格列喹酮临床应用中国专家共识(2017年版)
格列喹酮的药理特点及临床应用
格列喹酮的药理特点及临床应用
张世举;刘长义
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】1997(006)004
【摘要】格列喹酮为第二代口服磺酰脲类降血糖药，其代谢途径独特，药物９５％以上不经肾脏而由胆管进入肠道随粪便排出体外。
本文综述了格列喹酮的药理作用、药代动力学、临床应用、不良反应、剂量与用法，表明格列喹酮是治疗非胰岛素依赖型糖尿病很有发展前途的药物。
【总页数】3页(P245-247)
【作者】张世举;刘长义
【作者单位】国家医药管理局天津药物研究所;国家医药管理局天津药物研究所【正文语种】中文
【中图分类】R977.15
【相关文献】
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《格列喹酮临床应用中国专家共识》要点
《格列喹酮临床应用中国专家共识》要点磺脲类胰岛素促泌剂是最早发现并使用最广泛的口服降糖药物,《中国2 型糖尿病防治指南(2013)》推荐该类药物为中国2 型糖尿病患者降糖治疗的一线备选用药。
其中格列喹酮作为二代磺脲类促泌剂,具有良好的降糖作用及安全性,同时兼具肾脏保护作用,获得全球多个权威指南推荐。
本共识回顾了格列喹酮相关循证依据,并对药物安全性、有效性、使用人群及使用方法进行了总结和推荐,希望藉此为临床医生提供指导与帮助。
一、格列喹酮药代动力学及药理特点格列喹酮口服吸收迅速完全,血药浓度2～3h达峰值,平均半衰期1.5h,降糖持续时间为5～8h；其代谢途径95% 经粪便排泄,仅5%经肾脏排泄;格列喹酮在肝脏中经羟基化被代谢为大量非活性代谢产物,该代谢过程在肝功能不全患者体内仍可进行,且长期应用亦不影响肝胆疾病患者的肝功能；由于代谢产物无活性,不易产生药物蓄积作用,具有很高的安全性。
格列喹酮药代动力学不受血糖、年龄、肾功能的影响。
格列喹酮通过与胰岛β细胞膜上磺脲受体结合促进胰岛素分泌, 该结合作用短效可逆,避免了对细胞的持续刺激,降低了发生低血糖的风险。
格列喹酮可有效降低尿白蛋白排泄率，减缓糖尿病肾病的发生发展。
格列喹酮对胰岛β细胞具高度选择性,对心肌细胞、血管平滑肌细胞亲和力弱,因此安全性更高。
二、格列喹酮临床有效性及安全性1. 格列喹酮单药治疗降糖有效性及安全性格列喹酮单药治疗能够全面控制患者血糖,并具有良好的安全性和耐受性。
一定剂量范围内,格列喹酮降糖作用呈剂量依赖性。
建议：(1)格列喹酮对2型糖尿病患者各项血糖指标均有很好的控制作用,可作为2型糖尿病降糖选择的一线用药之一；对于主要以PPG升高为主的,或新发2型糖尿病患者,格列喹酮可作为磺脲类药物的优先选择。
(2) 格列喹酮临床处方剂量范围15～180mg/d,根据长期临床使用经验,在综合考虑患者耐受程度及经济情况等条件的前提下,推荐使用格列喹酮单药治90mg/d(30 mg, Tid)能够尽快使血糖达标；若患者控糖效果不理想,可综合考虑患者基本情况增加临床处方剂量,推荐最大剂量180mg/d(60mg,Tid)。
《吡格列酮二甲双胍复方制剂临床应用专家建议》(2017)要点汇总
23.《吡格列酮二甲双胍复方制剂临床应用专家建议》（2017）要点中国T2DM口服降糖药物治疗现状调查显示，70％的糖尿病患者使用两种或两种以上口服降糖药（OADs）联合治疗。
复方制剂是联合治疗中一种更为科学的应用形式，较单药联合相比，患者依从性高，治疗费用低。
二甲双胍和吡格列酮是T2DM治疗中应用较广泛两种OADs，在国内外各学术机构的指南中分别被推荐为一线和二线用药。
现有的循证医学证据表明，二甲双胍和吡格列酮都能有效控制血糖，减少心血管并发症，由两者组成的单片复方吡格列酮二甲双胍片具有相同的生物等效性。
鉴于近期该复方降糖制剂在我国上市，国内部分内分泌专家和学者依据国内外循证医学证据提出了《吡格列酮二甲双胍复方制剂临床应用专家建议》，以提高或加深临床医生对此类单片复方制剂的认识，促进基层治疗的合理用药。
