从UFH到磺达肝癸钠

10021
7.0 4.0 1.3 3.1
10057
3.2 2.1 0.7 1.1 0.44 (0.39-0.51) 0.53 (0.45-0.62) 0.54 (0.41-0.73) 0.35 (0.28-0.43) <<0.0001 <<0.0001 <<0.0001 <<0.0001
严重出血：第30天
5.
在接受PCI的患者中以及其它各亚组患者中，所观察到的结果与上述结
果一致
OASIS-6试验设计: 随机, 双盲,双模拟
12,000 STEMI 患者 < 症状出现12 h 以内
入选: ST 2 mm 胸前导联 或 1 mm 肢体导联 排除: 抗凝禁忌, INR>1.8, 妊娠, ICH<12 mo.
治疗ACS
治疗NSTEMI和STEMI PENTALYSE PENTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6
OASIS5 研究设计：随机、双盲
NSTE ACS患者，胸部不适<24h 至少符合下列3项中的2项：年龄>60岁，ST段Δ，心肌坏死标志物
, IIb/IIIa抑制剂 阿司匹林、氯吡格雷、GP 根据当地实际情况制定导管/PCI计划
1988年 SR90107A and later fondaparinux 1995年 开始临床研究
肝素 － 低分子肝素 － 磺达肝癸钠
普通肝素
1. 2. 3. 4. 5. 6. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 生物利用度(SC) 激活血小板 血小板4因子中和 肝素诱导的血小板减少症（HIT) 监测抗凝活性 高 15-30% 强 强 1% 常规
肝素的首次临床应用
1938, Dr. Wright first treated a patient of
thrombophlebitis with an experimental natural anticoagulant called heparin, isolated from animal organs. The condition of
试验结束时死亡/再梗
(3-6个月)
Cumulative Hazard 0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12
普通肝素/安慰剂 磺达肝癸钠
HR 0.88 95% CI 0.79-0.99
P=0.029
0
18
36
54
72
90 天
108 126
144 162 180
磺达肝癸钠并没有增加30天的严重出血事件的发生
0.0 0
0.01
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
天数
OASIS 5研究显示 9天时出血率较低能够转化为长期死亡率下降
180天时死亡例数
患者并发出血 情况 依诺肝素 磺达肝癸钠 差异
无出血 非严重出血 严重出血
共计
526 33
523 13
-3 -20
79
38
-41
638
574
-64
OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006
溶栓 (SK, TPA, TNK, RPA), 直接 PCI 或无再灌注治疗 (如来诊时间晚) 分层 无普通肝素适应症
随机
有普通肝素适应症
随机
磺达肝癸钠 2.5 mg
安慰剂
磺达肝癸钠 2.5 mg
UFH
磺达肝癸钠明显降低30天的死亡及再梗塞率
0.16 0.14
累积危险率
UFH 或 空白对照 0.12 0.10 磺达肝癸钠 0.08 0.06 0.04 0.02 0
The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30
OASIS 6 结论:
1. 与安慰剂和普通肝素比较，磺达肝癸钠明显降低STEMI患
者死亡和再梗，即使联合溶栓治疗不增加出血。
2. 严重出血有减少的趋势。 2. 疗效从治疗第9天出现，一直持续到180天。 3. 直接PCI时应该使用普通肝素，避免导管内血栓。 4. 在未接受再灌注和溶栓的患者中获益明显 (30天21%
0.016
UFH 或 空白对照
0.014
0.012
磺达肝癸钠
累积危险率
0.010 0.008 0.006 0.004 0.002 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
HR: 0.79 (95% CI: 0.58-1.09) p=0.15
天
磺达肝癸钠: 1.0% (61 事件) UFH 或 空白对照: 1.3% (79 事件)
排除 年龄 < 21岁 存在任何依诺肝素禁忌 出血性卒中< 12 月 肌酐 > 3 mg/dL/265 umol/L
随机分组 N=20,078 依诺肝素 1 mg/kg sc 每日2次
PCI< 6 h，不加用 UFH PCI> 6 h， IV UFH 同时用IIb/IIIa 抑制剂 65 U/kg 不用IIb/IIIa 抑制剂 100 U/kg
从普通肝素到 磺达肝癸钠
普通肝素的发现
2000万人/年 使用肝素
1916年 Mclean
fat-soluble substances, from liver tissues that inhibited blood coagulation.
William Henry Howell.
