分子生物学--癌症 PPT课件
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分子生物学-肿瘤
v-onc基因的起源
研究发现，反转录病毒基因组中所带有的onc基因并非来自病毒本身，而是这些 病毒在感染动物或人体之后获得的细胞原癌基因。这些动物或人原癌基因经病毒修 饰和改造后，成为病毒基因组的一部分并具有了致癌性，其作用的靶分子也往往发 生改变。已经证实，各种脊椎动物染色体DNA上都有与Src相类似的DNA序列， 说明它是正常细胞所固有的。因为正常细胞中这些基因是不表达的，只有在细胞发 生癌变时才有活性，所以称为原癌基因。一般说来，细胞原癌基因大都是断裂基因， 带有插入序列，而病毒的致癌基因往往是一个完整的没有断裂的可读框。
02
03
举例
通过杂合缺失鉴定的一个抑癌基因，在星形细胞癌、乳
癌、肺癌、肠癌及骨肉癌中都有高频率缺失现象。
p53基因的保守序列区有单一位点的突变，推测：可能
p53
由于这一突变导致p53基因产物结构与功能的改变，失去抑
癌活性。另外，在一些人体某些肿瘤细胞中也可观察到p53 等位基因的缺失。（这种缺失同样影响肿瘤的发生） 抑癌作用：（可能）通过其蛋白与DNA的结合（这种
与bcr基因相融合， 图 abl原癌基因通过选择性染色体重排转变成细胞癌基因
表达量大为提高。
癌基因的缺失与扩增
很多原癌基因5' 上游区存在负调控序列， 一旦该序列发生缺失或突变、就丧失抑制
基因表达调控的能力。如Brukitt 淋巴瘤 中c-myc可因负调控序列的缺失或LTR 插 入破坏其结构而增强表达。
ras基因的点突变及转化活性分析
某某单位、公司是一家专注于某产品及服务的 综合性公司，在行业内拥有领先地位。在此录入上 述图表的综合描述说明，在此录入上述图表的综合 描述说明。在此录入上述图表的综合描述说明。 在此录入上述图表的综合描述说明，在此录入 上述图表的综合描述说明。在此录入上述图表的综 合描述说明。
分子生物学恶性肿瘤发生的分子机制ppt课件
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①P53基因
❖与人类肿瘤相关性研究得最多的一个基因，
约50%以上的肿瘤P53均突变。
❖有称p53是G1/S检查站的分子警察（正常
p53,称野生型p53）
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P53是G1期能否进入
S期的分子警察
DNA损伤
p53
修复
复制
无法修复 诱导 凋亡
p21 （P21 ） WAF1/CIP1
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④原癌基因的激活机理 1、病毒启动子的插入。 2、基因突变。 3、基因扩增。 4、基因重排。 5、基因间的相互作用。 6、甲基化改变。
c-onc只有在异常表达时才有致癌作用。原癌基因变 为癌基因，癌基因为显性正调控基因
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反义治疗：人工合成针对癌基因的特异寡核苷酸， 转导入肿瘤细胞，如 myc、myb、fos等转入白血 病细胞进行治疗，已取得一定的效果 抑癌基因治疗：有报道将RB、p53和APC等基因 分别导入肿瘤细胞，代替已失活的抑癌基因，以恢 复和增强抑癌功能
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分
组织转化
Ras
子
Met
Ras
结
构
异型增生
模
型
癌
erbB2 Qkt2
P53 扩增
erB2 EGFR
缺失
APC P53
Mdm2
P16
转移
Met akt2
Nm23 Rb
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（2）抑癌基因的普查价值
分子生物学-癌症
肺炎球菌疫苗
接种肺炎球菌疫苗可以预 防肺炎链球菌感染，降低 患肺炎和相关疾病的风险。
早期筛查与癌症控制
乳腺癌筛查
结直肠癌筛查
定期进行乳腺X光检查和乳腺触诊检 查，有助于早期发现乳腺癌，提高治 愈率。