一、临床地位及使用时机2013版《中国2型糖尿病防治指南》推荐，单独使用二甲双胍治疗血糖仍未达标的，加用TZDs作为首选联合治疗方案之一。
OADs仍然是当前治疗T2DM的主要手段。
二甲双胍单药治疗血糖未达标，加用吡格列酮作为联合治疗方案以更快控制血糖。
新诊断T2DM患者，当HbA１c为7.5％～9.0％，起始可选择二甲双胍吡格列酮进行联合治疗，可以是单片复方制剂吡格列酮二甲双胍片，也可以是非复方制剂的组合；当HbA１c≥9.0％时，可以选择吡格列酮二甲双胍片联合其他OADs或进行胰岛素强化治疗。
二、作用机制二甲双胍作用机制是通过减少肝脏葡萄糖输出和改善IR而降低血糖。
吡格列酮通过激活过氧化物酶体增殖剂激活受体-γ（PPAR-γ）促进脂肪组织储存FFA，从而降低血浆FFA浓度和肝脏内FFA的蓄积，而FFA 减少可明显增强骨骼肌、脂肪IS。
吡格列酮二甲双胍片作用机制互补，改善肝脏和外周组织的IR，增加这些部位对葡萄糖的摄取能力来降低血糖（表1）。
三、剂量与疗效1.剂量（1）推荐剂量：一日剂量可分次服用，与食物同服可降低与盐酸二甲双胍有关的胃肠道不良反应。
那格列奈临床应用中国专家共识
ｍｍｏｌ／Ｌ）可安全有效降糖；对于二甲双胍单药
ｔｉｄ治疗１２周后，
治疗效果欠佳者，加用那格列奈可进一步降低ＨｂＡ。。 水平。 ３．需要使用中、长效胰岛素治疗的２型糖尿病患 者：那格列奈与中、长效胰岛素联合使用，可以兼顾 ＦＰＧ和餐后血糖，有助于减少注射次数和胰岛素用量， 提高２型糖尿病患者治疗依从性，降低低血糖风险。 研究表明那格列奈联合甘精胰岛素治疗２型糖尿
剂，可通过恢复２型糖尿病患者胰岛素早时相分泌以降低餐后血糖。其有效性和安全性得到了充分验证， 对２型糖尿病的临床应用也日益广泛。２０１０年中国２型糖尿病治疗指南将磺脲类与格列奈类统称为胰岛 素促泌剂，均作为备选的一线药物。ＡＡＣＥ／ＡＣＥ的共识声明中指出，格列奈类已成为二甲双胍之后的重要 选择之一。为了进一步指导那格列奈临床应用，国内１６位知名内分泌代谢专家经过认真讨论，拟写了此 共识。本共识结合国内外证据，对那格列奈的研究结果进行了系统回顾与总结，对如何ｌ临床合理有效应用 那格列奈提出指导性建议，供临床医师参考。 【关键词】那格列奈；中国专家共识；糖尿病，２型
ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｏｆ
２
ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔ ｂｙ ｒｅｓｔｏｒｉｎｇ ｅａｒｌｙ ｐｈａｓｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．Ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔ ｉｓ ｍｏｒｅ ｗｉｄｅｌｙ ｕｓｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ
ａｎｄ ｒｅｇａｒｄｅｄ
ａｓ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｆｉｒｓｔ．１ｉｎｅ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ ２０１０ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ
ｓｔａｔｅｍｅｎｔ
２ ｄｉａｂｅｔｅｓ．ＡＡＣＥ／ＡＣＥ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ
格列喹酮的药理特点及临床应用情况综述
