新型抗菌药物治疗淋病奈瑟球菌感染的研究进展

新型抗菌药物治疗淋病奈瑟球菌感染的研究进展

作者：钟娇娇苏晓红

来源：《新医学》2022年第11期

【摘要】淋病奈瑟球菌（淋球菌）是引起淋病的病原菌。随着抗菌药物的广泛使用，淋球菌的耐药性问题日益严重，近年来国内外出现对一线治疗药物（如头孢曲松钠）耐药的菌株。WHO已将淋球菌列入急需新型抗菌药物的重点病原体清单。近年来，已有多项研究探讨新型抗菌药物治疗淋球菌的疗效，包括拓扑异构酶抑制剂、新型大环内酯类、胸膜多肽类、小分子抗菌药物等。该文主要介绍上述药物的结构、体外药敏试验、耐药突变、临床试验和不良反应等研究进展，为淋球菌治疗药物的进一步研究以及临床应用提供参考。

【关键词】新型抗菌药物；淋病奈瑟球菌；淋病；细菌耐药

Research progress on new antibiotics in the treatment of Neisseria gonorrhoeae infection Zhong Jiaojiao， Su Xiaohong. Institute of Dermatology， Peking Union Medical College， Chinese Academy of Medical Sciences， Nanjing 210042， China

Corresponding author， Su Xiaohong， E-mail：****************

【Abstract】 Neisseria gonorrhoeae is the pathogen of gonorrhea. With the widespread use of antibiotics， drug resistance of Neisseria gonorrhoeae is a growing problem. In recent years， drug-resistant strains to the first-line treatment drugs （such as ceftriaxone sodium） have emerged at home and abroad. The WHO has included Neisseria gonorrhoeae as one of the priority pathogens in urgent need of new antibiotics. In recent years， a number of studies have been conducted to evaluate the efficacy of novel antibiotics in the treatment of Neisseria gonorrhoeae， including topoisomerase inhibitors， novel macrolides， pleural polypeptides and small molecule antibacterial drugs， etc. In this article， research progress on the structure， in vitro drug sensitivity， drug resistance mutation， clinical trials and adverse reactions of these drugs was reviewed， aiming to provide references for further research on Neisseria gonorrhoeae and their clinical application.

【Key words】 New antibiotics； Neisseria gonorrhoeae； Gonorrhea； Bacterial drug resistance

淋病奈瑟球菌（淋球菌）是一種临床常见的性传播病原体，是引起淋病的病原菌，在全球范围内造成严重的公共卫生问题。WHO估计，全世界每年有8700万淋病新病例［1］。我国淋病发病率在2014至2018年增加了36.03%［2］。近年，淋球菌对传统一线抗菌药物产生耐药性。头孢曲松钠是目前国内外治疗淋病的一线药物［3］。然而近年来对头孢曲松钠耐药的FC428菌株在全球多个国家出现和传播，因而迫切需要研发新型抗淋球菌药物［4-6］。2017年WHO将淋球菌列入需优先研究和开发新型抗菌药物的病原体［7］。本文对近年来关于新型抗菌药物治疗淋球菌感染的研究进行总结，为进一步研究及临床应用提供参考。

一、DNA拓扑异构酶抑制剂

DNA拓扑异构酶是控制细胞内DNA三维构象的酶，在复制过程中首先解开DNA螺旋，然后引入短暂的双链断裂，进而影响DNA的拓扑结构变化［8］。拓扑异构酶抑制剂可抑制DNA合成，从而抑制细菌复制。现有研究显示，对淋球菌有杀菌活性的拓扑异构酶抑制剂包括唑利氟达星、吉泊达星、VT12-008911和TP0480066。

1.唑利氟达星

唑利氟达星是一种新型螺旋嘧啶三酮DNA促旋酶抑制剂，通过抑制细菌DNA生物合成和双链切割的积累，从而达到抑菌效果［9］。体外研究显示，唑利氟达星对不同国家及地区临床分离的淋球菌普遍敏感，最低抑菌浓度（MIC）范围为0.002～0.250 μg/mL，其中多株淋球菌对常用抗菌药物耐药，但对唑利氟达星敏感［9］。一项体外研究对143株唑利氟达星高MIC的淋球菌临床分离株进行耐药位点检测，未发现解旋酶GyrB D429N/A和（或）K450T突变，仅在1株临床分离株中鉴定出GyrB的S467N突变［10］。体外诱导的淋球菌耐药突变株