定期进行粪便潜血试验、结肠镜检查 等，有助于早期发现结直肠癌，提高 治愈率。
宫颈癌筛查
定期进行宫颈涂片检查和人乳头瘤病 毒检测，有助于早期发现宫颈癌，提 高治愈率。
细胞周期调控
细胞周期的调控对于维持细胞正常功能至关重要。在癌症 中，细胞周期的异常调控可以导致细胞生长、分化和凋亡 等过程异常，从而引发癌症。
细胞周期抑制剂
针对异常的细胞周期，开发相应的抑制剂是癌症治疗的重 要手段之一。这些抑制剂可以抑制肿瘤细胞的生长、增殖 和分裂等过程，从而达到治疗癌症的目的。
表观遗传学与癌症
分子生物学-癌症
contents
目录
• 癌症概述 • 分子生物学在癌症研究中的应用 • 癌症的分子诊断与治疗 • 癌症预防与控制 • 未来展望
01 癌症概述
癌症的定义与特性
癌症定义
癌症是一种由细胞异常增生形成 的疾病，这种异常增生可以不受 控制地扩散到身体其他部位。
癌症特性
癌症通常具有持续增长、扩散和 浸润的特性，导致组织损伤和器 官功能衰竭。
免疫治疗与癌症治疗
免疫激活剂
通过激活患者自身的免疫系统来攻击癌症细胞，常用的免疫激活剂包括免疫检查点抑制剂和细胞因子 等。
肿瘤疫苗
利用肿瘤抗原制备的疫苗，旨在激发或增强患者对肿瘤的免疫应答，从而达到控制或消灭肿瘤的目的 。
04 癌症预防与控制
生活方式与癌症预防
01
02
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最新癌分子遗传学概述PPT课件
• 但是，癌细胞群体受内外环境的影响而处
于不断的变异之中，这就决定了各癌细胞核型 的多样性。其结果，同一肿瘤各个细胞的核型 常常不完全相同，不仅如此，不同核型的细胞 生存、繁殖能力不同，有的在选择过程中逐渐 被淘汰，有的则形成增殖优势，因此，细胞群 体处于选择之中。这种类似物种进化的过程， 称为克隆演化（clone evolution）。
• 环境因素只有改变遗传物质(DNA/RNA)的结 构或功能才能使正常细胞转变为癌细胞。
• 对于不同的个体/不同的肿瘤，环境因素与 遗传因素对其作用的大小各异。
二、肿瘤发生中的遗传因素
许多事实都说明遗传因素在肿瘤发生中的作用 如：
1、肿瘤的家族聚集现象
①癌家族（ Cancer family ） 是指一个家系中 恶性肿瘤的发病率高，发病年龄较早，肿瘤按 常染色体显性方式遗传。
癌分子遗传学概述
一、癌分子遗传学概述
1、概念
每一个正常细胞中有一种特殊的排列 可以抑制细胞分裂，… 假定存在一些抑 制分裂的染色体，它的丢失将引起肿瘤 细胞的无限生长… ，另一方面，假定还 存在促进分裂的染色体， …当受到某种 刺激激活时，细胞就发生分裂… ，由此 可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的 趋势，是由于促进分裂的染色体的持久 优势所致。
• 移居到美国的华人比美国人高34倍。 • ②黑人易患Ewing 骨瘤、睾丸癌、皮肤癌。 • 日本妇女乳腺癌比白人少，但松果体瘤却比其
它民族高10倍。 • 提示：不同种族的差异主要是遗传差异，这种
差异在肿瘤发生种起作用——遗传因素的作用。
3、遗传性肿瘤
•
某些肿瘤是按孟德尔方式遗
传的，亦即单基因的异常决定的，
肿瘤单克隆起源证据：
• 体细胞突变和克隆选择模式判定，肿瘤在组成上是 单克隆。在女性X连锁基因分析提供了首要证据。
肿瘤的分子生物学PPT精品医学课件
正调控作用； ②在遗传方式上，原癌基因是显性的，而抑癌基因在
细胞水平上是隐性的， ③在突变发生的细胞类型上，抑癌基因突变可以发生
在体细胞中，也可能发生在生殖细胞中并通过生殖 细胞得到遗传。原癌基因突变只发生在体细胞中。
p53直接作用于细胞周期
p53通过DNA修复酶进行DNA修复 或凋亡，维持基因组可塑性和基 因组稳定性。
形成致癌性的细胞转化基因。
原癌基因的分类：
根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为： ●与膜结合的蛋白，如src基因产物； ●可溶性蛋白，如mos基因产物； ●核蛋白，如myc基因产物。
