8. 陈小平-药物代谢酶和药物作用靶点基因检测指南
国家卫生计生委医政医管局关于印发《药物代谢酶和药物作用靶点基
国家卫生计生委医政医管局关于印发《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》和《肿瘤个体化治疗检测
技术指南(试行)》的通知
【法规类别】医务工作
【发文字号】国卫医医护便函[2015]240号
【发布部门】国家卫生和计划生育委员会
【发布日期】2015.07.29
【实施日期】2015.07.29
【时效性】现行有效
【效力级别】部门规范性文件
国家卫生计生委医政医管局关于印发《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》和《肿瘤个体化治疗检测技术指南（试行）》的通知
（国卫医医护便函〔2015〕240号）
各省、自治区、直辖市卫生计生委医政医管（医政、医管）处（局），新疆生产建设兵团卫生局医政处：
为进一步提高临床实验室开展药物代谢酶和药物靶点基因检测
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铁死亡在骨代谢中的调控机制
网络出版时间：２０２４－０４－１１１３：１８：５１ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．ｒ．２０２４０４１０．１８１６．０１０铁死亡在骨代谢中的调控机制文皓楠１，王 凯１，海云翔１，董万涛２，宋志靖１，宋 敏１，３（１．甘肃中医药大学中医临床学院，甘肃兰州 ７３００００，２．甘肃中医药大学附属医院运动医学科，甘肃兰州 ７３００２０；３．甘肃中医药大学附属医院老年骨科，甘肃兰州 ７３００２０）收稿日期：２０２３－１２－２０，修回日期：２０２４－０２－１８基金项目：国家自然科学基金地区项目（Ｎｏ８１９６０８７７，８１９６０８７８）；甘肃省高等学校产业支撑计划项目（Ｎｏ２０２２ＣＹＺＣ ５２）作者简介：文皓楠（１９９５－），男，博士生，研究方向：中医药防治慢性筋骨病，Ｅ ｍａｉｌ：ｇｓｚｙｙｗｈｎ＠１２６．ｃｏｍ；宋 敏（１９６４－），男，学士，教授，博士生导师，研究方向：中医药防治骨质疏松症的临床与基础，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｓｍ＠ｇｓｚｙ．ｅｄｕ．ｃｎｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２１１０７９文献标识码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２４）０４－０６２５－０５中国图书分类号：Ｒ３３６；Ｒ３４８．４；Ｒ５９１．１；Ｒ６８１摘要：铁死亡是一种新型的细胞死亡方式，以细胞内铁过载和脂质过氧化物过度积累为特征，与多种骨科疾病的发生密切相关。
骨质疏松是以骨密度降低为主要病理表现的慢性代谢性骨病，近年来随着研究的不断深入，发现铁死亡对骨代谢着重要的影响，而通过对铁死亡的调节以维持骨稳态，在骨质疏松的防治领域取得了一定的突破，展现出了良好的应用前景。
该文阐述了铁死亡的发生机制和调节途径，梳理了铁死亡对骨代谢的调控机制，并总结了铁死亡在骨质疏松症发病及治疗中的研究进展，以期拓宽骨代谢的研究思路。
关键词：骨质疏松症；铁死亡；铁过载；病理机制；骨代谢；程序性死亡开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）： 骨质疏松症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，ＯＰ）是一种由于各种因素导致的骨代谢平衡遭到破坏的慢性、全身性骨病，以骨密度降低和骨骼脆性增加为主要病理表现，目前，ＯＰ已经成为我国五十岁上人群的要健康问题，后期可导致脆性骨折，给家庭和社会带来了沉重的负担［１］。
药物基因检测的应用原理
药物基因检测的应用原理引言药物基因检测是一种通过分析个体基因组中与药物代谢相关的遗传变异来预测药物疗效和不良反应的检测方法。
它通过检测患者基因组中与药物代谢和药物靶标相关的单核苷酸多态性（SNPs）来确定跟药物治疗相关的遗传变异。
药物基因检测的应用可以帮助医生制定个体化的药物治疗方案，提高药物治疗的成功率，并减少不良反应的发生。
本文将介绍药物基因检测的应用原理。
药物代谢酶基因药物代谢是指人体对药物进行生物转化的过程，在这个过程中，药物代谢酶起着关键作用。
药物代谢酶主要包括细胞色素P450酶（CYP450）和非CYP450酶两大类。
CYP450酶家族是参与药物代谢最重要的酶家族，它能够代谢多种药物。
非CYP450酶则参与药物的非氧化代谢。
药物基因检测的原理药物基因检测通过分析个体基因组中与药物代谢酶基因相关的遗传变异来预测药物的疗效和不良反应。
药物基因检测主要关注以下两个方面：1.药物代谢酶基因检测：通过检测个体基因组中与药物代谢酶相关的遗传变异，预测药物在体内的代谢速率。
例如，CYP2D6基因的多态性可以影响对多种药物的代谢速率，从而影响到药物疗效和不良反应的发生。
2.药物靶标基因检测：通过检测个体基因组中与药物靶标相关的遗传变异，预测药物对靶标的亲和力和活性。
例如，HER2基因的扩增可以预测乳腺癌患者对Trastuzumab药物的治疗反应。