The Johns Hopkins University
0.05
依诺肝素
0.04
累计风险比 0.02 0.03
磺达肝癸钠
风险比 0.63 95% CI 0.55-0.73 p<0.00001
0.0 0
0.01
3
6
9
12
15 天数
18
21
24
27
30
死亡：第30天
依诺肝素
0.03
累计风险比 0.02
磺达肝素
风险比 0.83 95% CI 0.71-0.97 p=0.022
HR: 0.86 95% CI: 0.77-0.96 p=0.008
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
天
磺达肝癸钠: 9.7% (585 事件) UFH 或 空白对照: 11.2% (677 事件)
The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30
> 60 000 例患者
预防VTE
骨科大手术 PENTATHLON PENTATHLON 2000 PENTAMAKS EPHESUS PENTHIFRA PENTHIFRA PLUS 内科患者 ARTEMIS 腹部手术 PEGASUS APOLLO
治疗VTE
治疗DVT和PE REMBRANDT MATISSE-DVT MATISSE-PE
磺达肝癸钠 2.5 mg sc 每日1次
PCI <6 h： IV 磺达肝癸钠 2.5 mg 不用IIb/IIIa抑制剂，没用应用IIb/IIIa抑制剂 : ： IV磺达肝癸钠2.5 mg同时用 PCI> 6 h 以及5.0 mg不用IIb/IIIa抑制剂
结果
第9天死亡、MI、难治性心肌缺血(RI) 主要终点：疗效： 安全性： 第9天严重出血 风险获益：第9天死亡、MI、难治性心肌缺血、严重出血 次要终点：在30天和6个月分别观察上面每一组分 假设：首先检验非劣效性，然后检验优效性
Dr. Wright's patient improved in two weeks.
肝素作用机制的研究历程
1968-73 1976 1976 肝素通过AT发挥作用 （肝素纯化 凝血瀑布） 肝素只有部分与AT结合(30-50%) 抗IIa活性与肝素分子长度有关 抗Xa活性与肝素分子长度无关 1976 1981-82 低分子量肝素发明 特殊的戊糖序列是肝素与 AT的结合位点
严重出血：第9天
0.04
依诺肝素 风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62 p<<0.00001
累计风险比
0.02
0.03
0.0
0.01
磺达肝癸钠
0
1
2
3
4
天数
5
6
7
8
9
出血发生率：第9天
结果 依诺肝素 (%) 磺达肝癸钠 风险比 (95% CI) (%) P值
随机分组例数
总出血发生率 严重出血发生率 TIMI严重出血发生率 轻微出血发生率
低分子肝素
低 90% 弱 弱 0.1% 非常规
磺达肝癸钠
无 100% 无 无 0% 不需要
7.
8. 9. 10. 11.
骨质疏松症
清除方式 半衰期（SC) 根据体重调整 鱼精蛋白中和
高
网状内皮/肾脏 2h 需要 可以
低
网状内皮/肾脏 3-5h 需要 部分
无
肾脏 17h 不需要 不可以
磺达肝癸钠临床循证过程
OASIS-5 结
1.
论
与依诺肝素相比，第9天时磺达肝癸钠不劣于依诺肝素，而且，严重出
血事件发生率明显降低。磺达肝癸钠的获益-危险净收益优于依诺肝素
2. 3. 4. 出血事件增加可显著增加死亡的危险性，出血事件降低与死亡率相关。 在第1月和第6月时，磺达肝癸钠组的死亡率显著降低 磺达肝癸钠也显著降低卒中的发生率，因此，采用磺达肝癸钠治疗时， 死亡率、心梗发生率以及卒中发生率下降
肝素通过AT发挥抗凝作用
接触性血栓途径
自身血栓途径
XIIa 抗凝血酶III 肝素 (AT) XIa
VIIa - III
IXa
VIIIa Va
Xa
IIa
纤维蛋白Leabharlann Baidu
纤维蛋白原
谁是肝素与AT的特殊结合位点
切碎普通肝素
－低分子肝素的发明
UFH LMWH
物理：过滤 化学：解聚
酶学：肝素酶
高亲和力结构
人工改建的戊糖序列 -- 磺达 肝癸钠
RRR)。
5. 死亡率明显降低。
总
结
与UFH/LMWH比较，磺达肝癸钠降低ACS患者的死亡
率，并具有卓越的安全性。
各种不同临床表现和多种治疗的亚组患者均获益。 固定剂量，无监测，无需剂量调整。
磺达肝癸钠在STEMI指南中的推荐
ESC 2008 直接PCI 不推荐 ACCP 2008 不推荐 ACC/AHA 2007* IC，需同时使用 UFH
溶栓
IaB，使用非纤维蛋白 特异性溶栓剂 无使用其他溶栓剂的 相关内容 IB
1B
IB
最初未接受 再灌注治疗
1A
IIaB
谢谢