根据原癌基因表达产物的功能，可分为： ●蛋白激酶类，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶类） ●生长因子类 ●生长因子受体类 ● GTP结合蛋白类，如Ras家族 ●核蛋白类（DNA结合蛋白），如Myc家族 ●未知功能类
1966年，85岁的劳斯获得诺贝尔奖。
1、反转录病毒颗粒结构
2、反转录病毒的复制
3、反转录病毒基因组结构
长末端 重复序列
正常的病毒基因
癌基因
LTR gag
pol
env src LTR
调节和 产生病毒 产生逆转录 产生病毒 产生p60src蛋白质，
启动转录
表面糖蛋白 酶和整合酶
垮膜蛋白
磷酸化蛋白。靶蛋 白磷酸化
癌细胞的特点:
1） 无限繁殖，癌细胞不受海弗利克界限 （Hayflick limit）的影响。 2） 接触抑制现象丧失 3） 癌细胞间粘着性减弱 4） 易被凝集素凝集 5） 粘壁性下降 6） 细胞骨架结构紊乱 7） 产生新的膜抗原 8） 对生长因子需要量降低
癌的多种类型
图 1997年美国不同癌症的发病率和死亡率 （引自 S.Simmons,2003）
细胞水平上是隐性的， ③在突变发生的细胞类型上，抑癌基因突变可以发生
在体细胞中，也可能发生在生殖细胞中并通过生殖 细胞得到遗传。原癌基因突变只发生在体细胞中。
p53直接作用于细胞周期
p53通过DNA修复酶进行DNA修复 或凋亡，维持基因组可塑性和基 因组稳定性。
形成致癌性的细胞转化基因。
原癌基因的分类：
根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为： ●与膜结合的蛋白，如src基因产物； ●可溶性蛋白，如mos基因产物； ●核蛋白，如myc基因产物。
根据原癌基因表达产物的功能，可分为： ●蛋白激酶类，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶类） ●生长因子类 ●生长因子受体类 ● GTP结合蛋白类，如Ras家族 ●核蛋白类（DNA结合蛋白），如Myc家族 ●未知功能类
1966年，85岁的劳斯获得诺贝尔奖。
1、反转录病毒颗粒结构
2、反转录病毒的复制
3、反转录病毒基因组结构
长末端 重复序列
正常的病毒基因
癌基因
LTR gag
pol
env src LTR
调节和 产生病毒 产生逆转录 产生病毒 产生p60src蛋白质，
启动转录
表面糖蛋白 酶和整合酶
垮膜蛋白
磷酸化蛋白。靶蛋 白磷酸化
癌细胞的特点:
1） 无限繁殖，癌细胞不受海弗利克界限 （Hayflick limit）的影响。 2） 接触抑制现象丧失 3） 癌细胞间粘着性减弱 4） 易被凝集素凝集 5） 粘壁性下降 6） 细胞骨架结构紊乱 7） 产生新的膜抗原 8） 对生长因子需要量降低
癌的多种类型
图 1997年美国不同癌症的发病率和死亡率 （引自 S.Simmons,2003）
分子生物学课件第七章癌变的分子遗传学
癌变过程
01
02
03
启动阶段
致癌因素作用于正常细胞， 使细胞发生基因突变，获 得增殖优势。
发展阶段
癌细胞不断增殖，形成肿 块，并可能向周围组织浸 润。
扩散阶段
癌细胞通过淋巴和血液转 移至其他器官，形成转移 性肿瘤。
癌变类型
按照发生部位分类
可分为消化系统癌、呼吸系统癌、泌尿系统 癌等。
按照组织学分类
04 癌症的分子诊断与治疗
癌症的分子诊断
基因突变检测
通过检测癌症组织中的基因突变， 为癌症的诊断和预后提供依据。
基因表达谱分析
利用基因表达谱技术，分析癌症组 织中基因的表达水平，有助于癌症 的分类和个性化治疗。
蛋白质组学分析
通过分析癌症组织中蛋白质的表达 和修饰，揭示癌症发生发展的机制， 为诊断和治疗提供新思路。
抑癌基因
抑癌基因是细胞内能够抑制细胞生长和增殖的基因，当抑癌基因发生突变或失 活时，会导致细胞生长不受控制，增加癌变的风险。
细胞信号转导与癌变
信号转导
细胞信号转导是指细胞内外的信号通过一系列的化学反应传 递到细胞内部，调控细胞的生长、分化、凋亡等过程。
信号转导异常
当细胞信号转导途径发生异常时，会导致细胞生长和增殖失 控，引发肿瘤的形成。常见的信号转导异常包括受体酪氨酸 激酶的激活、MAPK信号通路的异常激活等。
癌症预防的分子遗传学基础
个体化预防策略
基于分子遗传学的研究，我们可以制定针对不同个体的预防策 略，例如根据基因变异情况制定个性化的饮食和生活方式建议