药物基因检测的应用药物基因检测的应用可以帮助医生制定个体化的药物治疗方案，提高药物治疗的成功率，并减少不良反应的发生。
具体应用如下：1.药物剂量调整：根据个体基因组中与药物代谢酶相关的遗传变异，调整药物剂量，以达到最佳疗效。
例如，对于CYP2D6基因的超表达者，可以适当减少药物剂量以避免过量的药物积累。
2.药物选择：根据个体基因组中与药物靶标相关的遗传变异，选取最适合的药物来治疗特定疾病。
例如，通过检测EGFR基因突变来判断患者对于EGFR抑制剂的敏感性，从而决定是否选择该药物治疗非小细胞肺癌。
药物代谢酶及药物作用靶点基因检测技术指南[试行]
![药物代谢酶及药物作用靶点基因检测技术指南[试行]](https://img.taocdn.com/s3/m/79c422c24693daef5ef73da5.png)
药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)前言药物体内代谢、转运及药物作用靶点基因的遗传变异及其表达水平的变化可通过影响药物的体内浓度和敏感性，导致药物反应性个体差异。
近年来随着人类基因组学的发展，药物基因组学领域得到了迅猛发展，越来越多的药物基因组生物标记物及其检测方法相继涌现。
药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具，部分上市的新药仅限于特定基因型的适应症患者。
美国FDA已批准在140余种药物的药品标签中增加药物基因组信息，涉及的药物基因组生物标记物42个。
此外，部分行业指南也将部分非FDA批准的生物标记物及其特性（如MGMT基因甲基化）的检测列入疾病的治疗指南。
药物反应相关基因及其表达产物的分子检测是实施个体化药物治疗的前提。
药理学与遗传学结合的关键环节包括药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）和药物效应动力学（pharmacodynamics，PD）两方面。
药物代谢动力学主要是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，侧重于阐明药物的体内过程；药物效应动力学主要研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制，其内容包括药物与作用靶位之间相互作用所引起的生化、生理学和形态学变化，侧重于解释药物如何与作用靶点发生作用。
对药物代谢酶和药物靶点基因进行检测可指导临床针对特定的患者选择合适的药物和给药剂量，实现个体化用药，从而提高药物治疗的有效性和安全性，防止严重药物不良反应的发生。
目前美国FDA和我国食品药品监督管理局（CFDA）都已批准了一系列的个体化用药基因诊断试剂盒。
这些试剂盒基本都是对人DNA样本进行基因检测。
而在基因表达的检测方面，由于RNA的稳定性差，样本处置不当可导致目标RNA降解，使得检测结果不准确，影响临床判断。
因此，RNA检测试剂的研发相对滞后。
本指南旨在为个体化用药基因检测提供一致性的方法。
代谢组 国自然标书-概述说明以及解释
代谢组国自然标书-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述部分主要介绍代谢组的概念和意义。
代谢组是指一个生物体内特定时间点的全部代谢产物，包括代谢产物的类型、质量和相对丰度等。
代谢组研究旨在揭示代谢物在生物体内的相互作用、调控网络以及其与生理状况、疾病状态之间的关联。
代谢组研究的目的是为了深入了解生物体的代谢特征，解析代谢物之间的相互关系，为相关领域的研究提供基础和指导。
代谢组研究具有广泛的应用价值。
首先，通过对代谢组的研究，我们可以深入了解代谢物的产生、转化、代谢途径等基本过程，并揭示其在细胞和生物体内的功能。
其次，代谢组分析能够为疾病的早期诊断和临床治疗提供重要依据，通过检测代谢组中的异常代谢物，可以发现疾病的潜在风险因素，预测疾病的发展趋势，以及评估治疗效果。
此外，代谢组研究还可以为新药的研发和药效评估提供指导，通过分析代谢组的变化，可以评估药物的代谢过程和效果，并优化药物治疗方案。
综上所述，代谢组研究是一门重要的科研领域，它的研究内容涉及生物体的代谢状态、疾病发展和治疗效果等方面。
随着研究方法和技术的不断发展，代谢组研究将为医学、生物学、药物研发等领域提供更多的突破和进展，为人类健康和科学发展作出重要贡献。
1.2 文章结构文章结构部分的内容可以包含以下内容：文章结构部分的目的是介绍整篇文章的组织结构和各个部分的要点。
本文的结构如下：第一部分是引言，主要包括概述、文章结构和目的。
在概述部分，我们将简要介绍代谢组的概念和意义。
文章结构部分将列出整篇文章的大纲，让读者对文章的组织有一个清晰的了解。
目的部分将明确本文的写作目标和预期结果。
第二部分是正文，将详细阐述代谢组的定义和意义以及代谢组研究的方法和技术。
在代谢组的定义和意义部分，我们将说明什么是代谢组以及其在生物医学研究中的重要性。
接着，在代谢组研究的方法和技术部分，我们将介绍常用的代谢组分析方法和技术，包括代谢组学、质谱分析和核磁共振等。
解读2015年发布的药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)
解读2015年发布的药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)药物代谢动力学（PK）侧重于阐明药物的体内过程；药物效应动力学（PD）侧重于解释药物如何与作用靶点发生作用。