格列喹酮的药理特点及临床应用情况综述发表时间：2016-03-04T14:33:44.357Z 来源：《中国综合临床》2015年12月供稿作者：赵彩霞薛洪源王艳凯张伟[导读] 白求恩国际和平医院药剂科河北石家庄０５００８１引言格列喹酮商品名糖适平,属于第二代磺酰脲类降血糖口服药物,其主要药效为格列喹酮结构中取代基异喹啉环[１].赵彩霞薛洪源王艳凯张伟白求恩国际和平医院药剂科河北石家庄０５００８１【摘要】格列喹酮是第二代磺脲类口服降血糖药.作用机制与其他口服磺脲类降血糖药相同,在治疗早期以促进内源性胰岛素分泌为主,经一段时间治疗后其主要作用在于改善周围组织对胰岛素的敏感性.它是目前磺脲类口服降血糖药中唯一不受肾功能影响的药物,故可用于肾功能受损的糖尿病患者.既往大量研究显示,格列喹酮在治疗糖尿病中具有较好的疗效.笔者通过阅读近年来相关文献,对格列喹酮的药理特征、临床应用等进行了分析,现作如下综述. 【关键词】格列喹酮;药理特点;临床应用PharmacologicalcharacteristicsandclinicalapplicationsofGliquidone．【Abstract】Gliquidoneisthesecondgenerationsulfonylureaoralhypoglycemicagents．Themechanismofactionandotheroralsulfonylureahypoglycemicagentsissame,intheearlystageoftreatmenttopromoteendogenousinsulinsecretionismainlythroug Ｇripheraltissuestoinsulin．Itiscurrentlythesulfonylureaoralhypoglycemiconlyrenalfunctionisnotaffectedbythedrugbloodsugarmedicine,soitcanbeusedfordiabetesinpatientswithimpairedre AlargenumberofstudiesshowthatGliquidonehasbettercurativeeffectinthetreatmentofdiabetes．IreadthroughtherelevantliteraＧturein 【Kreeycewnotrydesa】rs,thepharmacologicalcharacteristicsandclinicalapplicationofGliquidoneisanalyzed,thepresentarereviewed．Gliquidone;pharmacologicalcharacteristics;clinicalapplication 【中图分类号】R４７３【文献标识码】A 【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１２－０５０７－０１引言格列喹酮商品名糖适平,属于第二代磺酰脲类降血糖口服药物,其主要药效为格列喹酮结构中取代基异喹啉环[１].格列喹酮进入人体后,约９５％的药物经胆管、肠道后和粪便排出,几乎不经过肾脏[２].因此,格列喹酮与肾小球滤过率间无敏感性,尤其适用于糖尿病肾功能不全的患者.１格列喹酮药代动力学特征及作用机理分析１．１药代动力学特征格列喹酮在进入人体后几乎可全部吸收,且在１h后便能达到血药峰值,其后血浆水平逐渐降低,约在８h后血药浓度极低[３].格列喹酮主要在脾脏、肝脏、胃肠道、血液中分布,其不能穿过血脑屏障.因格列喹酮的代谢速度较快,因此具有较短的半衰期.C１４的相关研究显示格列喹酮超过８０％的代谢物均为脱甲基物,且所有代谢产物均无降血糖活性后由胆汁排除[４].此外,格列喹酮在正常人与肾损伤糖尿病患者中的代谢情况无明显差异性,有研究显示在肾小球滤过率＜６０ml/min[５]时服用格列喹酮仍无影响.１．２作用机理１．２．１对胰岛素分泌的刺激作用胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷是２型糖尿病特征性病理生理学改变,其中胰岛素抵抗是２型糖尿病的发病机制中一重要环节,胰岛素抵抗主要表现之一为胰岛素敏感组织(肌肉、脂肪组织)葡萄糖摄取减少[２０－２１].格列喹酮作为第二代磺脲类药物,其主要作用是通过促进胰岛素分泌而控制血糖[２２].随着学者们对磺脲类药物作用机理研究的深入,格列喹酮经典途径以外的降糖机制也逐渐引起大家的关注.RinningerF 等研究发现,格列喹酮可通过诱导体外培养的肝脏细胞糖原合成增加而发挥胰腺外作用,Marco等[２３－２４]研究发现格列喹酮可诱导３T３－L１成纤维细胞PPARγ 靶基因GLUT４的表达,其作用效应与吡格列酮相近[２５－２６]. 