，以降低癌症风险。
遗传易感性与环境因素的交互作用
研究癌症易感基因与环境因素的交互作用，可以帮助我们 更准确地评估个体患癌风险，并提供针对性的预防措施。
癌症的分子诊断PPT课件
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偵測MSI (microstatellite instability ) 也可以說是複製差錯( replication error) ， 導致寡核苷酸重複序列長度的改變 使腫瘤細胞基因組不穩定而降低整體細胞忠 實複製 DNA的能力 MSI與DNA錯配修復基因息息相關 DNA修補基因雙套突變， LOH或 promoter的甲基化，會使基因失去活性 而沒有修復功能)
6
細胞內信號傳遞系統( Intracellular signal transduction systems)
RAS家族是信號傳遞通路G-protein的成 份，藉由跨膜蛋白與Gprotein的結合將 信號傳至核內 蛋白質-酪胺酸激L是細胞內信號傳遞蛋白與信 號傳遞至核內有關 核內轉錄因子 MYC是DNA結合蛋白，而JUN是轉錄因 子 細胞週期有關的蛋白 調控細胞週期相關的激酶和激酶抑制物，
Microsatellite DNA markers廣泛使用在偵測 腫瘤初期基因組不穩定現象
Mao et al. (1996) ，使用microsatellite analysis偵測膀胱癌的尿沉澱物，有95%的檢 出率
DNA片斷異質性丟失( loss of heterozygosity、
LOH)
來自父系或母系的同-區域的DNA，有多形性的 變化(如 SNP、STR、VNTR) ，但並不改變該 區域基因的功能，稱異質性的變化
24
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腫瘤的發展過程是多基因多突變多因素累加的 效果，突變中獲得
不必依賴外在的生長訊號 對外在的抗生長訊號不反應 不會凋亡 有能力無限複製 有能力產生支持性的血管(血管新生， angiogenesis) 具有侵入組織及轉移的能力
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偵測MSI (microstatellite instability ) 也可以說是複製差錯( replication error) ， 導致寡核苷酸重複序列長度的改變 使腫瘤細胞基因組不穩定而降低整體細胞忠 實複製 DNA的能力 MSI與DNA錯配修復基因息息相關 DNA修補基因雙套突變， LOH或 promoter的甲基化，會使基因失去活性 而沒有修復功能)
6
細胞內信號傳遞系統( Intracellular signal transduction systems)
RAS家族是信號傳遞通路G-protein的成 份，藉由跨膜蛋白與Gprotein的結合將 信號傳至核內 蛋白質-酪胺酸激L是細胞內信號傳遞蛋白與信 號傳遞至核內有關 核內轉錄因子 MYC是DNA結合蛋白，而JUN是轉錄因 子 細胞週期有關的蛋白 調控細胞週期相關的激酶和激酶抑制物，
Microsatellite DNA markers廣泛使用在偵測 腫瘤初期基因組不穩定現象
Mao et al. (1996) ，使用microsatellite analysis偵測膀胱癌的尿沉澱物，有95%的檢 出率
DNA片斷異質性丟失( loss of heterozygosity、
LOH)
來自父系或母系的同-區域的DNA，有多形性的 變化(如 SNP、STR、VNTR) ，但並不改變該 區域基因的功能，稱異質性的變化
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腫瘤的發展過程是多基因多突變多因素累加的 效果，突變中獲得
不必依賴外在的生長訊號 對外在的抗生長訊號不反應 不會凋亡 有能力無限複製 有能力產生支持性的血管(血管新生， angiogenesis) 具有侵入組織及轉移的能力
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分子生物学--癌症课件
etc.)