对药物代谢酶和药物靶点基因进行检测可指导临床针对特定的患者（可理解为具有相同临床表型和相同基因型的患者）选择合适的药物和给药剂量，实现个体化用药，从而提高药物治疗的有效性和安全性，防止严重药物不良反应的发生。
本指南中所指的药物基因组生物标志物不包括影响抗感染药物反应性的微生物基因组变异。
1.本指南适用对象：开展个体化医学分子检测的医疗机构临床实验室。
2.本指南目的：为药物基因检测提供标准化指导。
3.包含重点内容：个体化用药基因检测的适应人群、标本采集、运输、接收、处理、样本检测、结果报告与解释、室内室间质控需遵循的基本原则。
4.药物基因检测流程患者知情同意→填写规范的申请单→标本采集→标本送检（连同申请单）→标本接收登记→对检测项目的合理性进行审核（必要时可与送检医师讨论）→标本处理→基因检测（及分析中质量控制）→出具报告单（析后质量保证）→检测后样本的保存和处理。
注意：1)用于药物基因检测的标本类型有多种，包括全血标本、组织标本（新鲜组织、冰冻组织、石蜡包埋组织、穿刺标本）、口腔拭子、骨髓、胸腹水等。
2)个体化用药领域发展迅速，临检实验室应及时了解临床需求，优化项目目录（并非一成不变）。
实验室应定期对数据进行回顾性分析，定期对检验申请进行评审。
3)药物代谢酶和药物作用靶点基因检测必须有严格的质量控制措施，涉及基因扩增的检测项目必须在通过技术审核的临床基因扩增检验实验室完成（不涉及基因扩增的则在普通实验室完成即可）。
5.实验室设计要求按照《个体化医学检测质量保证指南》的要求进行。
其中作为药物基因检测核心技术之一的PCR，其检测实验室应按《医疗机构临床基因扩增实验室管理办法》要求进行设置，并按要求严格控制空气流向，避免PCR产物污染。
药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)概要
药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)概要中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会【期刊名称】《实用器官移植电子杂志》【年(卷),期】2015(3)5【摘要】前言药物体内代谢、转运及药物作用靶点基因的遗传变异及其表达水平的变化可影响药物的体内浓度和敏感性,导致药物反应性个体差异。
近年来,随着人类基因组学的发展,药物基因组学领域得到了迅猛发展,越来越多的药物基因组生物标记物及其检测方法相继涌现。
药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具,部分上市的新药仅限于特定基因型的适应症患者。
【总页数】11页(P257-267)【作者】中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会【作者单位】【正文语种】中文【相关文献】1.农业部办公厅关于印发《农枞承包经营权确权登记数据库建设技术指南（试行）》《农村土地承包经营权确权登记数据库成果汇交办法（试行）》的通知 [J], ;2.药物代谢酶 CYp2C19基因检测在冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗术后抗血小板治疗中的应用价值 [J], 高波;宋小英3.非洲猪瘟常态化防控技术指南(试行版)规模猪场非洲猪瘟防控技术指南 [J],4.北京市教育委员会北京市公安局北京市应急管理局关于印发《北京市普通中学危险化学品安全管理规范(试行)》和《北京市普通中学危险化学品安全管理技术指南(试行)》的通知 [J],5.γ射线辐射对大鼠肝药物代谢酶CYP1A2,CYP2C9和CYP2D6蛋白表达及药物代谢活性的影响 [J], 董航;张海晖;窦桂芳;孟志云;叶彤;朱晓霞;顾若兰;吴卓娜;甘慧因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
一篇文告诉你药物基因检测的重要性
一篇图文告诉你药物基因检测是什么东东
药物是把双刃剑，在发挥疗效的同时，又显露出它的不良反应。
因此选择正确的药物与合适的剂量对于提升治疗效果减少不良反应非常重要。
然而，传统的临床用药模式大多数是千人一药一量，忽略了药物疗效和毒副作用的个体间差异，当然难以做到安全合理的用药。
那么，什么样的技术可以实现“一人一药一量”的
个体化用药呢，那就是我们今天要介绍的药物基因检测
了。
药物基因组检测是利用已知的基因组学理论，对患
者药物代谢酶和药物作用靶点基因检测，药物代谢酶的
种类很多，其中细胞色素P 450酶系(CYP450 )参与了
临床上90 %以上的药物代谢，不同的P450家族成员对
药物代谢有不同的影响。
如果药物代谢的药酶发生变异，则可引发血药浓度的显著变化从而改变了药物的药动学与药效学。
通过及药物基因检测可准确判断患者对药物所表现
出的个体差异。
预测患者体内药物代谢酶及作用靶点对药
物的药效和毒性等反应，避免了以身体为代价去试药，真
正帮您实现精准的个体化用药。
通常长期甚至终身接受某种药物治疗的患者(如心血
管药物、精神病药物、消化道药物、肾病系统用药、抗
病毒药物、激素类药物) ；有过严重药物不良反应史或家
族成员中有过药物不良反应的人；同时接受多种药物治疗