格列喹酮可特异性结合胰岛β细胞膜上磺酰脲类药物受体,通常在不影响cAMP 系统的情况下,关闭胰岛β细胞膜ATP的敏感性钾离子通路,对β细胞流出产生抑制作用并促使其浆膜发生去极化,从而增加了具有电压依赖性的钙离子浓度,促进胰岛素小囊泡朝β细胞的表面移动后释放胰岛素[６].格列喹酮促进胰腺胰岛B细胞分泌胰岛素,先决条件是胰岛B细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的功能;通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用,抑制肝糖原分解和糖原异生作用,肝生成和输出葡萄糖减少;也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利用.１．２．２强化胰岛素作用格列喹酮与磺脲类降血糖药物同样具有强化胰岛素靶细胞对胰岛素的作用反应.相关研究显示[７],格列喹酮能强化胰岛素受体后产生作用.因此,格列喹酮能改善胰岛素受体后的抵抗能力,增加组织对于胰岛素的明感性. 因此,格列喹酮药效特征有:①口服进入人体可快速、完全被吸收,约９５％药物均由粪便排出,不受肾小球滤过率影响,肾功能不全、肝脏相关疾病的糖尿病患者均可适量应用;②短时间内可达到最大效应,且半衰期短、作用时间短,更利于对血糖水平进行调节,且长时间使用不易产生药物积累、持久性低血糖等;③不影响心血管系统、呼吸系统和中枢系统[２７];④血糖水平较高者在口服其它磺脲类降糖药物后无效者,予以格列喹酮后多有收效;⑤格列喹酮与酒精间无相互作用,不影响降血糖作用;⑥毒性低[８].２临床应用既往大量临床研究显示[４－５],格列喹酮是具有确切降血糖作用的药物.其对于血脂、尿蛋白的作用可能与糖代谢改善相关,但其机制尚不清楚.过往研究证实[６－８],格列喹酮的应用剂量与降血糖的效应呈现正相关.大部分患者予以３０－１８０mg/d剂量即可取得理想血糖控制水平,一般为口服,于餐前由小剂量开始服用.由于患者的个体差异性,通常可由１５mg开始递增至最佳剂量, 口服应控制在３０mg以内,若是较大剂量则应每天分两次或三次服用[２８]. 康怡等[９]学者在２００８年对解放军总医院门诊收治的４００例２型糖尿病人进行随机分组,分别予以格列喹酮(１６例)、格列苯脲(１１例)和格列齐特(１３例).在干预治疗１个月后,所有患者均行糖耐量－胰岛素释放、动态血糖监测、空腹血代谢指标等研究,最终得出结论:格列齐特、格列喹酮具有显著降低餐后血糖波动,能良好控制血糖水平[２９－３０].范丽梅等[１０]学者将９０例糖尿病肾病病患随机平均分为两组,联合应用卡托普利和格列喹酮与单纯应用格列喹酮组在经２个月的治疗后,患者血肌酐、尿蛋白排泄量、空腹血糖水平均显著降低,较治疗前具有显著统计学意义. 韩君华等[１１]学者通过格列喹酮与健康教育的联合应用,认为其有助于保护患者肾脏. 苏艾华等[１２]学者通过对中国期刊全文数据库中国内近年来与格列喹酮相关文献进行分析和归纳后,认为格列喹酮具有较好的降血糖作用,且对肾功能具有保护作用、影响小,说明格列喹酮是适合糖尿病老年患者服用的药物.３相关实验格列喹酮作为第二代磺脲类药物,其主要作用是通过促进胰岛素分泌和增强胰岛素的外周作用来控制血糖,此外,它还具有广泛的胰腺外作用.Yarat 等[１３]研究显示,格列喹酮可显著减少糖尿病大鼠晶状体内非酶糖基化蛋白及总蛋白水平,显著增加谷胱甘肽水平.柯剑婷等[１４]学者将格列喹酮用于糖尿病肾病大鼠１２只中,随机分组对照大鼠６只、格列喹酮治疗组大鼠６只,治疗１个月后,格列喹酮组血糖降低、血清C－肽浓度升高、２４h尿蛋白降低.最终得出结论:格列喹酮在改善糖尿病肾病GK大鼠肾小球基底膜、足细胞损伤中有显著效果,并能缓解蛋白尿.Yanardag[１５]等发现格列喹酮对糖尿病大鼠的肝脏损伤有保护效应.