201411丁恩峰—药品研发生产中试放大专题13
新烟碱类农药风险分析研讨会在北京召开——在农药登记评审工作中将更加关注农药对蜜蜂的影响
炭 化 市埸ｌ ｏ． 直 １ ０农 化 行 业 资 深 媒 体 ２ ７ ／ ６ ９ ９
业 生产 实 际和蜜 蜂饲 养 方式 与欧 盟 的差异 ，建 议 加强 此类 农 生产企业和登记产品数量相对较多，在出口农产品上的使用 药 对蜜蜂 影响 的监 测工 作 ，建立 风 险评估 方法 ，系统 科学 评 较为普遍 ，欧盟的限用政策也将对 我国的农药和农产品行业 估 农 药对蜜 蜂 的具 体影 响 ；启动 新烟 碱类 农 药在 蜜源 作物 和 发展带 来深 远 影响 。 无 限花序 作物 上使 用 ，对蜜 蜂 的风 险评估 研 究 ；开展 新烟 碱
类农药生产、使用状 况调研 ，跟踪其对蜜蜂及相关有益生物 影响 ， 加强与相关国家的技术合作 ， 客观、 科学评价此类农
修 订完 善标 签 内容 ， 增 加相 关警 示标 注 ， 预 防潜在 风 险发生 。
一
欧盟限用 ３种新烟碱类杀虫剂的二次通报
１ ．新法 规 “ 草 案”通 报 ，引发 高度 关注 ２ ０ １ ３ 年３ 月 １日，世界 贸易 组 织 （ ＷＴ Ｏ）向各 成 员 国
规定吡虫啉、噻虫嗪和噻虫胺不能用于春播作物 （ １～６月 播种）的种子处理 、土壤处理或叶面喷洒 ，除非药剂是用在
保 护地 、制 种和繁 殖 材料 上 ；被允 许使 用 的地 方必 须 由授 权
欧盟启动三种新烟碱类农药限用新规的相关情况解析
０ １ ３ 年 ７月 １日起 ，除 保 护地 使 欧盟 宣 布从 ２ ０ １ ３年 ｌ ２ 月 １日起对 吡虫 啉 、 噻虫嗪 和 噻 的 专 业人 士 操 作 。二 是 自 ２
会 议 由农 业部 农 药检 定所再 评 价登记 处 和环 境审 评处 联 分 发 了欧 洲 食 品安 全 局 （ Ｅ Ｆ Ｓ Ａ） 关于 “ 欧盟 ５ ４ ０ ／ ２ ０ １ １ 号 合 召 开 ， 由再 评价 登记 处 宗伏 霖处 长 主持 ，农业 部 农药 检定 法 规 修订 草 案—— 限制使 用和 销售 含有 吡虫 啉 、噻虫 嗪和 噻 所 顾宝 根 副所 长 、叶 纪 明副所 长 出席 会议 。此 次会议 是 我 国 虫胺等 ３ 种 有 效 成分 的 农药 制剂 及 种 子 ” 的 Ｓ Ｐ Ｓ通 报 （ 通 首 次 召开 的农 药对 蜜蜂 影 响专题 会 议 。鉴于 蜜蜂 对 农业 生产 报号 ：Ｇ ／ Ｓ Ｐ Ｓ ／ Ｎ ／ Ｅ Ｕ／ ３ ９ ）。新法 规草案规 定：一是 根据 和 生 态环 境 的重要 性 ，今 后在 农药 登记 评审 工作 中 ，将 更加 本 草 案 附件 ｌ内容 ，修 订 欧 盟 ５ ４ ０ ／ ２ ０ １ ｌ 号法 规 的 附件 １ ， 关注 农药对 蜜蜂 的影 响。
气相色谱法测定丁细牙痛胶囊中甲基丁香酚的含量
气 相 色谱 法 测 定 丁 细牙 痛胶 囊 中甲基丁 香 酚 的含 量
陈长水 桑 旭峰 １ 浙 江 省宁波 市急 救 中心 宁波 ３ ５ ４ ； ． 江省 宁波 市药 品检 验所 宁 波 ３ ５ ４ ） ， （． １０ ０２ 浙 １０ ０
摘要 ： 目的 建立 Ｇ Ｃ法测定丁细牙痛胶囊中甲基丁香酚含 量的方法。方 法 色谱柱为 Ｆ Ａ Ｆ Ｐ毛细 管色谱柱 （Ｏ ．３ ｍ×１Ｏ ｍ ， Ｉ ３ｍＸ０５ｍ ． ）ＦＤ 为检测器， 用正 己烷作提取剂。结 果 甲基丁香酚进样量在线性范 围为 ００８ ．４ 选 ．５ ～０９ ｌｇ范 围内与峰面积 线性 关系 良好（ ＝０９９ ）平 均 ｒ ．９１，
ｇ ｓｃ ｒｍａｏ ｒ ｐ ｙ ＭＥＴ ａ ｈ ｏ ｔｇ ａ ｈ ． ＨｏＤＳ Ｔｈ ａ ｌｓｗｅ ｅｓｐ ｒｔｄｏ Ｆ ｅｓｍｐｅ ｒ ｅ ａ ａｅ ｎ Ｆ ＡＰห้องสมุดไป่ตู้ ０ ｘ０． ３ ３ ｍ ５ ｍｍ ． ｔ ， ｈ Ｄ ｓ Ｘ１ ０＊ ｍ） ｔ ｅＦＩ ｗａ
ｕ ｅ ｎ ｈ ｅ ｙｌｈ ｄｒｄ ａ ｅｅ ｔ ｄ ａ ｘｔａ ｔｏ ｇ ｎ ． ｓ ｄ ａ ｄ ｔ ｅ ｈ ｘ ｙ ｉｅ ｗ ｓ ｓ ｌｃ ｅ ｓ ｅ ｒ ｃ ｉｎ ａ ｅ ｔ ＲＥＳＵＬＴＳ Ｔｈｅ ｌ ａ ａ ｇ ｅ ｈｙｅ ｇ ｎ １ｗ ａ ｉ ｒｒ ｎ ｅ ｏｆｍ ｔ ｌｕ ｅ ｏ ｓ ｎｅ
丁细牙痛胶囊 由丁香 叶、 辛 制备而成 ， 有清热 解毒。 细 具
溶出曲线详解
制 剂 的 优 劣
关键、核心
溶出度试验的重要意义 如何将原料制成（固体）制剂
即如何科学、有效地进行 制剂工艺/处方/辅料的筛选
主要评价：溶出度试验
Tablet
崩解 溶出
消化道
溶液
头部
进入血液循环 到达作用部位
心脏
人体消化道中最为关键的两个参数 ☻ 环境（用pH 值表达） ☻ 蠕动强度（虽年龄增长、减弱）
理念和观点。 二、2009年伊始，在国内知名药学网站——丁香园
开办了“溶出度研究”专栏；其上文章迄今为 止
已成为国内做口服固体制剂仿制药研发的《必 读手册》。
三、2009年5月起，担任国家食品药品监督管理局 市场监督办公室顾问，在“全国评价性抽验 工作”中全面引入了体外多条溶出曲线这一检 测手段，收到显著效果。
胃酸缺乏者的比例 (%)
80
1984
60
1989-1994
1995-1999
40
20
0 10 20 30 40 50 60
胃酸随年龄变化统计表 （日本学者2001年发表的统计数据）
70
年龄
从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内 吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。
优质药品，可在任何体内环境下（即pH值的 宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何 人群均有较高的生物利用度。
—— 对仿制药研发“两座大山”的深入解析（溶出度部分）
谢沐风 xiemufeng@
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本人工作经历与行业成长史的融合
★ 1990年~1998年 本科（5年）+ 硕士研究生 ★ 1998年~至今 在上海市药品检验所工作至今
阿片类药物防滥用药学技术研究进展
㊀基金项目:泰山产业领军人才工程支持项目ꎻ烟台市省级以上领军人才专项配套经费资助作者简介:丁嘉信ꎬ男ꎬ硕士ꎬ工程师ꎬ研究方向:药物制剂开发ꎬＥ－ｍａｉｌ:４０７３５３７２６＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:薛云丽ꎬ女ꎬ硕士ꎬ工程技术应用研究员ꎬ研究方向:制药工程技术及知识产权保护ꎬＴｅｌ:０５３５－３８２８００９ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｘｕ￣ｅｙｕｎｌｉ＠ｌｕｙｅ.ｃｏｍ阿片类药物防滥用药学技术研究进展丁嘉信１ꎬ王艳莉２ꎬ王萌１ꎬ薛云丽１(１.山东绿叶制药有限公司ꎬ山东烟台２６４００３ꎻ２.烟台市科技创新促进中心ꎬ山东烟台２６４００３)摘要:阿片类药物在治疗中重度疼痛的药物中占有重要地位ꎬ但在其应用过程中出现了大量药品滥用与成瘾的现象ꎬ引发了严重的社会问题ꎮ美国作为药品滥用程度最严重的国家之一ꎬ２０１１年前后ꎬＦＤＡ先后发布了一系列有关阿片类药物开发的指导原则和评价通则ꎬ加快并促进了药品防滥用方面技术的革新ꎮ本文根据«Ａｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓ ＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ»中提出的几种药品防滥用技术对近年来国外各种阿片类上市药物进行分析ꎬ期望对国内相关领域的研究提供帮助ꎮ关键词:阿片类药物ꎻ防滥用技术ꎻ聚氧乙烯ꎻ拮抗剂ꎻ厌恶剂中图分类号:Ｒ９６９.３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０２－０１７８－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０２.０１３Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｓｔｕｄｉｅｓｏｎｏｐｉｏｉｄｓｗｉｔｈａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓＤＩＮＧＪｉａｘｉｎ１ꎬＷＡＮＧＹａｎｌｉ２ꎬＷＡＮＧＭｅｎｇ１ꎬＸＵＥＹｕｎｌｉ１(１.ＳｈａｎｄｏｎｇＬｕｙｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ.ꎬＬｔｄ.