的患者；经常接触有毒物质的患者;使用某种药物效果不理
想，病情控制不稳定的患者；某些特殊人群：儿童和老年人等人群，适合作药物相关基因检测。
这么高大上的东东要怎样。
EGFR抑制剂AG1478联合奥沙利铂抑制PI3K
ｉｓｃｈｅｍｉｃａｒｅａｓ．Ｉｍｐａｉｒｅｄｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔａｎｄｒｅｄｕｃｅｄｄｅｎｓｅｗｅｒｅｉｎｄｉｃａｔｅｄ．Ｄａｍａｇｅｄｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｓｕｃｈａｓｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅｓａｎｄｎｅｕｒｏｆｉｌａｍｅｎｔａｒ ｒａｎｇｅｍｅｎｔ，ｄｅｃｒｅａｓｅｄａｘｏｎａｌｆｉｌａｍｅｎｔｄｅｎｓｉｔｙ，ａｎｄｓｗｅｌｌｅｄｄｅｎｄｒｉｔｅｓｗｅｒｅｏｂｓｅｒｖｅｄａｆｔｅｒｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｂｙｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ．Ｃｏｎｃｌｕ ｓｉｏｎｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｂｒａｉｎｒｅｇｉｏｎｓｈａｖｅｄｉｖｅｒｓｅｔｏｌｅｒａｎｃｅｔｏｉｓｃｈｅｍｉａ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ．Ｍａｊｏｒｅｌｅｍｅｎｔｓｏｆｎｅｕｒｏｎａｌｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎｓｈｏｗｄｙｎａｍｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｉｓｃｈｅｍｉａａｎｄｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ，ｗｈｉｃｈｍａｙｆｕｒｔｈｅｒｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｂｒａｉｎｄａｍａｇｅａｎｄｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｆｏｌｌｏｗｉｎｇＭＣＡＯａｎｄｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｎｅｕｒｏｎ；ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌｅｌｅｍｅｎｔｓ；ｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａａｎｄｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ；ｍｉｄｄｌｅｃｅｒｅｂｒａｌａｒｔｅｒｙｏｃｃｌｕ ｓｉｏｎ；ｂｒａｉｎｄａｍａｇｅ；ｄｙｎａｍｉｃｃｈａｎｇｅｓ网络出版时间：２０２４－０１－３０１７：５４：１８ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２４０１２９．１１１０．０２４◇肿瘤药理学◇ＥＧＦＲ抑制剂ＡＧ１４７８联合奥沙利铂抑制ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通路促进Ｈ１９７５细胞自噬的作用机制黄金清，李 洋，韦东雪，江 山，江绍锋（桂林医学院基础医学院，广西肿瘤免疫与微环境调控重点实验室，广西桂林 ５４１１９９）ｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２３０８０５８文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２４）０１－０２７２－０７中国图书分类号：Ｒ３４５ ５７；Ｒ３９２；Ｒ９７３ ２；Ｒ９７９ １摘要：目的 探究奥沙利铂（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ，ＯＸＡ）联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂ＡＧ１４７８对非小细胞肺癌（ｎｏｎ ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）Ｈ１９７５细胞自噬的作用。
泽泻醇A保护血脑屏障改善脑缺血
泽泻醇 Ａ保护血脑屏障改善脑缺血 ／再灌注 损伤的作用和机制研究
邓云飞１，李惠红１，魏 伟２，周阳杰１，薛偕华２，３，４
（１．福建中医药大学康复医学院，福建 福州 ３５０１２２；２．福建中医药大学附属康复医院，福建 福州 ３５０００３； ０１２２；４．福建省认知功能康复重点实验室，福建 福州 ３５０００３）
关键词：脑缺血 ／再灌注损伤；基质金属蛋白酶 ９；泽泻醇 Ａ； 血脑屏障；神经保护；分子对接
开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：