均含有GyrB的D429N/A或K450T突变，唑利氟达星的MIC范围为0.5～4.0 μg/mL ［11］。Ⅰ期临床试验结果显示，唑利氟达星可被迅速吸收，在1.5～2.3 h内达到血药峰浓度，消除半衰期为5.3～6.3 h，主要清除途径为粪便代谢和排泄［12］。Ⅱ期多中心随机对照临床试验显示，口服2 g或3 g唑利氟达星对泌尿生殖道及直肠的淋球菌感染治愈率分别达96%、96%及100%、100%，但对咽部的淋球菌感染治愈率仅为50%、82%（表1）［13］。唑利氟达星的耐受性良好，短暂的胃肠道不适是最常见的不良反应。近年一项Ⅲ期多中心随机对照临床试验（NCT03959527）正在进行中，拟纳入1092例受试者比较口服3 g唑利氟达星与肌内注射500 mg头孢曲松钠及口服1 g阿奇霉素治疗淋病的疗效，该临床试验开始于2019年11月，拟于2023年7月结束。根据现有研究结果，唑利氟达星对淋球菌在体外及体内均具有良好抗菌活性，不良反应发生率低，笔者期待正在进行的Ⅲ期临床试验能为临床使用唑利氟达星治疗淋病提供更多的数据支持。

2.吉泊达星

吉泊达星是Ⅱ型拓扑异构酶抑制剂，选择性抑制细菌的DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，从而抑制细菌的DNA复制，对多种革兰阳性菌和阴性菌表现出良好的抗菌活性［14］。多项研究探讨了吉泊达星对淋球菌的体外活性，结果显示MIC范围在0.03～4.00 μg/mL，造成部分菌株MIC值偏高可能与ParC D86N、GyrA A92T突变及MtrCDE外排泵的失活相关［15-17］。Ⅰ期临床试验评估了吉泊达星的药代动力学，吉泊达星可导致严重肾损伤及肝损伤患者体内血药浓度升高和清除率下降，需调整剂量或给药频率［18-19］。Ⅱ期多中心随机对照临床试验结果显示，吉泊达星对泌尿生殖道、直肠及咽部的淋球菌感染治愈率达95%～100%（表1）［20］。其中泌尿生殖道治疗失败的3个分离株均对喹诺酮类药物具有耐药性，且存在parC D86N突变。但吉泊达星治疗不良反应的总体发生率达58%，其中大部分为胃肠道反应，部分患者出现疲劳或头晕。目前正在进行Ⅲ期多中心随机对照临床试验（NCT04010539），计划纳入600例受试者评估口服3 000 mg吉泊达星与肌内注射500 mg头孢曲松钠和口服1 g阿奇霉素治疗淋球菌引起的泌尿生殖道感染的疗效和安全性，该临床试验开始于2019年10月，拟于2023年8月結束。

虽然吉泊达星在体外试验中对部分存在耐药突变的菌株MIC值偏高，但在临床试验中对不同部位的淋球菌感染均有良好的抗菌活性，是未来淋病治疗的候选药物之一，但治疗中需特别注意对肝、肾功能不全患者的药物剂量调整以避免不良反应的发生。

3. VT12-008911

VT12-008911是一种新型氨基苯并咪唑化合物，可双重抑制DNA促旋酶/拓扑异构酶Ⅳ酶，靶向作用于GyrB和ParE亚基，阻断ATP酶活性，从而发挥抗菌活性。一项体外研究探讨了VT12-008911对淋球菌临床分离株和国际参考株的灵敏度，MIC范围为≤0.002～0.250

μg/mL。VT12-008911的体外抗菌活性优于目前临床常用治疗淋病的抗菌药物［21］。VT12-008911可能是未来治疗淋病的有效选择，其对GyrB和ParE的双重抑制有望减少耐药突变，