ꎬＹａｎｔａｉ２６４００３ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＹａｎｔａｉＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＰｒｏｍｏｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒꎬＹａｎｔａｉ２６４００３ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｏｐｉｏｉｄｓｈａｖｅｐｌａｙｅｄａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｏｄｅｒａｔｅａｎｄｓｅｖｅｒｅｐａｉｎ.Ｂｕｔａｌａｒｇｅｎｕｍｂｅｒｏｆｄｒｕｇａｂｕｓｅａｎｄａｄｄｉｃｔｉｏｎｈａｖｅｅｍｅｒｇｅｄｉｎｔｈｅｉｒａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎꎬｗｈｉｃｈｈａｓｃａｕｓｅｄｓｅｒｉｏｕｓｓｏｃｉａｌｐｒｏｂｌｅｍｓ.ＴｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｃｏｕｎｔｒｉｅｓｗｉｔｈｔｈｅｍｏｓｔｓｅｒｉｏｕｓｄｒｕｇａｂｕｓｅ.Ａｒｏｕｎｄ２０１１ꎬＦＤＡｓｕｃｃｅｓｓｉｖｅｌｙｉｓｓｕｅｄａｓｅｒｉｅｓｏｆｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓａｎｄｅｖａｌ￣ｕａｔｉｏｎｒｕｌｅｓｏｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｏｐｉｏｉｄｓꎬｓｐｅｅｄｉｎｇｕｐａｎｄｐｒｏｍｏｔｉｎｇｔｈｅｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇａｂｕｓｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ.Ｗｅａｎａｌｙｚｅｓｖａｒｉｏｕｓｏｐｉｏｉｄｓｏｎｔｈｅｍａｒｋｅｔａｂｒｏａｄｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｓｅｖｅｒａｌｄｒｕｇａｂｕｓｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｐｒｏｐｏｓｅｄｉｎｔｈｅ"Ａｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓ ＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ".Ｉｔｉｓｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｂｅｈｅｌｐｆｕｌｔｏｄｏｍｅｓｔｉｃｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｒｅｌａｔｅｄｆｉｅｌｄｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＯｐｉｏｉｄｓꎻＡｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔꎻＰＥＯꎻＡｎｔａｇｏｎｉｓｔꎻＡｖｅｒｓｉｏｎ㊀㊀阿片类药物是一种有长期使用历史的镇痛药[１]ꎬ临床分为强阿片类药物和弱阿片类药物ꎬ强阿片类包括吗啡㊁芬太尼㊁哌替啶㊁羟考酮等ꎬ弱阿片类药物分为可待因㊁双氢可待因等ꎮ阿片类药物其作用于中枢神经系统和周围神经系统的μ㊁δ㊁κ受体ꎬ能发挥中枢镇痛作用ꎬ并能刺激多巴胺能系统使人体产生欣快感[２]ꎬ同时也会产生抑制呼吸㊁抑制肠胃运动及心动过缓等副作用ꎮ阿片类药物的滥用和成瘾是一场影响公共健康以及社会和经济福利的严重国家危机ꎮ阿片类药物滥用涉及的医疗保健㊁生产力损失㊁成瘾治疗和刑事司法介入的成本给社会带来了巨大的经济负担ꎮ美国人口数量占全球的５％ꎬ而其每年消耗的阿片类药品数却占全球总量的７０％[３]ꎬ２０１９年美国药物过量死亡病例中ꎬ超过７０％的死亡与阿片类药物有关ꎬ涉及人数近５００００人[４]ꎮ而受到ＣＯＶＩＤ－１９大流行的影响ꎬ２０２０年美国的药物过量死亡病例增加至９２０００人ꎬ其中６２％的死亡病例涉及美沙酮以外的合成阿片类药物ꎬ为２０１３年的１８倍[５]ꎮ由于历史原因ꎬ我国对阿片类药物的使用十分谨慎ꎮ我国拥有着全世界五分之一的人口ꎬ阿片类药物的使用量不足全世界的５％ꎮ近十年来阿片类药物的使用量逐年增长[６]ꎬ对阿片类药物的使用如分娩镇痛㊁意外伤害等方面的接受度也有所提高ꎬ同时也提示对阿片类药物的滥用预防亦应提上日程ꎮ对此ꎬ国家药品监督管理局药品审评中心(ＣＤＥ)于２０２３年３月发布«阿片类口服固体仿制药放滥用药学研究技术指导原则(试行)»建议对于阿片类仿制药品开展防滥用特性的研究ꎮ１㊀阿片类药物的滥用最常见的滥用阿片类药物方式是服用远超治疗剂量的制剂ꎮ然而ꎬ也有很多滥用者经常通过破坏缓释制剂的剂型[７]或改变给药途径(例如ꎬ包括静注或鼻吸入的非口服途径)来达到较高的药物浓度[８]ꎮ由于缓释制剂中药品规格通常较速释制剂大ꎬ故相对速释制剂更易实现 剂量倾泻 (ｄｏｓｅ－ｄｕｍｐｌｉｎｇ)效应ꎬ即在人体中更快地释放最大浓度的阿片类药物ꎬ以实现更强的精神活性[９－１０]ꎮ除了静注和鼻吸入等常规滥用方式外ꎬ饮酒也是吸毒者经常使用到的一种做法[１１]ꎮ与水相比ꎬ一些药物和辅料在乙醇等有机溶剂中会具有更高的溶解度ꎬ乙醇会导致药物的吸收速度和程度发生变化ꎬ因此可以观察到药物突释ꎬ这被称为酒精诱导的剂量倾泻ꎬ这会对药物的安全性产生较大改变并可能危及生命[１２]ꎮ为改变阿片类药物滥用ꎬ引导企业对药品技术的进步及革新ꎬ美国ＦＤＡ于２０１５年颁布«Ａｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ»和２０１７年颁布«ＧｅｎｅｒａｌＰｒｉｎ￣ｃｉｐｌｅｓｆｏｒＥｖａｌｕａｔｉｎｇｔｈｅＡｂｕｓｅＤｅｔｅｒｒｅｎｃｅｏｆＧｅｎｅｒｉｃＳｏｌｉｄＯｒａｌＯｐｉｏｉｄＤｒｕｇＰｒｏｄｕｃｔｓ»ꎬ规定阿片类药品上市前需进行三类研究:体外实验室破坏和提取研究㊁药代动力学研究㊁可能的临床滥用研究ꎻ并在上市后进行额外研究ꎮＣＤＥ于２０２３年３月发布的«阿片类口服固体仿制药防滥用药学研究技术指导原则(试行)»具体内容与ＦＤＡ指导原则大致相同ꎮ２㊀阿片类药物防滥用的药学技术根据以上指导原则及通则并结合实际情况ꎬ总结目前防滥用的药学技术应用一般分为以下７种情况ꎬ分述如下ꎮ２.１㊀应用物理/化学屏障技术２.１.１㊀应用物理屏障技术㊀物理屏障指通过增强制剂本身的机械强度或黏度来防止药物的突释㊁吸收及提取ꎬ常用的物理屏障的材料有聚氧乙烯(ＰＥＯ)㊁蔗糖乙酸异丁酸酯(ＳＡＩＢ)㊁脂类㊁超吸收剂㊁陶瓷颗粒等[１３]ꎬ近年来ꎬ由于ＰＥＯ的工艺难度大催化体系复杂昂贵等原因ꎬ高分子接枝共聚物也被开发应用于防滥用制剂的制备ꎬ如聚乙烯醇接枝单甲氧基聚乙二醇(ｍＰＥＧ)聚合物(ＰＶＡ－ｇ－ｍＰＥＧ)等[１４]ꎮ近年来常见的以物理屏障来防止滥用的产品如表１所示ꎮ表１㊀应用物理屏障技术代表产品概况使用技术涉及产品活性成分厂家原理ＦＤＡ状态ＯＲＯＳＥｘａｌｇｏＥＲ盐酸氢吗啡酮Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ制药公司片㊁包衣已撤市ＩＮＴＡＣＯｐａｎａＥＲ盐酸羟考酮远腾制药公司聚氧乙烯热熔挤压ꎬ冷成型已撤市ＮｕｃｙｎｔａＥＲ盐酸他喷他多詹森制药公司聚氧乙烯热熔挤压ꎬ冷成型在售ＡＶＥＲＳＩＯＮＯｘａｙｄｏＩＲ盐酸羟考酮Ａｃｕｒａ制药公司聚氧乙烯直压在售ＢｅａｄＴｅｋＺｏｈｙｄｒｏＥＲ胶囊酒石酸氢可酮Ｚｏｇｅｎｉｘ制药公司聚氧乙烯制粒㊁包衣已撤市ＲＥＳＩＳＴＥＣＴａｒｇｉｎｉｑＥＲ盐酸羟考酮㊁盐酸纳洛酮普渡制药有限公司聚氧乙烯专利热处理技术已撤市ＲＥＳＩＳＴＥＣＨｙｓｉｎｇｌａＥＲ酒石酸氢可酮普渡制药有限公司聚氧乙烯专利热处理技术在售 盐酸羟考酮㊁对乙酰氨２.１.１.