脑缺血 ／再灌注损伤（ｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕ ｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ，ＣＩＲＩ）是 缺 血 性 脑 卒 中 再 灌 注 治 疗 后 缺 血脑区血流再通和复氧引发的脑组织继发性损伤， 其机制与炎症、氧化应激和蛋白水解等相关［１－２］，且 难以完全避免，其改善对缺血性脑卒中的治疗具有 重要意义。 ＣＩＲＩ主 要 由 血 脑 屏 障 （ｂｌｏｏｄｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ， ＢＢＢ）破坏介导，脑缺血 ／再灌注 （ｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ，ＣＩ／Ｒ）时 ＢＢＢ破坏导致外源性免疫细 胞和炎症因子等进入脑组织，加重 ＣＩＲＩ［３－４］。ＢＢＢ 由脑毛细血管的基膜、内皮细胞、周细胞和星形胶质 细胞终足构成，是脑组织和血液之间的物理屏障，阻 挡了神经毒性物质、血细胞和病原体等进入脑组织， 同时调控脑组织的代谢，对维持中枢神经系统的稳 态具有重要意义［４］。基质金属蛋白酶 ９（ｍａｔｒｉｘｍｅｔ ａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ９，ＭＭＰ９）是 ＣＩ／Ｒ过 程 中 破 坏 ＢＢＢ 的重要病理因素，其属于基质金属蛋白酶家族，为一 种 Ｚｎ２＋依赖的蛋白水解酶，可降解和重塑细胞外基 质。通过酶解 ＩＶ型胶原蛋白、层黏连蛋白和纤维连 接蛋白等，可破坏脑血管基底膜导致 ＢＢＢ损伤［５］。 研究发现在 ＣＩＲＩ过程中 ＭＭＰ９生成增多，而抑制 ＭＭＰ９水平可有效改善 ＣＩＲＩ［６］。 目前临床上主要采用消炎和抗氧化应激药物治 疗 ＣＩＲＩ［７］，但其具有疗效单一、用药条件严格和副
药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）
药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南前言药物体内代谢、转运及药物作用靶点基因的遗传变异及其表达水平的变化可通过影响药物的体内浓度和敏感性，导致药物反应性个体差异。
近年来随着人类基因组学的发展，药物基因组学领域得到了迅猛发展，越来越多的药物基因组生物标记物及其检测方法相继涌现。
药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具，部分上市的新药仅限于特定基因型的适应症患者。
美国FDA已批准种药物药品标签中增加药物基因组信息，涉及的药物基因组生物标记物个。
此外，部分行业指南也将部分非FDA批准的生物标记物及其特性（如）的检测列入疾病的治疗指南。
药物反应相关基因及其表达产物的分子检测是实施个体化药物治疗的前提。
药理学与遗传学结合的关键环节包括药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）和药物效应动力学（pharmacodynamics）两方面。
药物代谢动力学主要是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，侧重于药物的体内过程；药物效应动力学主要研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制，其内容包括药物与作用靶位之间相互作用所引起的生化、生理学和形态学变化，侧重于解释药物如何与作用靶点发生作用。
对药物代谢酶和药物靶点基因进行检测可指导临床针对特定的患者选择合适的药物和药剂量，实现个体化用药，从而提高药物治疗的有效，严重药物不良反应的发生。
目前美国FDA我国食品药品监督管理局（CFDA）已一系列个体化用药基因诊断试剂盒这些试剂盒基本都是对人DNA样本进行基因检测。
而在基因表达的检测方面，由于RNA的稳定性差，样本处置不当可导致目标RNA降解，使得检测结果不准确，影响临床判断。
因此，RNA检测试剂的研发相对滞后。
本指南旨在为个体化用药基因检测提供一致性的方法。
本指南中所指的药物基因组生物标志物不包括影响抗感染药物反应性的微生物基因组变异。
药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术标准术语
药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术标准术语1 Ct值（threshold cycle）荧光定量PCR反应的荧光强度超过设定的阈值所需的循环数。
Ct值位于PCR反应的指数期初期，与标本中待测核酸分子的原始拷贝数呈反比，即样本中原始拷贝数越多，荧光强度升高的就越快，相应的Ct值就越小。
2 RNA（ribonucleic acid）核糖核酸，与DNA类似的单链核酸，由核糖核苷酸按照一定的顺序排列而成，含尿嘧啶而不含胸腺嘧啶，存在于细胞质和细胞核中，在细胞蛋白质的合成及其他化学活动中起重要的作用。
RNA分子包含信使RNA（mRNA）、转运RNA （tRNA）、核糖体RNA（rRNA）和其他小RNA等多种类型，分别行使不同的功能。
各种RNA的混合物称为总RNA。