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④ 细胞从G1进入S
非磷酸化的RB 阻断细胞周期
• 正常细胞：通过RB 被磷 酸化来解除对细胞增殖的 抑制
肿瘤抗原（如SV40 T抗原） 与RB结合，使RB不能与 E2F结合，细胞周期可以自 由地进入S 期
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Example 2：
p53
Molecule of the year 1993
• 病毒癌基因（viral oncogene, v-onc）：病毒所携带 的致癌基因
• 细胞癌基因（ cellular oncogene, c-onc ）或原癌基 因（proto-oncogene）：细胞中与病毒癌基因同源的
2020/3/30
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(二)细胞癌基因（ cellular oncogene, c-onc ）或 原癌基因（proto-oncogene）
肿瘤细胞中原癌基因表达的特点
• 某些原癌基因具有高水平的表达或过度表达 • 原癌基因的表达程度和次序发生紊乱
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effects of mutations
in oncogenes
原癌基因是显性的 !!
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Protooncogenes
become oncogenes,
how ?
• 是一类广泛存在生物体中，高度保守的基因， 其产物具有调控细胞增生的重要功能，当其受 某些因素的影响，能发生突变（活化）成为癌 基因，导致细胞恶性转化。
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原癌基因的特点
• （1）广泛存在于生物体。是未激活的癌基因，是人 或动物细胞中的一类固有的正常基因。
• （2）高度保守，功能相似。 • （3）产物有重要功能。促进正常细胞生长、增殖、
分子生物学课件 第七章 癌变的分子遗传学
细胞的原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的 基因，是维持机体正常生命活动所必须的。
抑癌基因的作用是抑制细胞增殖，抑制细胞 迁移，促进细胞分化，也是维持机体正常生 命活动必需的功能基因。
原癌基因激活或抑癌基因失活，便会促进细 胞转化，癌变。
体内外各种因素
原癌基因
癌基因 激活
细胞生长失控 细胞转化
对解旋、浅染区,染色体增长。 双微体（DM）—扩增的DNA脱离染色体、
分散、成双的染色质小体。 分子水平： 基因拷贝倍增。神经母细胞瘤 N-myc。
染色体基因扩增的机制
DM
双 微 （
） 和 均 质 染 色 区 （
）
HSR
3 染色体易位，基因重排
染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体 上的位置发生改变,易位到启动子或增强子附 近而被激活,或与其他高表达基因形成融合基 因。 CML t（9；22）9q+ 和 22q-（ Ph1） BL t（8；14） 8q- 和 14q+ CML-慢性粒细胞白血
通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。
目前认为广义的“癌基因”应当是： 凡能编码生长因子、生长因子受体、细 胞内生长信息传递分子，及与生长有关 的转录调节因子的基因均应归属癌基因 的范畴。
3）、细胞癌基因的分类及其产物
按其表达蛋白的功能分为： 生长因子类 ------ sis家族 生长因子受体/酪氨酸蛋白激酶类----- erb-B、fms 、
前癌基因作用 癌基因 活化机制 亚细胞定位 肿瘤
生长因子：
PDGF-β链 sis 过度表达 细胞外 星形细胞/骨肉瘤
乳腺癌等
FGF
hst-1 过度表达 细胞外 胃癌/胶质母细胞癌
分子生物学课件：第十八章-肿瘤细胞
一、化学致癌物
①亚硝胺类，能引起消化系统肿瘤； ②多环芳香烃类，如苯并芘。 ③芳香胺类，如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症； ④烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等； ⑤氨基偶氮类，如人工奶油黄色染料，可引起肝
癌； ⑥碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶； ⑦氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。 ⑧元素，如铬、镍、砷。
细胞周期失控，无限分裂 具有迁移性 接触抑制丧失 细胞黏着性减弱，贴壁性下降 去分化现象 对生长因子需要量降低 代谢旺盛 线粒体功能障碍 可移植性，如人的癌细胞可移植到鼠体，形成移
植瘤。
Metastasis.