１㊀聚氧乙烯(ＰＥＯ)㊀如上表１所示ꎬ聚氧乙烯是防滥用制剂中最常用的辅料ꎬＰＥＯ由环氧乙烷聚合得到的非离子型㊁无毒性的亲水性聚合物ꎬ可溶于水和部分有机溶剂ꎬ其系列产品的玻璃化转变温度(Ｔｇ)范围为－５７~－５０ħꎬ且其分子量对Ｔｇ没有明显影响ꎬ这就使ＰＥＯ系列产品很难发生脆性形变而被外力粉碎ꎻＰＥＯ的熔点在６５~７０ħ之间[１５]ꎬ溶于热水和冷水ꎬ但当溶液的温度接近水的沸点时ꎬ聚合物就会产生沉淀ꎬ此温度称为昙点ꎬ且其溶解速度非常慢ꎬ溶于水之后成为黏稠的凝胶状ꎬ可有效防止药物的提取和滥用[１６]ꎬ这些特性使得ＰＥＯ可适应多种制剂制备技术ꎮ①直压:Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ公司运用ＡｃｕＦｏｎｎ ＧＲ药物传递技术ꎬ将ＰＥＯ作为缓释聚合物材料制备成含有羟考酮和对乙酰氨基酚两种成分ꎬ同时具有速释和缓释部分的双层片[１７]ꎬ其中部分对乙酰氨基酚和羟考酮包含在速释部分中ꎬ剩余部分包含在缓释层中ꎬ达到用药后半小时能迅速释放药物的同时ꎬ解决了盐酸羟考酮半衰期短的问题达到能持续作用８ｈ的目的ꎻＡｃｕｒａ制药公司将含有阿片类药物㊁ＰＥＯ㊁崩解剂㊁十二烷基硫酸钠(ＳＤＳ)和刺激性物质的混合物利用粉末直压技术成功上市Ｏｘａｙｄｏ速释片剂[１８]ꎬ可以在滥用时起到刺激鼻腔和静脉的作用ꎮ②热处理:由于ＰＥＯ具有热塑性ꎬ热处理会使片剂具有更高的抗破碎性ꎬ美国普渡制药由此开发了ＲＥＳＩＳＴＥＣ技术ꎬ将ＰＥＯ进行热处理ꎬ使之填满颗粒之间空隙ꎬ使颗粒间结合更加紧密ꎬ不易被破坏[１８]ꎬ以此技术优化和上市了ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ[２０]㊁Ｔａｒｇｉｎ￣ｉｑ[２１－２２]㊁ＨｙｓｉｎｇｌａＥＲ[２３]等缓释片产品ꎮ③制粒:Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ制药公司将ＰＥＯ与乙基纤维素制粒制备成具双核心由半透膜包裹的Ｅｘａｌｇｏ缓释片剂ꎬ由于其的高硬度和外膜连续性使其很难被粉碎和提取[２４]ꎮＺｏｇｅｎｉｘ制药公司使用ＰＥＯ制备酒石酸氢可酮颗粒ꎬ将制得的缓释颗粒与含药速释颗粒㊁不含药凝胶颗粒混合[２５]ꎬ制得Ｚｏｈｙｄｒｏ缓释胶囊ꎬ达到氢可酮缓慢持续起效的同时且能防止滥用情况的发生ꎮ④热熔挤出:远腾制药公司㊁詹森制药公司以ＰＥＯ为辅料ꎬ使用热熔挤出㊁冷却成型技术ꎬ分别上市了Ｏｐａｎａ㊁Ｎｕｃｙｎｔａ缓释片剂ꎮ热熔挤出材料制备的片剂可得到５００Ｎ的硬度[２６]ꎬ可有效杜绝片剂被外力破坏的情况发生ꎬ大大降低了产品被篡改剂型滥用的情况发生ꎮ２.１.１.２㊀黄原胶㊁羟丙甲纤维素(ＨＰＭＣ)㊀以黄原胶㊁ＨＰＭＣ为代表的凝胶骨架型材料也是常见的物理屏障辅料ꎬ虽和聚氧乙烯产品(如ＰｏｌｙｏｘＴＭ)相比ꎬＨＰＭＣ会降低制剂的抗压性及物理操作的难度ꎬ但由于其自身易吸水溶胀的特性可有效防止活性物质的提取ꎬ注射及可阻止吸入滥用[２７]ꎮＩｎｓｐｉｒｉｏｎＤｅｌｉｖｅｒｙ公司以黄原胶和ＨＰＭＣ制成片芯ꎬ经隔离层包裹ꎬ外层为含药层压制形成ꎮ正常服用情况下ꎬ由于隔离层的包裹ꎬ片芯不会发挥作用ꎻ当受到外力时ꎬ隔离层破坏ꎬ水分进入片芯ꎬ片芯吸水膨胀形成凝胶ꎬ进而发挥物理屏障的作用[２８]ꎮ２.１.２㊀应用化学屏障技术㊀化学屏障通常指将药物以复合盐的形式处理ꎬ相对于常见的盐酸盐㊁硫酸盐等形式ꎬ处理后的原料会有更低溶解速率ꎬ如形成脂肪酸盐㊁络合物㊁离子交换树脂等[６]ꎮＣｏｌｌｅｇｉｕｍ制药公司利用ＤＥＴＥＲｘ技术ꎬ将游离羟考酮与脂肪酸结合形成溶解度较低的盐ꎬ药物以脂肪酸盐的固体形式分散于蜡质材料中ꎬ喷雾冷凝干燥后制成Ｘｔａｍｐｚａ控释胶囊ꎮ由于形成的微球难溶于水ꎬ有一定的缓释和抗外力特性ꎬ在体外情况下很难进行提取ꎬ但人体服用后ꎬ在消化道中消化液的作用下微球及脂肪酸盐会缓慢溶解ꎬ以此来达到防滥用的效果[２９]ꎬ并且在体外使用工具粉碎之后ꎬ仍能保持其缓慢释放的特性[３０]ꎮ２.２㊀添加拮抗剂㊀拮抗剂可特异性地与阿片类药物竞争性的争夺受体ꎬ阻断欣快感ꎬ使机体产生戒断反应ꎮ常用的拮抗剂主要有盐酸纳曲酮和盐酸纳洛酮ꎬ根据加入方式和作用方式的不同ꎬ分为隔离拮抗剂(ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｔａｇｏｎｉｓｔ)和非隔离拮抗剂(ｎｏｎ－ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｔａｇｏｎｉｓｔ)ꎮ在正常服用后会被机体吸收的加入方式称为非隔离拮抗剂ꎬ反之ꎬ正常服用时ꎬ机体几乎无法被吸收ꎬ而剂型被破坏后会发挥作用的加入方式为隔离拮抗剂ꎮ纳洛酮口服时首过效应明显ꎬ正常服用后生物利用度低ꎬ常以非隔离拮抗剂使用ꎮ法国爱的发公司研发的羟考酮纳洛酮缓释片中ꎬ羟考酮与纳洛酮以２ʒ１的比例加入ꎬ并在辅料中使用聚醋酸乙烯聚维酮混合物以获得制剂的较高硬度ꎬ使产品难以被外力破坏[３１]ꎬ且纳洛酮使滥用者在以其他非口服途径使用时ꎬ由于纳洛酮的拮抗作用将产生剧烈的不适感ꎮ与纳洛酮相反ꎬ纳曲酮却具有强大的生物活性ꎬ且１９９４年美国ＦＤＡ就已经批准纳曲酮用于酒精上瘾的治疗[３２]ꎮ由于其服用会产生强烈的不良反应ꎬ通常将其作为隔离拮抗剂来使用ꎮＡｌｐｈａｒｍａ制药公司研发硫酸吗啡和盐酸纳曲酮缓释胶囊(Ｅｍｂｅｄａ)ꎬ通过多层微丸包衣技术ꎬ用隔离层将纳曲酮包裹在微丸里层ꎬ使之在常规口服时ꎬ纳曲酮不发挥作用[３３]ꎬ在制剂受到外力破坏时ꎬ纳曲酮释放出来发挥阿片类拮抗作用ꎬ使机体产生戒断症状ꎬ但由于技术不成熟等生产问题Ｅｍｂｅｄａ被多次召回并于２０１１年自动撤市[２２]ꎮ２.３㊀添加厌恶剂㊀厌恶剂指会使机体产生明显不良反应的物质ꎬ通常在常规医疗剂量下ꎬ不会产生不良反应ꎬ但在多倍剂量滥用的情况下ꎬ会产生明显的不适反应ꎮ烟酸和阿托品都是药品防滥用中典型的厌恶剂ꎮ烟酸有扩张血管的作用ꎬ过量时会产生潮热感ꎻ阿托品过量会造成口鼻咽喉干燥㊁视力模糊㊁皮肤潮红㊁呕吐㊁心动过速等症状ꎻ２０１１年上市的Ｏｘｅｃｔａ产品使用了ＡＶＥＲＳＥ技术ꎬ在处方中添加ＳＤＳ可有效降低此产品的鼻吸滥用率[３４]ꎮ但由于厌恶剂产生的效果可通过一般常见药物抑制ꎬ且受到个体及食物影响较大ꎬ所以在阿片类防滥用方面应用较少ꎮ此外ꎬ对于需要高剂量镇痛剂的患者ꎬ厌恶剂可能会限制其有效性的发挥[３５]ꎮ２.４㊀改变给药系统㊀近年来ꎬ为改变阿片类药物滥用的情况ꎬ更多的公司改变传统的口服㊁注射的方式ꎬ开发出长效贴剂ꎬ缓释埋入制剂等剂型ꎮＩｎｄｉｖｉｏｒ制药公司一项皮下埋入制剂专利指出可将阿片类药物与高分子缓释材料及促渗剂等辅料制备成缓释制剂ꎬ可每周或每月进行皮下注射[３６]ꎻ２０１７年该公司已上市Ｓｕｂｌｏｃａｄｅ皮下植入制剂ꎬ２０１６年ＴＩＴＡＮ制药公司上市Ｐｒｏｂｕｐｈｉｎｅ皮下植入制剂ꎬ但由于个体吸收差异的区别ꎬ该产品的应用还是有一定局限ꎮ由于部分阿片类药物如丁丙诺啡的亲脂性较高ꎬ透皮吸收也会产生良好的作用效果ꎬ且高分子粘胶也给活性成分提取增加难度ꎬ故近年来发展迅速ꎬ德国Ｇｒüｎｅｎｔｈａｌ㊁德国Ｍｕｎｄｉｐｈａｒｍａ㊁普渡等制药公司研发的丁丙诺啡透皮贴剂均已获批上市销售ꎮ２.５㊀开发前药㊀前药技术是指制剂中的药物需在体内酶的催化转换下才能成为活性成分的技术ꎬ此技术可以有效避免注射类药物滥用情况ꎬ但是否能制止口服滥用情况的发生还有待研究ꎮＥｎｓｙｓｃｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ公司研发的以胰蛋白酶激活的防滥用技术(ｔｒｙｐｓｉｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄａｂｕｓｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎꎬＴＡＡＰ)和多丸药物防滥用技术(ｍｕｌｔｉ－ｐｉｌｌａｂｕｓｅｒｅ￣ｓｉｓｔａｎｔꎬＭＰＡＲ)ꎮＴＡＡＰ技术是在阿片类药物上连接氨基酸形成前体药物ꎬ当药物经过口服到达小肠后ꎬ胰蛋白酶切除前体药物上的氨基酸成分ꎬ恢复药物的活性ꎮ由于胰蛋白酶仅存在于小肠中ꎬ因此通过注射㊁咀嚼或鼻吸途径均无法满足药物滥用的需求ꎮＭＰＡＲ技术是在制剂中加入胰蛋白酶抑制剂防止过量摄入前体药物来产生欣快感[３７]ꎮ２.６㊀合用－联合以上两种及以上方法㊀将物理屏障㊁化学屏障㊁拮抗剂㊁厌恶剂等以上几种技术联合应用会产生更加明显㊁稳定的效果ꎮＫａｓｈｉｖ制药公司将阿片类化合物与高分子聚环氧乙烯制备成颗粒ꎬ并使用涂层包裹ꎻ纳洛酮与脂质结合制备成颗粒ꎬ将二者混合制备成胶囊剂等剂型ꎬ利用了物理屏障㊁拮抗剂等技术ꎬ使同时应用３个及以上单位制剂时有效减少和防止阿片类药物过量的影响[３８]ꎮ２.７㊀发现新材料新技术㊀除此之外ꎬ近年来还有许多新材料和新技术的发展为阿片类药物的防滥用提供了更多选择ꎬ如王莉等[３９]将丙烯酸树脂经过及季铵化处理后形成的交联聚丙烯酸树脂Ⅳꎬ其中的季铵基团结构与胆碱结构类似ꎬ对人体几乎没有毒性ꎬ且经测试具有较好的防溶剂提取性能ꎬ表现出良好防滥用药物辅料的潜质ꎮＯｎｇ等[４０]使用两种分子量等级的羟丙基纤维素(ＨＰＣ)及聚环氧乙烷(ＰＥＯ)利用粉末挤出三维(３Ｄ)打印出具有良好防乙醇提取和防滥用性能的曲马多缓释片剂ꎬ如图１所示ꎮ发现ＰＥＯ的加入可明显增加制剂密度ꎬ提高制剂在鼻吸入试验中对物理篡改的抵抗力ꎬ并延迟了它们在溶剂提取试验中的溶解ꎮ㊀Ａ.以ＨＰＣ为辅料打印的片剂ꎻＢ.