3 rs和ss体系SNP由美国国立生物技术信息中心（national center for biotechnology information，NCBI）建立、dbSNP数据库制定的SNP命名体系，rs体系的SNP代表已获得官方认可和推荐的参考SNP（reference SNP），ss体系的SNP代表用户新递交但尚未得到认可的SNP（submitted SNP）。
4 TE缓冲液TE缓冲液由Tris和EDTA配置而成，主要用于溶解DNA，能稳定储存DNA。
5错配修复（mismatch repair，MMR）在含有错配碱基的DNA分子中，使正常核苷酸序列恢复的核甘酸修复方式，这种类型的修复可纠正DNA双螺旋上错配的碱基对，还可修复因复制打滑而产生的核苷酸插入或缺失。
MMR的过程需要区分母链和子链，做到只切除子链上错误的核苷酸，而不会切除母链上的正常核苷酸。
修复的过程是：识别出正确的链，切除掉不正确的部分，然后通过DNA聚合酶III和DNA连接酶的作用，合成正确配对的双链DNA。
6单核苷酸多态性（SNP）是指由单个核苷酸—A、T、C或G的改变而引起的DNA序列的改变，造成包括人类在内的物种之间染色体基因组的多样性。
药物基因检测在精神疾病中的应用
苯巴比妥、利福平
核心问题——剂量怎么算？
1.临床经验与血药浓度监测相结合
2.根据药代动力学参数，结合数学模型计算
3.群体药动学计算，需要大量的临床数据
• 其中，f代表人群中各基因型频率，DEM、DPM、 DIM分别代表强代谢、弱代谢、中等代谢人群推荐 剂量（以常规给药剂量的百分比表示）。
• 针对高加索人的研究
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目录
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精神疾病个体化用药的必要性 基因多态性与个体化用药 CYP2C19基因检测试剂盒
国内首家获批“个体化用药基因检测产品”的企业
产品的用途
本试剂盒用于从病人外周血提取的基 因组DNA中检测CYP2C19基因型。对于通过 CYP2C19基因产物进行代谢的治疗药物， CYP2C19的基因型信息可判断患者对此类药 物的代谢速率。 本产品检测结果可为 临床医生个体化用药提供 参考。
生在婴儿。
影响方式3——药物相互作用
• 根据已有的临床研究报道，同一药物代谢酶（同工 酶）代谢的药物同时服用时，由于竞争性代谢，都 有可能发生药物不良反应。 • CYP2C19：
底物 抑制剂 诱导剂
氟西汀（百忧解）、丙咪 反苯环丙胺、奥美 嗪、安定、西酞普兰、吗 拉唑、氯噻匹定、 氯贝胺、苯妥英钠、艾司 氟氯沙明 西酞普兰、曲米帕明、苯 巴比妥、阿米替林、依替 唑仑、丙戊酸、氯米帕明 、氯巴占等
影响方式1——多代谢途径之一
• 氟西汀（Fluoxetine） 是一种选择性血清再吸收抑制剂（ SSRI）型的抗抑郁药，氟西汀基本由肝脏
代谢，通过去甲基化作用生成活性代谢产
物去甲氟西汀。氟西汀的代谢与CYP2C19 的基因多态性相关。
艾司西酞普兰也是临床常用的抗
中国人群常见的药物代谢相关基因多态位点及其检测方法
中国人群常见的药物代谢相关基因多态位点及其检测方法杨琳艳;杨旭;范冬梅;梁志坤;叶倩平;杨学习【期刊名称】《分子诊断与治疗杂志》【年(卷),期】2017(009)005【摘要】药物代谢个体差异的一个重要来源是遗传多态性即药物代谢相关基因的多态性.中国人群中药物代谢酶基因多态性的系统性分析已发现了很多潜在的功能性多态性位点,因此建立起针对中国人群的药物代谢酶基因多态性的检测技术,对常见的药物代谢相关基因多态位点的检测以及针对这些多态性位点建立个性化用药技术具有重要的意义.检测药物代谢基因多态性大多采用传统的聚合酶链式反应(PCR)和限制性片段长度多态性(RFLP)等方法,随着基因诊断的快速发展,高通量、快速准确的基因多态性检测方法开始发展起来,如基因芯片法、下一代测序技术等.本文对药物代谢酶基因多态性位点及其检测方法进行综述.【总页数】6页(P358-363)【作者】杨琳艳;杨旭;范冬梅;梁志坤;叶倩平;杨学习【作者单位】广州市达瑞生物技术股份有限公司,广东,广州510665;广州市达瑞生物技术股份有限公司,广东,广州510665;广州市达瑞生物技术股份有限公司,广东,广州510665;广州市达瑞生物技术股份有限公司,广东,广州510665;广州市达瑞生物技术股份有限公司,广东,广州510665;南方医科大学检验与生物技术学院,广东,广州510515【正文语种】中文【相关文献】1.中国人群PARK16位点rs947211基因多态性与帕金森病易感性的Meta分析[J], 辛宗泽;邓文帅;何涛;伦鹏;孙鹏;;;;;2.叶酸代谢通路常见基因多态位点及其检测方法 [J], 何震宇3.中国人群维生素D受体rs7975232和rs1544410位点基因多态性与骨质疏松症相关性的meta分析 [J], 薛士麟;李姿萱;王冰霜;翟佳慧;贾金海4.中国人群维生素D受体rs7975232和rs1544410位点基因多态性与骨质疏松症相关性的meta分析 [J], 薛士麟;李姿萱;王冰霜;翟佳慧;贾金海5.叶酸代谢通路常见基因多态位点及其检测方法 [J], 何震宇因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
麻醉药物代谢酶CYP45O酶系基因组学研究进展
麻醉药物代谢酶CYP45O酶系基因组学研究进展
汪国香;方向明;郑汉光