第二节 肿瘤形成的内因
恶性肿瘤的形成往往涉及多个基因的改变。
一、原癌基因(oncogene)
1970s H. Varmus和J. M. Bishop发现 RSV中的致瘤基因是src，编码一种胞质酪 氨酸激酶，参与细胞增殖相关的信号转导。
原癌基因的类型
原癌基因 sis erb-B
fms ras src Abl-1 raf vav myc myb fos jun erb-A bcl-1
功能 生长因子 受体酪氨酸激酶，EGF 受体
类杂环化合物，其中黄曲霉毒素B1是已知 最强的化学致癌物之一，可引起肝癌。
三、物理因素
（一）、电离辐射 辐射致癌的机制：①染色体或基因的突变；
②基因表达改变；③激活潜伏的致癌病毒。 （二）、紫外线 可引起细胞DNA断裂、交联和染色体畸变，
抑制皮肤的免疫功能，诱发皮肤癌、基底细 胞癌和黑色素瘤。
细胞内与细胞增殖相关的基因，在进化上高等保守。 当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多 或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。
原癌基因的产物主要包括： ①生长因子，如sis； ②生长因子受体，如fms、erbB； ③信号转导组分，如src、ras、raf； ④细胞周期蛋白，如cyclin D； ⑤细胞凋亡调控因子，如bcl-2； ⑥转录因子，如myc、fos、jun。
五章肿瘤分子生物学【共45张PPT】
②RV致细胞转化的性质
急性（快速）转化型：Ⅰ感染后短期内（几天/几周） 体内出现实体瘤/白血病；Ⅱ癌基因位于病毒基因组内； Ⅲ大多可使体外培养的细胞发生细胞转化。
非急性（慢性）转化型：Ⅰ感染后需较长时间才 能致瘤；Ⅱ病毒基因组内不含基因；Ⅲ体外不能 使培养的细胞发生转化。
现已发现，鸟类Rous肉瘤病毒导致白血病。人T细 胞白血病病毒导致T细胞白血病。
③V-onc基因
在病毒基因组中含有与细胞恶性转化能力密切相关 的基因，称V-onc。因含在病毒基因组中的V-onc， 其编码的蛋白质使细胞失去生长控制能力而发生转 化，呈现恶性表型，有关RV的V-onc基因已发现有 100多种。其中有10多种与人类肿瘤发生有关。不同 的V-onc均呈现有组织的特异性，不同的V-onc，一 旦整合到不同组织细胞的基因组中，有时会导致肿 瘤的发生。（如表）
②C-onc基因与特定肿瘤的关 系
C-myb：白血病，淋巴瘤，卵巢癌 C-myc：Burkitt淋巴瘤，肺癌，乳腺癌等 C-ehl：慢性粒细胞白血病 C-msh：肠癌，胰癌，肺癌 C-gip：卵巢癌，肾上腺癌 C-gsp：垂体腺癌，甲状腺癌 C-ret：甲状腺癌
③C-onc转化试验依据
⑤表达核内转录调控的癌蛋白
C-enbA、C-ets-1、C-ets-2、C-fos、C-jun、 C-mgc等这些基因有一些区域具有与蛋白 质结合的功能结构域，其基因产物可与 DNA结合，也可先与蛋白质结合形成二 聚体后，再与DNA结合，然后调控下游 靶基因转录。如C-myc产物在核内与 DNA结合后，可调控DNA复制，使细胞 持续增生，不能进入终末分化，呈幼稚 类型，即癌。