以ＨＰＣ和ＰＥＯ为辅料打印的片剂图１㊀加入ＰＥＯ前后３Ｄ打印片剂Ｘ射线扫描图㊀㊀Ｄｏｄｕ等[４１]发现一种大麻素受体１型(ＣＢ１受体)阳性变构调节剂在羟考酮依赖的小鼠中完全阻断了拮抗剂引起的腹泻和体重减轻等症状ꎬ提示ＣＢ１受体阳性变构调节剂可能抑制阿片类药物戒断反应的发生ꎬ为治疗阿片类药物依赖提供了一种新策略ꎮＴｕｈｉｎ等[４２]通过药物修饰增加药物极性ꎬ从而限制药物通过血脑屏障ꎬ使其表现出更强的效力㊁外周选择性ꎬ以此ꎬ可以偶联药物来治疗便秘和其他阿片类药物相关的副作用ꎮ３㊀结语２０世纪７０年代初期ꎬ国外已开始防止阿片类药物成瘾疫苗的研究ꎬ但由于纳曲酮等拮抗剂的发现及其本身开发难度大而多次被搁置和失败[４３]ꎻ２０１４年ꎬ澳大利亚针对已上市防滥用制剂ꎬ选择了５２２名有篡改剂型经验的使用者进行评估ꎬ在经过４到７个月的使用后ꎬ使用者的篡改意愿从原来的８１％降低至３０％以下[４４]ꎮ可见ꎬ现阶段防滥用制剂相比于普通制剂有一定降低药品滥用的比例ꎬ但不能完全避免滥用情况的发生ꎬ仍然有人通过过量服用和特殊手段来破坏剂型达到滥用的目的ꎬ大量含防滥用技术的制剂上市后被发现仍难以有效防止滥用情况的发生而被迫撤市ꎮ我国麻精类药品监管力度大ꎬ药品滥用发生率相对较低ꎬ疼痛患者的合理需求受到一定影响ꎬ随着文化的渗透和人员的流动㊁治疗理念的改变以及医疗水平提高ꎬ阿片类用药呈逐年增加趋势ꎬ为避免药品滥用的发生ꎬ防滥用技术的研发仍需要继续探索ꎬ相关企业应抓住基团化预处理㊁３Ｄ打印等新材料㊁新技术新方法的机会ꎬ积极探索研发新一代更先进更安全的药品ꎬ为降低滥用风险㊁满足临床使用和监管需求做出贡献ꎮ参考文献:[１]㊀ＷＡＬＫＥＲＧ.Ｔｈｅｏｐｉｏｉｄｃｒｉｓｉｓ:ａ２１ｓｔｃｅｎｔｕｒｙｐａｉｎ[Ｊ].ＤｒｕｇｓＴｏｄａｙꎬ２０１８ꎬ５４(４):２８３－２８６.[２]ＫＩＧＵＣＨＩＡＮꎬＫＯＭＣ.Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｐｉｏｉｄａｂｕｓｅａｎｄｐａｉｎ[Ｊ].Ａｄｖｐｈａｒｍａ￣ｃｏｌꎬ２０２２(９３):３３５－３７１[３]朱胜男ꎬ彭卫娟ꎬ许向阳ꎬ防滥用阿片类镇痛药研究进展及专利分析[Ｊ].中国医药杂志２０２２ꎬ５３(１):４８－５４. [４]ＭＡＴＴＳＯＮＣＬꎬＴＡＮＺＬＪꎬＱＵＩＮＮＫｅｔａｌ.ＴｒｅｎｄｓａｎｄＧｅｏｇｒａｐｈｉｃＰａｔｔｅｒｎｓｉｎＤｒｕｇａｎｄＳｙｎｔｈｅｔｉｃＯｐｉｏｉｄＯｖｅｒｄｏｓｅＤｅａｔｈｓ－ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓꎬ２０１３－２０１９[Ｊ].ＭＭＷＲＭｏｒｂＭｏｒｔａｌＷｋｌｙＲｅｐꎬ２０２１ꎬ７０(６):２０２－２０７. [５]ＣｅｎｔｅｒｓｆｏｒＤｉｓｅａｓｅＣｏｎｔｒｏｌａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎ.ＯｖｅｒｄｏｓｅＰｒｅ￣ｖｅｎｔｉｏｎ[ＥＢ/ＯＬ].(２０２２－０６－２８)[２０２３－０４－３０].ｈｔ￣ｔｐｓ://ｗｗｗ.ｃｄｃ.ｇｏｖ/ｄｒｕｇｏｖｅｒｄｏｓｅ/ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ/ｉｎｄｅｘ.ｈｔｍｌ. [６]支梦佳ꎬ魏兴梅ꎬ高翔ꎬ等ꎬ我国阿片类镇痛药物临床使用现状分析[Ｊ].药物流行病学杂志ꎬ２０１８ꎬ２７(６):４００－４０５. [７]ＣＯＮＥＥＪ.Ｅｐｈｅｍｅｒａｌｐｒｏｆｉｌｅｓｏｆｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｄｒｕｇａｎｄｆｏｒ￣ｍｕｌａｔｉｏｎｔａｍｐｅｒｉｎｇ:ＥｖｏｌｖｉｎｇｐｓｅｕｄｏｓｃｉｅｎｃｅｏｎｔｈｅＩｎｔｅｒｎｅｔ[Ｊ].ＤｒｕｇＡｌｃｏｈｏｌＤｅｐｅｎｄꎬ２００６ꎬ８３(ｓｕｐｐｌ１):Ｓ３１－Ｓ３９. [８]ＨＡＬＥＭＥꎬＭＯＥＤꎬＢＯＮＤＭꎬｅｔａｌ.Ａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｆｏｒｍｕｌａ￣ｔｉｏｎｓｏｆｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｐｉｏｉｄａｎａｌｇｅｓｉｃｓｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｎｏｎｃａｎｃｅｒｐａｉｎ[Ｊ].ＰａｉｎＭａｎａｇꎬ２０１６ꎬ６(５):４９７－５０８.[９]ＡＤＬＥＲＪＡꎬＭＡＬＬＩＣＫ－ＳＥＡＲＬＥＴ.Ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｏｐｉｏｉｄｓａｎｄｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｐｒａｃｔｉｃａｌｐａ￣ｔｉｅｎｔｃａｒｅ[Ｊ].ＪＭｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐＨｅａｌꎬ２０１８(１１):３２３－３３２. [１０]ＣＯＬＥＭＡＮＪＪꎬＢＥＮＳＩＮＧＥＲＰＢꎬＧＯＬＤＭＳꎬｅｔａｌ.Ｃａｎｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎｉｎｈｉｂｉｔａｂｕｓｅ?[Ｊ].ＰｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅＤｒｕｇｓꎬ２００５ꎬ３７(４):３４３－３６２.[１１]ＺＨＡＮＧＪＸꎬＦＥＮＧＸꎬＰＡＴＩＬＨꎬｅｔａｌ.Ｃｏｕｐｌｉｎｇ３Ｄｐｒｉｎｔ￣ｉｎｇｗｉｔｈｈｏｔ－ｍｅｌｔｅｘｔｒｕｓｉｏｎｔｏｐｒｏｄｕｃｅｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１７ꎬ５１９(１/２):１８６－１９７. [１２]ＯＮＧＪＪꎬＡＷＡＤＡꎬＭＡＲＴＯＲＡＮＡＡꎬｅｔａｌ.３Ｄｐｒｉｎｔｅｄｏｐｉｏｉｄｍｅｄｉｃｉｎｅｓｗｉｔｈａｌｃｏｈｏｌ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔａｎｄａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２０(５７９):１１９１６９.[１３]ＭＡＩＮＣＥＮＴＪꎬＺＨＡＮＧＦ.Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎａｂｕｓｅ－ｄｅ￣ｔｅｒｒｅｎｔｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｆｏｒｔｈｅｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｏｐｉｏｉｄｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１６ꎬ５１０(１):５７－７２.[１４]杨璐ꎬ李效文ꎬ李凤和ꎬ等ＰＶＡ－ｇ－ｍＰＥＧ接枝聚合物的制备及其防药物滥用性能[Ｊ].化工进展ꎬ２０２２ꎬ４１(２):９３０－９３７.[１５]ＳＥＹＦＯＤＤＩＮＡꎬＤＥＺＦＯＯＬＩＳＭꎬＧＲＥＥＮＥＣＡ.Ｅｎｇｉ￣ｎｅｅｒｉｎｇＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ[Ｍ].Ｌｏｎｄｏｎ:ＷｏｏｄｈｅａｄＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇꎬ２０２０:１８５－２０２.[１６]ＭＡＬＬꎬＤＥＮＧＬꎬＣＨＥＮＪＭ.Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｐｏｌｙ(ｅｔｈｙｌ￣ｅｎｅｏｘｉｄｅ)ｉｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓｙｓｔｅｍｓ:ａｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｅｖＩｎｄＰｈａｒｍꎬ２０１４ꎬ４０(７):８４５－８５１. [１７]ＤＥＶＡＲＡＫＯＮＤＡＫꎬＧＩＵＬＩＡＮＩＭＪꎬＧＵＰＴＡＶＫꎬｅｔａｌ.ＴａｍｐｅｒＲｅｓｉｓｔａｎｔＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎＣｏｍｐｒｉｓｉｎｇＨｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅＡｎｄＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎＦｏｒＲａｐｉｄＯｎｓｅｔＡｎｄＥｘｔｅｎｄｅｄＤｕｒａｔｉｏｎＯｆＡｎａｌｇｅｓｉａ:ＵＳ２０１７００９５４７０Ａ１[Ｐ].２０１７－０４－０６.