【期刊名称】《国外医学：麻醉学与复苏分册》
【年(卷),期】2005(26)1
【摘要】遗传多态性是造成个体对药物反应差异的重要因素之一,其中CYP4 5 0酶系的基因多态性可能导致种族间及个体间对同一底物代谢能力的不同。
现就镇静安定药、吸入麻醉药、局麻药、镇痛药的药物效应与CYP4 5 0基因多态性的相关性进行综述,为临床个体化给药,实现个体优化治疗提供新思路。
【总页数】4页(P39-42)
【关键词】P450酶系;基因组学研究;药物代谢酶;CY;基因多态性;药物反应差异;遗传多态性;镇静安定药;吸入麻醉药;个体化给药;药物效应;优化治疗;局麻药;相关性;镇痛药;新思路
【作者】汪国香;方向明;郑汉光
【作者单位】浙江大学医学院医学三系麻醉学教研室;杭州市红十字会医院麻醉科【正文语种】中文
【中图分类】R977.3;R971.2
【相关文献】
1.细胞色素P450药物代谢酶系表观遗传调控机制研究进展 [J], 张磊;章国良
2.游泳训练对载脂蛋白E基因敲除小鼠过氧化物酶体增殖物激活受体-γ及脂代谢酶肉碱棕榈酰转移酶-1、中链酰基辅酶A脱氢酶的影响 [J], 孙垂华;蔡颖;张文亮;
谢康玲;刘元;刘遂心
3.麻醉药物代谢酶CYP450酶系基因组学研究进展 [J], 汪国香;方向明;郑汉光
4.卤代有机污染物抑制甲状腺激素代谢酶活性的研究进展 [J], 耿利鸣; 马广才; 尉小旋; 于海瀛
5.MiRNAs对细胞色素P450s药物代谢酶系调控作用的研究进展 [J], 温纯洁;傅利娟;吴兰得;陈旺;张涛;周宏灏
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床旁CYP2C19基因检测与氯吡格雷个体化用药
Robert JD, et al. Lancet 2012;379:1705-11
Overall cohort
CYP2C19 wildtype Carriers of CYP2C19*2
基因导向的华法林个体化用药缩短达稳态剂量的时间
Pirmohamed M. et al. N Engl J Med 2013
标本拒收
无标签 标签不清晰 采血管破裂 已开盖 抗凝剂不符合要求（如肝素抗凝） 运送时间超过1周 肿瘤组织标本量或肿瘤细胞含量达 不到要求，未按要求预处理标本； 送检项目不清晰
标本的保存
血液标本：2～8℃保存（最长不超过72h），尽 量24h内提取DNA；
骨髓：立即提取DNA；RNA检测标本干冰送达， 采样后4h内提取RNA，或去除红细胞后冻存。 组织标本：DNA分析标本2~8℃放置不超过24h, -70℃或更低的温度可长期保存；RNA分析标本 采样后4h内提取RNA，或标本速冻后-70℃或更 低的温度长期保存；
石蜡包埋组织：DNA分析室温条件下可无限期放 置，不建议用作RNA分析。
分析中质量保证
实验室设计要求 仪器设备的使用、维护与保养 检测方法 人员培训
检测体系的性能验证
1. 实验室设计要求
测序间 芯片分析 质谱分析 ……
缓冲间
标准PCR实验室
2. 仪器设备的使用、维护与保养
步骤：PCR扩增、PCR产物纯化、测序反应、电 泳测序、结果分析； 优点：测序长度较长，可发现新的变异位点；
缺点：灵敏度不够高，出现假阴性；不易普及； 成本相对较高，通量低。
可待因
CYP2D6
去甲基可待因
吗啡
男，62岁，因肺炎住院 常规剂量的可待因镇咳 治疗期间昏迷（中枢神经系统受抑制）
血浆吗啡的浓度是预期的20倍
基因检测结果：CYP2D6超强代谢者
TPMT与6-MP代谢
SH N N N NH
6-MP
HGPRT
TIMP
代谢酶
TGN
DNA
TPMT
无毒代谢产物 解毒通路
3. 标本的运输与保存
明确样本收集、处理过程的条件要求；
防止管盖脱落、破碎、核酸降解的措施；
尽量短的时间内送达实验室；
选择可靠的快递公司；
交接需有签收记录。
标本类型与运输保存条件要求
标本类型 DNA检测 mRNA检测
全血标本 室温放置24h，或2-8C储存72h， 迅速冻存，或4h内提取 加干冰或冰袋运输。 RNA；干冰运输。
原则上按《个体化医学检测质量保证指南》 要求进行；
制定书面的、有案可查的预防性维护及校准 计划，建立仪器设备日常维护的SOP；
计量分析仪器：计量检定机构定期校验； 每台仪器应配备专用清洁工具； 保存仪器使用、维修、保养记录。
3. 核酸提取
生物安全柜内操作； DNA：酚-氯仿法、盐析法等提取， TE (pH 7.2)溶解，OD260/280 1.6~1.8，浓度大于50 ng/μL，原液70C或以下环境保存； RNA：异硫氰酸胍结合氯仿-酚提取法， 沉淀于无水乙醇中，-70C保存， OD260/280 1.8~2.1，琼脂糖电泳确 定RNA的完整性（28S:18S≥2）。
Mega JL, et al. N Engl J Med 2009
Delaney JT, Clin Pharmacol Ther 2012
SLCO1B1*5 多态性增加辛伐他汀所致肌病的发生风险
Link E, et al. N Engl J Med 2008; Voora D, et al. J Am Coll Cardiol 2009
送检单的填写与送检项目的复核
临床信息采集表：检测项目、标本编号、受检 者姓名、性别、出生日期、民族、采样日期、 标本类型、相关的临床资料、采样单位及科室 名称、送检医师姓名。
2. 标本的采集
全血：用于测定基因组多态性，最常用；
组织：新鲜组织、冰冻组织、石蜡包埋组织、 穿刺标本，用于检测体细胞突变、基因扩增、 融合基因、甲基化、mRNA表达水平； 口腔拭子：基因组多态性；
各国因严重药物不良反应引起住院及致死情况
就诊 死亡
美国 220万 10万以上
德国 50万 2.5万
中国 -19.2万
我国聋哑儿童100多万， 约50%为药物致聋。 有40余种药物因严重药害事件被美国FDA召回
遗传因素影响药物反应性的机制及环节
药物摄入
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点\疾病通 路\代偿机制基因
相关药物
氯吡格雷、卡立普多、奥美拉唑、普 拉格雷、泮托拉唑 塞来昔布、华法林、氟比洛芬、氯沙 坦 可待因、匹莫齐特、阿立哌唑、氟西 汀、伊潘立酮、普萘洛尔、他莫昔芬 伊立替康、尼罗替尼、茚达特罗 硝酸甘油 华法林 恩环类化疗药物 克唑替尼 吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼 特罗凯 、厄洛替尼、西妥昔单抗、 帕尼单抗 赫赛汀 吉非替尼、厄洛替尼
细胞毒性 代谢产物
白血病发病率：2.76/10万 每年新诊断病例4万例， 其中50%为儿童。
无毒代谢产物
个体化用药可降低6-MP不良反应的发生风险
常规剂量
不良反应风险
Cellular TGN Cellular TGN
5000
基因型导向的个体化用药剂量
5000
500
500
0 0 0 10 20 30
HER2基因扩增 EGFR基因扩增
药物代谢酶和药物作用靶点 基因检测技术指南
1.适用范围 2.概述 3.标准术语 4.分析前质量保证 5.分析中质量保证 6.分析后质量保证 7.质量保证 8.制度
适用范围
开展个体化医学分子检测的医疗机构临 床检验实验室 药物代谢酶和药物靶点基因检测ຫໍສະໝຸດ 特别说明 0
10
20
30
基因 检测
6-10% 65% 常规剂量
10 8 6 4 2 0 0 10 20 30
*2, *3A, *3C *1
TPMT Activity
调整用药剂量弥补CYP2C19*2多态对氯吡格雷 活性代谢产物生成及抗血小板效应的影响
Collet JP, et al. JACC Cardiovasc Interv 2011
固定时间：小组织6～12h；大组织6～48h；
石蜡包埋切片：白片，10 μm，切片时更换刀片。 DNA检测需手术标本4～8张，穿刺标本8～10张； 尽量不用于RNA检测；
癌巢划分：HE染色后划分，确保200～400个肿 瘤细胞，肿瘤细胞比例>50%。
穿刺针规格与实体肿瘤穿刺细胞数
FDA建议药品标签中增加药物基因组信息的药物
药物基因组生物标记 UGT1A1变异 KRAS突变 BRAF突变 HER2基因扩增 EML4-ALK融合基因 CYP2C19变异 HLA-B*5701 NAT变异 IFNL3变异 HLA-B*1502 尿素循环障碍 (UCD) CYP2D6 变异 CYP2D6变异 CYP2C19 变异 CYP2D6和ADR1多态性 CYP2C9*3多态性 TPMT变异 代表药物 伊立替康（结直肠癌） 西妥昔单抗（结直肠癌） 维罗非尼（黑色素瘤） 赫赛汀（乳腺癌） 克唑替尼（小细胞肺癌） 伏立康唑（抗真菌） 阿巴卡韦（抗病毒） 异烟肼（抗细菌） PEG-IFN alpha、病毒唑 卡马西平（抗癫痫） 丙戊酸（抗癫痫） 托莫西汀（多动症） 氟西汀（抗抑郁） 氯吡格雷（抗血小板） 美多洛尔（抗高血压） 磺脲类降糖药（降血糖） 硫唑嘌呤、咪唑硫嘌呤（抗排斥） 循环、内分泌、 血液等系统疾病用药 抗肿瘤药物 药物类别
骨髓：血液肿瘤；
胸腹水：肺癌、结肠癌。
标本采集要求
全血和骨髓标本：EDTA或枸橼酸盐抗 凝，静脉血2~3 mL，RNA检测需加 RNA稳定剂；干血斑于无菌滤纸上滴加 50 L全血，自然干燥4h以上；采血管 标注标本信息，一次性使用；
肿瘤组织标本：大小取决于组织类型， 10 mg（米粒大小）—10 g DNA或 RNA；坏死组织比例<70%；无菌盐水 冲洗，置冻存管内液氮冻存，或EP管内 10％中性缓冲甲醛溶液固定。
不同药物治疗有效率存在差异
Data from Felix W. Frueh, Office of Clinical Pharmacology CDER/FDA, 32nd Interna tional Meeting Louisville, KY May 22, 2006
用药安全是临床用药和新药研发的核心
干血斑
干燥的塑料袋或容器中保存，常温 运输，玻璃纸或纸质盖玻片隔开。
骨髓穿刺 2-8C短时间放置，72h内提取 迅速冻存，或1~4h内提 标本 DNA，去RBC -20C可冻存数月。 取RNA；干冰运输。 组织标本 新鲜组织低温运输；甲醛固定标本 干冰运输，提取RNA前 和石蜡包埋组织切片常温运输。 避免解冻。 口腔脱落 常温可保存1周，可常温运输。 细胞
国家卫生计生委个体化医学检测培训基地培训
药物代谢酶和药物作用靶点 基因检测技术指南
陈小平 2015年7月14日
背景 药物治疗是疾病治疗的根本手段
重大疾病（恶性肿瘤、心脑血管疾病等）严重威 胁人类健康，药物治疗仍是根本的治疗手段； 绝大多数药物在约1/3 的患者中不能取得满意疗 效，药物引起的安全性问题备受关注。
抗感染药物
精神类疾病用药
CFDA已获批的个体化用药分子诊断试剂