C-myc基因需几种基因异常激活的协同作 用，或由某一种基因先异常激活而促发 一系列其他C-onc活化而致癌。如在 NIH3T3细胞中，单加C-myc或C-ras，无 恶性转化；若先加C-myc，则细胞仍处于 静止的G1期，C-myc表达水平低，后加 C-sis蛋白同源物PDGF，此时，C-myc表 达增加，发生恶性转化，其中，C-sis的 活性蛋白PDGF对C-myc表达起协同作用。
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相关肿瘤
Erwing网瘤
乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃 癌、唾腺癌
ras
G-蛋白
肺癌、结肠癌、膀胱癌、直
肠癌
src raf
vav myc
myb fos 2020/5/2
非受体酪氨酸激酶
鲁斯氏肉瘤
MAPKKK，丝氨酸/苏 氨酸激酶
腮腺肿瘤
信号传导连接蛋白
白血病
转录因子 转录因子
Burkitt 淋巴瘤、肺癌、早幼 粒白血病
2020/5/2
细胞
DNA损伤
P53
突变P53
2020/5/2
G1期停滞
无G1期停滞
细胞凋亡
修复
S期
复制受损DNA 变异
2020/5/2
细胞死亡
恶化
• 正常情况下，P53蛋白很不稳定，在细胞中水 平非常低，但当细胞感觉到DNA损伤时，就会 放慢P53的降解，P53水平增加并起保护措施。
二、癌基因
（ oncogens）
accelerator
2020/5/2
（一）癌基因（Oncogens）
• Definition：
• 具有致癌能力或致癌潜能的基因
• Discovery：
• 1976，Rous肉瘤病毒中，分离出src gene，这是人类 第一次真正在基因水平上证实和肿瘤相关的基因。
2020/5/2
• 全长：200 kb • 定位：13q14.1 • 外显子：27 个 内含子：26 个 • 编码产物：928 个氨基酸 • 蛋白分子量：110 kD
2020/5/2
人13 染色体14q 带 中两个拷贝的RB基 因丢失后，可导致 视网膜母细胞瘤。
2020/5/2
2020/5/2
an oncogene
2020/5/2
• 点突变 • LTR插入 • 基因重排 • 缺失 • 基因扩增
2020/5/2
（1）点突变
Example: ras
第一个被证实由于点突变而引发癌症的基因 （ 1982，Tabin C J and Reddy E P)。
带有GTP的Ras是活性的，而内在的GTPase活性使 GTP 水解成GDP，而结合GDP的Ras则失活，
RB
The first identified tumorsuppressor genes
2020/5/2
RB基因的发现
• 第一个被鉴定和克隆的抑癌基因 • 儿童视网膜母细胞瘤（ retinoblastoma ）中发
现的 • 这类肿瘤中的40％具家族性，有遗传倾向 • 第13 染色体q14带缺失，RB 基因位于这个区域
Cancer
2020/5/2
What’s the cancer?
2020/5/2
癌症
多细胞器官性的疾病，这些器官的细胞生 长异常，失去调节，并常伴有异常分化，形成 瘤。在高等脊椎动物中及植物中都有发现。
2020/5/2
主要内容
• 癌细胞的主要特征 • 癌基因 • 抑癌基因
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一、癌细胞的主要特征
抑癌基因是隐性的 !!