[１８]ＫＵＭＡＲＶꎬＤＩＸＯＮＤꎬＴＥＷＡＲＩＤꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔｈｏｄｓａｎｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓｆｏｒｄｅｔｅｒｒｉｎｇａｂｕｓｅｏｆｏｐｉｏｉｄｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓ:ＵＳ７２０１９２０[Ｐ].２００７－０４－１０.[１９]ＭＣＫＥＮＮＡＨＷꎬＭＡＮＮＩＯＮＯＲꎬＯᶄＤＯＮＮＥＬＬＰＥꎬｅｔａｌ.Ｔａｍｐｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｔｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓ:ＵＳ８８０８７４１[Ｐ].２０１４－０８－１９. [２０]ＡＬＥＸＡＮＤＥＲＡＬꎬＭＡＮＮＩＯＮＢＲＯꎬＷＥＩＮＧＡＲＴＥＮＣＢꎬｅｔａｌ.Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｉｍｐａｃｔｏｆｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｐｉｏｉｄａ￣ｂｕｓｅｄｅｔｅｒｒｅｎｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ[Ｊ].ＤｒｕｇＡｌｃｏｈｏｌＤｅｐｅｎｄꎬ２０１４(１３８):１－６.[２１]ＪＵＬＩＥＮＭꎬＺＨＡＮＧＦ.Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｆｏｒｔｈｅｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｏｐｉｏｉｄｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１６ꎬ５１０(１):５７－７２.[２２]ＡＨＭＡＤＲꎬＡＬＡＥＩＳꎬＯＭＩＤＩＡＮＨ.Ｓａｆｅｔｙａｎｄｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆｃｕｒｒｅｎｔａｂｕｓｅｄｅｔｅｒｒｅｎｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１８ꎬ１４(１２):１２５５－１２７１.[２３]ＰｕｒｄｕｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＬ.Ｐ..ＨＹＳＩＮＧＬＡＥＲ－ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅｂｉｔａｒｔｒａｔｅｔａｂｌｅｔｓꎬｅｘｔｅｎｄｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ[ＥＢ/ＯＬ].(２０１４－１１－２０)[２０２３－０４－３０].ｈｔｔｐｓ://ｄａｉｌｙｍｅｄ.ｎｌｍ.ｎｉｈ.ｇｏｖ/ｄａｉｌｙｍｅｄ/ｆｄａ/ｆｄａＤｒｕｇＸｓｌ.ｃｆｍ?ｓｅｔｉｄ＝ｂ７ｄ２３ａｃ２－ｅ７７６－９ｆ６２－３２９０－ｃ６４ｃ２ｄ６ｅｂ３５３＆ｔｙｐｅ＝ｄｉｓｐｌａｙ.[２４]ＭＯＯＲＭＡＮ－ＬＩＲꎬＭＯＴＹＣＫＡＣＡꎬＩＮＧＥＬＤꎬｅｔａｌ.ＲｅｖｉｅｗｏｆＡｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓＦｏｒＣｈｒｏｎｉｃＮｏｎｍａｌｉｇｎａｎｔＰａｉｎ[Ｊ].ＰＴꎬ２０１２ꎬ３７(７):４１２－４１８.[２５]ＲＥＫＨＩＳＧꎬＳＩＤＷＥＬＬＲ.Ａｂｕｓｅｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ:ＵＳ９１３２０９６[Ｐ].２０１５－０９－１５.[２６]ＡＲＫＥＮＡＵ－ＭＡＲＩＣＥꎬＢＡＲＴＨＯＬＯＭÄＵＳＪꎬＫＵＧＥＬＭＡＮＮＨ.Ａｂｕｓｅ－ｐｒｏｏｆｅｄｄｏｓａｇｅｆｏｒｍ:ＵＳ８０７５８７２[Ｐ].２０１１－１２－１３. [２７]ＲＡＨＭＡＮＺꎬＺＩＤＡＮＡＳꎬＫＯＲＡＮＧ－ＹＥＢＯＡＨＭꎬｅｔａｌꎬＥｆｆｅｃｔｓｏｆｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓａｎｄｃｕｒｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓｏｎｔｈｅａｂｕｓｅｄｅ￣ｔｅｒｒｅｎｔｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｄｉｒｅｃｔｌｙｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄｔａｂｌｅｔｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１７ꎬ５１７(１/２):３０３－３１１.[２８]ＳＨＡＨＳＭꎬＤＩＦＡＬＣＯＪＲ.Ａｂｕｓｅｒｅｓｉｓｔａｎｔｆｏｒｍｓｏｆｉｍｍｅ￣ｄｉａｔｅｒｅｌｅａｓｅｏｘｙｃｏｄｏｎｅꎬｍｅｔｈｏｄｏｆｕｓｅａｎｄｍｅｔｈｏｄｏｆｍａｋｉｎｇ:ＵＳ２０１５０４４２８２[Ｐ].２０１５－０２－１２.[２９]唐晓欢ꎬ孙荣基ꎬ彭澎ꎬ等.羟考酮滥用威慑剂研究进展[Ｊ].国际药学研究杂志ꎬ２０２０ꎬ４７(１２):１０９８－１１０３. [３０]ＲＡＵＣＫＲＬ.ＭｉｔｉｇａｔｉｏｎｏｆＩＶＡｂｕｓｅＴｈｒｏｕｇｈｔｈｅＵｓｅｏｆＡ￣ｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ:ＡｎＯｖｅｒｖｉｅｗｏｆＣｕｒｒｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ[Ｊ].ＰａｉｎＰｒａｃｔｉｃｅꎬ２０１９ꎬ１９(４):４４３－４５４. [３１]樊尚 卡伊－迪费斯泰尔ꎬ卡特林 埃里ꎬ约纳坦 培根ꎬ等ꎬ旨在避免非主观误服和非法滥用的抗张性羟考酮片剂:ＣＮ１０１３９４８４０Ｂ[Ｐ].２００９－０３－２５.[３２]ＳＯＬＴＡＮＩＨꎬＰＡＲＤＡＫＨＴＹＡ.ＭａｒｋｅｔｅｄＮｅｗＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＯｐｉｏｉｄＡｇｏｎｉｓｔｓＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓＡｄｍｉｎｉｓ￣ｔｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＡＲａｐｉｄＯｖｅｒｖｉｅｗ.ＡｄｄｉｃｔＨｅａｌｔｈꎬ２０１６ꎬ８(２):１１５－１２２.[３３]ＭＡＴＴＨＥＷＳＦꎬＢＯＥＨＭＧꎬＴＡＮＧＬꎬｅｔａｌ.Ａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｍｕｌｔｉ－ｌａｙｅｒｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｃｏｍｐｒｉ￣ｓｉｎｇａｎｏｐｉｏｉｄａｎｔａｇｏｎｉｓｔａｎｄａｎｏｐｉｏｉｄａｇｏｎｉｓｔ:ＵＳ０８１５８１５６Ｂ２[Ｐ].２０１２－０４－１７.[３４]ＪＯＮＥＳＭＲꎬＣＡＲＮＥＹＭＪꎬＫＡＹＥＲＪꎬｅｔａｌ.ＤｒｕｇＦｏｒｍｕｌａ￣ｔｉｏｎＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＥｘｔｅｎｄｅｄ－ＲｅｌｅａｓｅＭｅｄｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒＰａｉｎＣｏｎｔｒｏｌ[Ｊ].ＣｕｒｒＰａｉｎＨｅａｄａｃｈｅＲｅｐꎬ２０１６ꎬ２０(６):３６.[３５]ＬＩＸꎬＳＨＯＲＴＥＲＤꎬＫＯＳＴＥＮＴ.ＰｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎＯｐｉｏｉｄＭｉｓ￣ｕｓｅ:ＥｆｆｅｃｔｉｖｅＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＲｅｄｕｃｉｎｇｔｈｅＥｐｉｄｅｍｉｃ[Ｊ].ＣｕｒｒＴｒｅａｔＯｐｔｉｏｎｓＰｓｙｃｈꎬ２０１５(２):１２２－１３５.[３６]ＤＯＢＢＩＮＳＲꎬＡＮＤＯＲＮＣＡꎬＧＲＡＹＦꎬｅｔａｌ.Ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅｔｏｔｒｅａｔｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ:ＵＳ２０２１３９３６１８[Ｐ].２０２１－１２－２３.[３７]王洁ꎬ李军ꎬ苏心怡ꎬ等.阿片类药物的防滥用综述[Ｊ].中国生化药物杂志ꎬ２０１５ꎬ３５(７):１７８－１８１.[３８]ＳＨＡＨＮＨꎬＰＨＵＡＰＲＡＤＩＴＷꎬＤＥＳＡＩＤꎬｅｔａｌ.ＯｖｅｒｄｏｓｅＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎａｎｄＡｂｕｓｅＤｅｔｅｒｒｅｎｔＩｍｍｅｄｉａｔｅＲｅｌｅａｓｅＤｒｕｇＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ:ＵＳ２０１９００５４０３１Ａ１[Ｐ].２０１９－０２－２１. [３９]王莉ꎬ哈及尼沙ꎬ李凤和.季铵化聚丙烯酸树脂Ⅳ交联型骨架片的制备及防滥用性能考察[Ｊ].中国医药工业杂志ꎬ２０２１ꎬ５２(９):１２０８－１２１４.[４０]ＯＮＧＪＪꎬＡＷＡＤＡꎬＭＡＲＴＯＲＡＮＡＡꎬｅｔａｌ.３Ｄｐｒｉｎｔｅｄｏｐｉｏｉｄｍｅｄｉｃｉｎｅｓｗｉｔｈａｌｃｏｈｏｌ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔａｎｄａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２０(５７９):１１９１６９. [４１]ＤＯＤＵＪＣꎬＭＯＮＣＡＹＯＲＫꎬＤＡＭＡＪＭＩꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｃａｎ￣ｎａｂｉｎｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｐｅ１ｐｏｓｉｔｉｖｅａｌｌｏｓｔｅｒｉｃｍｏｄｕｌａｔｏｒＺＣＺ０１１ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｎａｌｏｘｏｎｅ－ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄｄｉａｒｒｈｅａａｎｄｗｅｉｇｈｔｌｏｓｓｉｎｏｘｙｃｏｄｏｎｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒꎬ２０２２ꎬ３８０(１):１－１４.[４２]ＴＵＨＩＮＭＴＨꎬＬＩＡＮＧＤＰꎬＬＩＵＦꎬｅｔａｌ.Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙｒｅ￣ｓｔｒｉｃｔｅｄｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ－ｂａｓｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｆｏｒｐｒｏｂｅｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓａｖｏｉｄｉｎｇｏｐｉｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０２２ꎬ１３(１):３５９０.[４３]ＰＡＲＫＫꎬＯＴＴＥＡ.ＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＯｐｉｏｉｄＡｂｕｓｅａｎｄＴｒｅａｔ￣ｍｅｎｔｏｆＯｐｉｏｉｄＡｄｄｉｃｔｉｏｎ:ＣｕｒｒｅｎｔＳｔａｔｕｓａｎｄＦｕｔｕｒｅＰｏｓ￣ｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＢｉｏｍｅｄＥｎｇꎬ２０１９(２１):６１－８４. [４４]ＰＥＡＣＯＣＫＡꎬＤＥＧＥＮＨＡＲＤＴＬꎬＨＯＲＤＥＲＮＡꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔｈｏｄｓａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆｔａｍｐｅｒｉｎｇｗｉｔｈａｔａｍｐｅｒ－ｒｅｓｉｓｔ￣ａｎｔｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅｏｘｙｃｏｄｏｎｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＤｒｕｇＰｏｌｉｃｙꎬ２０１５ꎬ２６(１２):１２６５－１２７２.(收稿日期:２０２３－０５－２３)(上接第１２１页)[１４]ＺＨＡＮＧＪＹꎬＬＩＡＮＧＲＸꎬＷＡＮＧＬꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｍｅｃｈ￣ａｎｉｓｍｓｏｆＤａｎｓｈｅｎ－Ｓｈａｎｚｈａｈｅｒｂ－ｐａｉｒｆｏｒａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｕｓｉｎｇｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ[Ｊ].ＪＥｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１９(２２９):１０４－１１４. [１５]许泽恭ꎬ祝晨蔯ꎬ周玖瑶ꎬ等.基于网络药理学和分子对接探究罗布麻叶抗高脂血症的作用机制[Ｊ].中药新药与临床药理ꎬ２０２１ꎬ３２(８):１１５４－１１６３.[１６]陆进ꎬ陈传好ꎬ张浩轩.基于ＯＮＣＯＭＩＮＥ数据库荟萃分析ＢＲＣＡ１基因在肺癌中的表达及意义[Ｊ].基因组学与应用生物学ꎬ２０２０ꎬ３９(５):２３８７－２３９３.[１７]俞鹏ꎬ杨月ꎬ陆进ꎬ等.卵巢癌中ＥＴＶ４基因高表达对患者预后的临床意义[Ｊ].中国临床解剖学杂志ꎬ２０１９ꎬ３７(２):２１７－２２２.[１８]梁天坚ꎬ李黎明ꎬ李本杰ꎬ等.基于网络药理学分析大柴胡汤治疗高脂血症的作用机制[Ｊ].中成药ꎬ２０２１ꎬ４３(６):１６４５－１６５２.[１９]孙帅玲ꎬ马晓北.基于网络药理学探讨茵陈蒿汤治疗高脂血症作用机制[Ｊ].陕西中医ꎬ２０２１ꎬ４２(１２):１７９３－１７９７. [２０]李小迪ꎬ刘艳ꎬ李宁ꎬ等.共轭亚油酸等食物活性成分复配对高脂血症大鼠模型的降血脂作用研究[Ｊ].现代预防医学ꎬ２０１７ꎬ４４(１３):２３４４－２３４６.[２１]李涛ꎬ张商傲ꎬ高允海.基于网络药理学探讨加味柴苓汤治疗高脂血症性胰腺炎作用机制[Ｊ].辽宁中医药大学学报ꎬ２０２２ꎬ２４(１):６７－７４.(收稿日期:２０２２－１２－２４)。
成果转化典型案例
成果转化典型案例案例1：高反式-1,4-聚异戊二烯(TPI)的合成及应用开发——青岛科技大学“绿色轮胎协同创新中心”“绿色轮胎协同创新中心”黄宝琛教授为首的课题组，在国家科研项目的资助下，完成了“高反式-1,4-聚异戊二烯(TPI)的合成及应用开发”项目，开发了一种采用负载钛体系催化异戊二烯本体沉淀聚合合成TPI的新技术，荣获了国家技术发明二等奖。
为了及时将该成果转化，中心对资金、用地以及人才技术进行多方位协调，2013年9月20日，青岛第派新材有限公司建设的中国和世界第一套万吨级反式异戊橡胶工业化生产装置在青岛莱西市姜山镇合成橡胶工业园投产，生产出合格的反式异戊橡胶产品。
该装置的投产成功改写了中国和世界无反式异戊橡胶万吨级工业化生产装置的历史。
青岛第派新材有限公司是由青岛科技大学牵头成立的青岛科大方泰材料工程有限公司和青岛易元投资有限公司联合成立的，拥有该项目的自主知识产权与核心技术，是原始创新，是中国创造。
国外公司研发生产的反式异戊橡胶均采用钒体系催化剂溶液法聚合，其成本太高，产品售价是天然橡胶的10倍以上，难以广泛应用。
而青岛第派新材有限公司和青岛科技大学开发的本体沉淀聚合法工艺克服了国外工艺的不足。
首先是催化活性高，较国外采用的钒体系提高了30余倍，可免除后处理脱灰，反式结构含量≥98%；其次是聚合体系黏度低，有利于反应的进行；再次是产品为粉末状橡胶，无“三废”排放，能耗、物耗低，较通常溶液聚合能耗减少1/2～2/3。
此外，该工艺简单、投资少，合成成本比国外反式异戊橡胶低很多。
反式异戊橡胶主要用途是制造环保型轮胎。
目前，第派新材有限公司每年为世界轮胎巨头固特异公司提供大约2500吨反式异戊橡胶用于轮胎制造。
使用反式异戊橡胶生产全钢子午轮胎磨耗提高20%以上，耐疲劳性提高300%；用反式异戊橡胶生产的半钢子午轮胎可节油2.5%，经计算1吨TPI用于生产半钢子午轮胎轮胎，可节省燃油70吨，减少汽车尾气二氧化碳排放量200吨，其社会和经济效益都是十分显著的。
依折麦布片的制备及体内外评价
依折麦布片的制备及体内外评价贾俊伟，冯中，陈梦钰，周阳，张贵民*［摘要］目的采用粉末直压技术制备依折麦布仿制片剂。
方法以依折麦布自制片的崩解时间及其与参比制剂的溶出曲线相似因子f2为主要考察指标，采用单因素实验筛选依折麦布片的最优处方；通过LC-MS/MS测定依折麦布片在比格犬体内的血药浓度计算药代动力学参数；通过测定依折麦布片对高胆固醇大鼠血清总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平的影响评价其药效作用。
