本
三、制剂的剂型与药物吸收
（一）固体制剂与药物的吸收������
药物剂型 崩解 溶解 扩散 生物膜 吸收 ������
溶出速率包衣片﹤片剂﹤胶囊剂﹤Байду номын сангаас剂、颗粒 剂������
（二）液体制剂与吸收������
静脉注射与肌肉注射������
(2) pKa的测定 ①Handerson-Hasselbach公式 对
弱酸性药物：
pH=pKa+logA-/HA
对弱碱性药物：
pH=pKa+logB/BH+
②pKa通常可以用滴定法测定。
(3) 注意项
对于胺类药物，其游离碱常常很难溶， pKa测定可在含有机溶剂中进行测定，以不 同浓度的有机溶剂 (如5%、10%、 15%、20%)进行，将结果外推有机溶剂 为0%时， 即可估算出水中pKa值。
①减小粒径，增大溶出表面积 采用研磨、机械粉碎或气流粉碎等。 ②成盐 成盐如苯妥英、巴比妥、青霉素等制成钠盐。
（二）分配系数
1、定义 生物膜相当于类脂屏障，药物的转运通过类脂
屏障与药物的亲脂性有关 衡量药物的亲脂性可用分配系数表示 分配系数(P)代表药物分配在油相和水相中的
������ 多晶型存在稳定态、亚稳定态或不定 型，熔点依次降低，溶解度依次升高
比例油相-辛醇、氯仿等
P= 在油相中药物的质量浓度 在水相中药物的质量浓度
2、分配系数测定
P=C2V2/M=C2V2/(C1V1-C2V2) V2：有机溶剂 V1：药物饱和水溶液 查阅P值时，应注意测定数据的来源，因测
定方法或溶剂不同，P值差别很大。
（三）熔点和晶型
������ 药物同质多晶存在一个以上的结晶状 态，不同的晶型的密度、熔点、溶解度和 溶出速度等不同
溶解度的测定一般测定平衡溶解度和pH-溶 解度曲线，平衡时间60~72小时
溶解度的测定时需注意同离子效应的影响。
对于可解离型药物，溶解度S为解离部分 与非解离部分之和，如S=SHA+SA-。
对于非解离药物型药物，可加入非极性溶 剂改善其溶解度。
(4) 溶解度与介电常数有关
(5) 在不改变药理效应的前提下提高溶出速 度和溶解度的方法
������ 一、给药途径和剂型的确定
������ （一）临床给药目的及给药途径 和剂型的确定
������ 1。口服给药方便、安全，但胃 肠道生理因素和生理环境对药物的稳 定性和生物有效性产生影响
������ 2。注射给药药物起效快，生物 利用度高，但患者顺应性差，受药物 稳定性和溶解性所限
药物溶解度小于1mg/ml可能存在生物利用度 的问题
2、溶解度和pKa的测定 (1)溶解度的测定
①特性溶解度(intrinsic solubility)
不含任何杂质的纯品在溶剂中既不发生离解 又不和其它物质发生相互作用所测的溶解度。
在一般情况下测定的溶解度是平衡溶解度 (equilibrium solubility), 亦称为表观 溶解度(apparent solubility)
药物溶解后主要以解离型和非解离型存在。
一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被 吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类 脂性生物膜
Kaplan于1972年提出，在 pH1~7范围内 (37 ℃)，药物在水中的溶解度：
①当> 1% (10mg/ml时，吸收不会受限； ②在1~10 mg/ml时，可能出现吸收问题； ③当<1 mg/ml时，需采用可溶性盐的形式。
（三）皮肤、粘膜给药与吸收������ 药物的脂溶 性、分子量的大小、生物膜的生理状态
四、制剂的评价与生物利用度
������ 1、毒理学的评价急、慢性毒性、 刺激性 ������ 2、药效学的评价 ������ 3、药物动力学与生物利用度
第三节 药物制剂处方设计前工作
������ 一、任务与要求������
三、药物理化性质测定
������ （一）溶解度和pKa ������ 1、测定溶解度和pKa的意义
溶解度系指在一定的温度下，测定达到平衡 时药物的浓度，在一定程度上决定药物制成
注射剂或溶液剂的研究成功与否。������
药物的pKa值可使研究人员应用已知的pH 变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提 高制剂的稳定性。
������ 3。皮肤或粘膜部位给药
������ 治疗的特殊需要，但容量小、计 量小
������ 应用眼、鼻腔、口腔、耳道、直 肠、阴道等粘膜或腔道部位的药物可 产生局部或全身治疗作用
（二）药物的理化性质及给药途径和剂型 的确定
1。溶解度难溶性药物不易制成溶液剂，更 不易制成注射剂������
2。稳定性������ 空气、光、热、水解、金属 离子等影响������ 稳定剂型与制备工艺
新药上市需进行的工作：������
（1）药理活性筛选（2）初步毒理学及 分析方法的研究（3）处方前工作（4） 处方与制备工艺的研究（5）临床研究 （6）申报上市������ 处方前工作主要包括： 文献资料准备；物理及物理化学参数的测 定；
二、文献检索
1。CA Chemical Abstracts������ 2.MEDLINE������ 3.中国药学文摘������ 4。网络检索