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（二）抑癌基因的表达产物
• 转录因子
– p53, WT1
• 细胞周期因子
– RB, p16
• 信号通路因子
– NF1(一种ras GTPase活化蛋白)
• 磷脂酶
– PTEN
• mRNA合成调控因子
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– VHL
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TSG研究的途径 细胞融合实验
• 病毒癌基因（viral oncogene, v-onc）：病毒所携带 的致癌基因
• 细胞癌基因（ cellular oncogene, c-onc ）或原癌基 因（proto-oncogene）：细胞中与病毒癌基因同源的
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(二)细胞癌基因（ cellular oncogene, c-onc ）或 原癌基因（proto-oncogene）
降解成P21-GDP。 • 正常细胞中，P21几乎全部与GDP结合 • 点突变后，改变P21的构象，使GAP不能识别
和激活GTPase活性，使P21处于活性状态。
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效 应 区
5 22 30 40
N
C ys
109 120 186aa
C
G D P /G T P结 合 区 ， 突 变 可 十 六 烷 酸
• 是一类广泛存在生物体中，高度保守的基因， 其产物具有调控细胞增生的重要功能，当其受 某些因素的影响，能发生突变（活化）成为癌 基因，导致细胞恶性转化。
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原癌基因的特点
• （1）广泛存在于生物体。是未激活的癌基因，是人 或动物细胞中的一类固有的正常基因。
• （2）高度保守，功能相似。 • （3）产物有重要功能。促进正常细胞生长、增殖、
• 正常细胞：通过RB 被磷 酸化来解除对细胞增殖的 抑制
肿瘤抗原（如SV40 T抗原） 与RB结合，使RB不能与 E2F结合，细胞周期可以自 由地进入S 期
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Example 2：பைடு நூலகம்
p53
Molecule of the year 1993
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• 全长：20Kb • 定位：17p13.1 • 外显子：11个 • 编码氨基酸：393个 • 分子量：53 kD • 高度保守区：5 个
插入到原癌基因启动子区域或邻近处，可启动 和促进基因转录，激活原癌基因的表达。
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（3）基因重排
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（4）缺失 • 很多原癌基因5’端存在负调控序列，一旦该
序列缺失或突变，则其抑制基因表达能力丧失 。
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（5）基因扩增
• 基因拷贝数增加，导致基因表达水平提高。
阻断细胞周期， 使其停留在G1期
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维持基因组 稳定性
细胞凋亡
• P53作为一种转录因子可激活多种途径： • （1）最主要的途径是通过阻断细胞周期使其
停留在G1期， P53激活P21，P21是一种细胞 周期抑制因子，能阻止细胞通过G1期。 • （2）P53能激活GADD45，它能识别维持基 因组稳定性的途径。 • （3）可引起细胞凋亡。
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1. 能无限增殖 2. 接触抑制现象丧失 3. 癌细胞间粘着性减弱
normal cells
cancerous cells
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4. 具有迁移性
The invasion of normal tissue by a
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growing tumor (in red)
结肠癌
转录因子
骨肉瘤
三、抑癌基因
（ Tumor-suppression genes）
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Brakes
• 指存在于正常细胞内的一大类可抑制细胞生长 并具有潜在抑癌作用的基因，当这类基因发生 突变、缺失或失活时，可引起细胞恶性转化而 导致肿瘤的发生。
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（一）抑癌基因的特点
What is the functions of
RB ?
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RB controlling cell cycle
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RB
控制细胞周期。 控制G1 S
Rb基因
去磷酸化形式 P110蛋白
磷酸化形式
抑制细 胞分裂
促进细 胞分裂
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RB controlling cell cycle
发育等。 • （4）正常成人组织中原癌基因的表达水平很低或不
表达 • （5）在致癌因素作用下，可转化为癌基因，引起细
胞癌变。
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Somatic mutation generates a transformed cell by 2020/5/2 converting a proto-oncogene to an oncogene.
• 正常细胞内，抑制细胞生长，抑癌作用的基因 • 在细胞生长中起负调控作用，抑制增殖，促进
分化、成熟和衰老。 • 此类基因突变、缺失或失活，引起细胞恶性转
化，导致肿瘤 • 大多数抑癌基因是隐性基因
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effects of mutations in tumorsuppressor
genes
肿瘤细胞中原癌基因表达的特点
• 某些原癌基因具有高水平的表达或过度表达 • 原癌基因的表达程度和次序发生紊乱
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effects of mutations
in oncogenes
原癌基因是显性的 !!
2020/5/2
Protooncogenes
become oncogenes,
how ?
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（三）原癌基因激活的分子机制
1. Mutations in coding region 2. Mutations regulatory region 3. Chromosome rearrangement
causing both
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Activation of a proto-oncogene to
GAP （GTP酶激活蛋白）以及 SOS（鸟苷释放因 子）可调节Ras 蛋白活性。
2020/5/2
癌基因激活的机制：
1. 点突变
2.
Ras 是GTP结合蛋白，传导生长因子受体信号。 ras基因的点突变降低了GTPase活性， 使其放大了 对生长因子的反应，导致细胞过量生长。
2020/5/2
• ras终产物是P21，是一种G蛋白 • GAP能激活P21的GTPase活性，使P21-GTP