结果以最优处方制备的3批自制片与参比制剂体外溶出行为相似（f2＞70），在比格犬内的药代动力学参数无显著差异（P＞0.05），且对高胆固醇大鼠血清胆固醇水平的作用相当。
结论本研究开发的依折麦布仿制片剂制备工艺简便，与参比制剂具有生物等效性，为依折麦布仿制药的开发提供参考。
［关键词］依折麦布片；处方筛选；粉末直接压片；溶出度；药动学；药效学［中图分类号］R94［文献标志码］A［文章编号］1674-0440（2020）05-0377-07DOI：10.13220/ki.jipr.2020.05.009Preparation and in vitro-in vivo evaluation of ezetimibe tabletsJIA Jun-wei，FENG Zhong，CHEN Meng-yu，ZHOU Yang，ZHANG Gui-min*（National Engineering and Technology Research Center of Chirality Pharmaceutical，Lunan Pharmaceutical Group Co.，Ltd.，Linyi276006，China）［Abstract］Objective To prepare ezetimibe tablets by direct compression technology.Methods By comparison with the ref⁃erence standard，the formulation of self-made ezetimibe tablets was optimized using the disintegration time and the release profile simi⁃larity factor f2as the main indexes by the single factor experiments.The pharmacokinetic parameters of ezetimibe tablets in Beagle dog were determined by LC-MS/MS.The pharmacodynamic effects of ezetimibe tablets were evaluated by measuring serum total cholesterol （TC），triglycerides（TG），high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C）and low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C）levels.Re⁃sults Three batches of self-made ezetimibe tablets with the optimal formulation had similar in vitro dissolution behaviors as the refer⁃ence preparations（f2＞70）.There was no significant difference in pharmacokinetic parameters in Beagle between the self-made ezeti⁃mibe tablets and the reference standard tablets，and the effect on the high serum cholesterol level was similar.Conclusion The prep⁃aration process of the ezetimibe tablet developed in this study is simple，and the self-made tablet has bioequivalence with the reference standard，which provides a reference for the development of the ezetimibe generic drug.［Key words］ezetimibe tablets；formulation selection；direct compression；dissolution；pharmacokinetics；pharmacodynamics依折麦布（ezetimibe，Zetia）是首个获得FDA批准上市的选择性肠胆固醇吸收抑制剂，口服后大部分在小肠和肝通过葡萄糖醛酸化快速代谢为有药理活性的酚羟基葡萄糖苷酸化物，即依折麦布-葡萄糖醛酸结合物（ezetimibe-glucuronic acid conjugate，EZ-Glu），能有效降低低密度脂蛋白胆固醇（low den⁃sity lipoprotein cholesterol，LDL-C）和总胆固醇（total cholesterol，TC）水平［1-3］。
GC_MS法测定12种含中药成分滴眼液中抑菌剂_伍海涛
2013 年 11 月 第 35 卷 第 11 期
中成药 Chinese Traditional Patent Medicine
November 2013 Vol． 35 No． 11
津公司） ，AOC 20i 自动进样器，GC-MS solution 工 作站，AUW220D 岛津分析天平 （ 日本 Shmadzu 公 司） ，XW-80 旋涡混合器 （ 上海医科大学仪器厂） 。 1. 2 药 品 与 试 剂 三 氯 叔 丁 醇 （ Chlorobutanol， 98% ，购于阿拉丁试剂公司，批号 31071 ） ，苯氧 乙醇 （ Phenylglycol，99% ，购于 Acros 公司，批号 130242500） ，正十三烷 （ Tridecane ，GC 级，购于 阿拉丁试剂公司，批号 33701 ） ，羟苯乙酯 （ ethyl hydroxybenzoate，99. 0% ， 购 于 天 津 科 密 欧 公 司， 批号 2010. 7. 10） ，正己烷 （ hexane ，GC 级，购于 Sigma 公司，批号 305113） 。
近年来含中药眼用制剂的临床应用有增多趋 势，2005 年版 《中国药典》 仅收录四味珍层冰硼 滴眼液 （ 珍视明） ，2010 年版 《中国药典》 新增 马应龙八宝眼膏、复方熊胆滴眼液、夏天无滴眼 液，另有更多已上市但尚未收录的品种及健字号中 药产品。2010 年版 《中国药典》 定义眼用制剂为 “直接用 于 眼 部 发 挥 治 疗 作 用 的 无 菌 制 剂 ”［1］。 除 了少数自身有抗菌作用的制剂，这些眼用制剂开启 后的无菌 状 态 仍 需 靠 添 加 抑 菌 剂 维 持［2］， 我 国 现 行药典对抑菌剂的添加量是一个范围，没有硬性规 定［3］，而抑 菌 剂 含 有 量 过 高 对 角 膜 细 胞 有 损 害， 在一定情况下正常浓度时对角膜细胞也有损伤［4］。
中试试验方案
浙江大为药业有限公司中试试验方案方案编写人：时间：目录1 试验项目小组成员与职责2 试验目的3 产品试制项目内容简介4 产品试制项目工艺技术方案5 试验项目安全风险评估和事故应急预案6 产品试制场所选址7 试验项目环境、安全性论证8 产品试制方案变更9 产品试制项目相关文件编制计划10 中试车间生产装置的设计与设备安装11 产品试制项目进度安排一、试验项目小组成员与职责1 组长：王具明2 副组长：、汪部长、慕龙治、朱立荣、柴志善顾正辉3 组员：操作工人10名二、试验目的1 本次试验通过对小试产品的放大研究，获得产品有关工艺、设备相关技术参数及中间产品质量可控的检验标准，为今后公司申报药品批文及商业化大生产以及药政部门的现场核查做好基础技术工作。
2 本次试验通过对小试产品的放大研究，为保证今后该品种的商业化大生产在安全、环境保护方面能够符合国家法律法规和国家相关标准规范，为今后该品种商业化大生产装置能通过国家相关部门的安全、环保评价。
三、产品试制项目内容简介本次中试品种为硝苯地平、苯酰甲硝唑，硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。
该药的特点是：起效快，峰／谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。
硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。
尤其近几年来，市场上硝苯地平缓释片、控释片销售量呈逐年上升趋势，原料药硝苯地平供需量也在上升。
苯酰甲硝唑是治疗抗滴虫和抗感染的药物，其国内市场生产厂家不多，通过调研发现，南非等第三世界国家需求较大，有一定市场价值。
四、产品试制项目工艺技术方案NO 2COOCH 3CH 3OOCCH CH 3N HCH ONO 2+2CH 3COCH 2COOCH 3+NH 31 硝苯地平工艺技术方案 1.1 化学反应过程及生产流程图 1.1.1 化学反应过程邻硝基苯甲醛 乙酰乙酸甲酯 氨水 硝苯地平151.1 116.1 17.03 346.341.1.2 .工艺流程图1.21.2.1 环合工艺过程1.2.1.1 投料配比及投料量备注：根据批混量，邻硝基苯甲醛投量可以在60±4 kg范围内适当调整，其它原料按以上配比进行相应改变。
丁恩峰—药品研发生产中试放大专题 ppt课件
特殊情况的清洁验证
2010版GMP检查组发现常见缺陷：
•新开发的产品在GMP认证生成线生产时，没有考虑清洁验证工作； •委托加工引入新产品时，没有考虑清洁验证工作； •某些产品工艺发生重大变化，导致清洁SOP失效，而没有考虑清洁
验证。例如突然发生润滑油泄露事件。 •特殊工艺验证引入的清洁验证问题，例如培养基模拟灌装后的清洁
批量的讨论
201104和201106，CTD培训资料提到，中试批量应该不小于大生产批量 的十分之一。 备注：中试批量应该不小于大生产批量的十分之一（√）
大生产批量不得大于中试批量的十倍（×）
2、中试阶段的物料管理
试剂的管理：
在中试初期或者小试末期，进行过试剂替代对比实验； 试剂应该根据供应商标准、化学特性拟定有效期或者复验期。
的物料，需做几次清洁验证？
答案：两次清洁验证、两次设备验证
4、中试阶段的文件管理
4.1规程类文件管理
人员管理部分的SOP，设备仪器的SOP、物料管理SOP
4.2标准类文件管理
原辅料，包材，中间体/中间产品，中控项目，成品共5方面的质量标准
4.3批记录和单项记录管理
小试不需要固定的批记录，从中试开始，批记录要规范，并符合GMP要求。 批生产、批包装、批检验和批放行审核记录
3-CQA和CPP的确定
CQA：关键质量属性
为了确保得到期望的药品质量，必须保持在合适的限度、范围 或分布内的某种物理、化学、生物和微生物的属性和特性 包括鉴别，物化性质，外观，含量，纯度、粒度微生物纯度、 晶型
CPP：关键工艺参数
工艺参数的变异对关键质量属性具有影响，因而应该被监控和 控制来确保工艺可以生产出期望的质量。
进行评估。通常联系三批运行均在预定的参数范围内，可认为符合 要求
HPLC法测定法罗培南钠的差向异构体及相关杂质
〔Ｊ〕 中国实用医药，２０１１，６（２９）：１７０ １７１〔６〕尚博扬，石思佳，翟宇，等 近红外光谱法对阿苯达唑片进行一致性评价的研究〔Ｊ〕 宁夏医学杂志，２０１９，４１（８）：７３０ ７３２ 〔７〕孙夏荣，王建花，曹玉 近红外光谱法建立当归配方颗粒一致性模型〔Ｊ〕 中国医院用药评价与分析，２０１９，１９（９）：１０８３ １０８４ 〔８〕黄宗雯，余俊，项中华 近红外光谱一致性检验方法快速鉴别江中健胃消食片的真伪〔Ｊ〕 中国药事，２０１２，２６（３）：２７９ ２８１〔９〕史大军，潘龙珍 肺力咳胶囊一致性近红外检验模型的建立与应用〔Ｊ〕 中国药业，２０１４，２３（５）：３１ ３２〔１０〕雷晓晴，李耿，王秀丽，等 基于近红外光谱法快速测定丹参中５中成分模型的建立〔Ｊ〕 中药材，２０１８，４９（１１）：２６５３ ２６６１ 〔１１〕陶明，周艳梅，李勇，等 司他夫定胶囊近红外一致性检验模型建立及验证〔Ｊ〕 中国药品标准，２０１８，１９（５）：３７６ ３８１ ＨＰＬＣ法测定法罗培南钠的差向异构体及相关杂质曲喜龙，王夕婷，于海军，李铁健，张贵民 （鲁南制药集团股份有限公司，国家手性制药工程技术研究中心，山东临沂２７６００６；山东新时代药业有限公司，山东临沂２７３４００）摘要：目的 建立ＲＰ ＨＰＬＣ法测定法罗培南钠中的差向异构体及其它杂质。
方法 采用ＹＭＣＴｒｉａｒｔＣ１８（２５０ｍｍ×４ ６ｍｍ，３μｍ）色谱柱，流动相采用乙腈 ０ ０１ｍｏｌ·Ｌ－１甲酸铵溶液（甲酸调ｐＨ为３ ５），梯度洗脱，流速１ ０ｍＬ·ｍｉｎ－１，检测波长２４０ｎｍ。
结果 在选定的色谱条件下，主峰与差向异构体及其它各杂质峰均能良好分离，差向异构体、杂质Ａ、杂质Ｂ、杂质Ｃ和法罗培南分别在０ ４４～５ ４６μｇ·ｍＬ－１（ｒ＝０ ９９９６）、０ ３９～４ ８５μｇ·ｍＬ－１（ｒ＝０ ９９９８）、０ ４２～５ ２６μｇ·ｍＬ－１（ｒ＝１ ００００）、０ ３９～４ ８２μｇ·ｍＬ－１（ｒ＝０ ９９９９）、０ ３８～４ ７０μｇ·ｍＬ－１（ｒ＝０ ９９９９）浓度范围内与峰面积呈良好线性关系。
一、具有中试放大生产工艺项目1.雷特格韦
一、具有中试放大生产工艺项目1. 雷特格韦N NOOH OH N FH NN N O市场背景：本产品为07 年Merck 上市的世界上第一个HIV 整合酶抑制剂，也是世界上现今唯一一个整合酶抑制剂，其最大的优势在于安全性和耐药性，可以预见其在Merck 的强大营销下，该药的市场前景巨大。
研发概况：现拥有该药品原料药生产的全部大生产工艺和检测方法，相信通过实验验证能够得到一系列标准化的工业生产数据。
产品质量都能达到客户要求指标，生产批数超过5 批。
所有的涉及到的中间体化合物都有完整的工艺和检验规程，以及大致的安全数据等文件支持。
成本核算及溶剂使用每生产100g 雷特格韦，所用原料成本在5000 元（不含试剂及人工费等）。
反应使用的溶剂皆为常用溶剂，没有芳香类溶剂的使用。
四废危害反应基本上不产生废气，废液。
但是需用到Pd/C 及氢气度洛西汀ON HS HCl市场背景：度洛西汀是2013 年即将到期的药物，许多厂商希望能够在之后的专利解禁后得到药物生产审批。
作为5-羟色胺类药物，度洛西汀在抗精神病方面尤其天然优势。
研发概况：经过不懈的努力对现有的度洛西汀合成路线进行改造并得到的圆满的结果。
成果主要体现在现有的技术度洛西汀的成盐先必须做成草酸盐的形式，然后在置换成盐酸盐，但是通过特定方法能够直接得到盐酸盐形式的度洛西汀。
产品质量都能达到客户要求指标，生产批数超过5批。
所有的涉及到的中间体化合物都有完整的工艺和检验规程，以及大致的安全数据等文件支持。
成本核算：每生产1kg 度洛西汀，所用原料成本在3000-4000 元（不含试剂及人工费）反应使用的溶剂皆为常用溶剂，没有芳香类溶剂的使用。
四废危害：反应基本上不产生废气，废液噻唑烷酮--噻唑磷中间体OSNH市场背景：噻唑烷酮可直接用作杀菌剂、杀虫剂、植物生长调节剂, 又是一种重要的农药、医药和染料的中间体, 如是优良杀线虫剂噻唑磷的重要中间体。
日本石原公司开发的噻唑磷是一种高效、低毒、广谱、安全的杀线虫剂，在国内外都很受重视。
中试试验方案
中试试验方案(总14页)--本页仅作为文档封面，使用时请直接删除即可----内页可以根据需求调整合适字体及大小--浙江大为药业有限公司中试试验方案方案编写人：时间：目录1 试验项目小组成员与职责2 试验目的3 产品试制项目内容简介4 产品试制项目工艺技术方案5 试验项目安全风险评估和事故应急预案6 产品试制场所选址7 试验项目环境、安全性论证8 产品试制方案变更9 产品试制项目相关文件编制计划10 中试车间生产装置的设计与设备安装11 产品试制项目进度安排一、试验项目小组成员与职责1 组长：王具明2 副组长：、汪部长、慕龙治、朱立荣、柴志善顾正辉3 组员：操作工人10名二、试验目的1 本次试验通过对小试产品的放大研究，获得产品有关工艺、设备相关技术参数及中间产品质量可控的检验标准，为今后公司申报药品批文及商业化大生产以及药政部门的现场核查做好基础技术工作。
2 本次试验通过对小试产品的放大研究，为保证今后该品种的商业化大生产在安全、环境保护方面能够符合国家法律法规和国家相关标准规范，为今后该品种商业化大生产装置能通过国家相关部门的安全、环保评价。
三、产品试制项目内容简介本次中试品种为硝苯地平、苯酰甲硝唑，硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。
该药的特点是：起效快，峰／谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。
硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。
尤其近几年来，市场上硝苯地平缓释片、控释片销售量呈逐年上NO 2COOCH 3CH 3OOCCH 3CH 3N HCH ONO 2+2CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3升趋势，原料药硝苯地平供需量也在上升。
苯酰甲硝唑是治疗抗滴虫和抗感染的药物，其国内市场生产厂家不多，通过调研发现，南非等第三世界国家需求较大，有一定市场价值。
四、产品试制项目工艺技术方案1 硝苯地平工艺技术方案 化学反应过程及生产流程图 化学反应过程邻硝基苯甲醛 乙酰乙酸甲酯 氨水 硝苯地平.工艺流程图工艺过程环合工艺过程投料配比及投料量备注：根据批混量，邻硝基苯甲醛投量可以在60±4 kg范围内适当调整，其它原料按以上配比进行相应改变。