另有研究显示,格列喹酮能抑制糖基化终产物诱导的人肾系膜细胞(HRMC)正常T 细胞表达分泌的调节活化蛋白(RANTES)的表达和分泌,提示格列喹酮可降低具有较强趋化炎症细胞作用的RANTES水平从而可能在糖尿病肾病的防治中发挥一定的作用.胰岛素抵抗是２型糖尿病发病机制中一重要环节,经典定义是指需要超过正常量的胰岛素才能在胰岛素的效应器官产生正常生理效应,现代的胰岛素抵抗概念则泛指胰岛素促进周围组织摄取和利用葡萄糖的作用减低.骨骼肌占人体重的４０％以上,是胰岛素刺激状态下摄取葡萄糖和代谢葡萄糖的最主要组织之一,在体内糖代谢平衡中发挥重要作用.葡萄糖是一种极性分子,不能以自由扩散的方式通过细胞膜,绝大多数组织细胞都必须借助细胞膜上的葡萄糖转运体(GLUTs),通过易化扩散的方式摄入葡萄糖[１６].GLUTs 有多种亚型,其中GLUT１主要分布于脑部血管内皮细胞(包括血脑屏障)和红细胞膜上,也低水平表达于脂肪组织、肌肉和肝脏,这种广泛表达的GLUT１为许多细胞提供基础状态下的葡萄糖转运.GLUT４是存在于骨骼肌、脂肪组织中转运葡萄糖的载体,它的表达和功能的改变可能涉及肌肉和脂肪细胞胰岛素抵抗[１７]. 张承泽[１８]实验选用源于小鼠的成肌细胞株C２C１２,通过马血清诱导其退出细胞增殖周期,促进其分化为成熟骨骼肌细胞.采用葡萄糖消耗实验,观察在格列喹酮处理下培养基中葡萄糖消耗程度,可以直观地反映该药物对骨骼肌细胞糖代谢的影响.结果显示:在无胰岛素存在的情况下,格列喹酮能增加C２C１２细胞耗糖量,但未见其对细胞活力有影响,提示这种耗糖量的增加并不是因为细胞活力变化引起的,从而认为可能是葡萄糖摄取增多的结果;联用胰岛素和格列喹酮进行处理时,呈现明显的协同降糖作用.鉴于葡萄糖消耗实验观察的是细胞在一段时间内消耗葡萄糖的总和,在这段相对“漫长”的时间内,除了GLUT４之外,骨骼肌细胞中存在的其他的一些非胰岛素敏感的、转运速度缓慢而持久的GLUT１等载体对葡萄糖转运作用可能都叠加在一起.而葡萄糖摄取实验观察的是在短时间内细胞对同位素标记的脱氧葡萄糖的摄取,考察的是格列喹酮对细胞快速摄取葡萄糖能力的影响,对于骨骼肌和脂肪等胰岛素敏感细胞,主要反映的是对GLUT４功能的影响.结果显示,C２C１２细胞在基础状态下对葡萄糖有一定的摄取,但在胰岛素刺激以后,增加倍数不明显,１０－７mol/L 的胰岛素刺激下糖摄取能力增加也不到２倍,这与文献报道的C２C１２细胞系的GLUT４表达量相对不足相一致,即使分化融合为肌管后对胰岛素的反应性也较.实验观察到格列喹酮干预C２C１２细胞１２h后表现出促进细胞糖摄取的效应,且能增强胰岛素依赖的葡萄糖摄取作用,与葡萄糖消耗实验结果基本一致.胰岛素和肌肉收缩被认为是调节骨骼肌糖代谢的主要生理因素,且两者的作用有协同性.一般认为可从三方面来调节GLUT４的功能,增加骨骼肌对葡萄糖的摄取.首先可通过上调GLUT４蛋白的含量,可能的机制是促进GLUT４的基因表达和蛋白合成,或减少其降解,或是两者兼有;其次是通过增加GLUT４的转位,使细胞膜上的GLUT４增多,从而促进葡萄糖的摄取;还可以通过调节细胞膜上的GLUT４内在活性,这可能是通过直接调节GLUT４本身或通过与其他调节分子相互作用而实现的.４不良反应研究既往研究显示,格列喹酮相关的治疗不良反应主要有皮肤过敏、胃肠道症状,其发生率分别为０．０３％、１％[１０－１１].皮肤过敏主要表现为斑丘疹、红斑、麻疹样皮疹、皮肤瘙痒、荨麻疹等,上述皮肤症状多为暂时性,持续服用可自然缓解; 如皮疹持续不退,则需停用并治疗.胃肠道症状主要有上腹胀满、胃灼热、恶心等,但减少剂量后症状可消失或明显缓解. 廖彩霞等[１９]学者通过对丽水市中心医院内分泌科中应用格列喹酮、格列齐特药物治疗３个月以上的患者共１２９例患者资料进行分析,并比较患者餐后２h 血糖、空腹血糖、肝肾功能等指标发现,两组治疗后的空腹血糖均显著降低,但格列喹酮在降低餐后２h血糖的作用上由于格列齐特, 且两组患者均无显著不良反应、肝肾功能无明显波动,得出结论格列喹酮、格列齐特均具有一定降低血糖的效果,但格列喹酮与格列齐特相比不良反应更少,能保护肾脏功能.此外,格列喹酮可能导致患者发生低血糖症状,患者可饮用糖水或甜味饮料以缓解,严重时可予以葡萄糖. 综上所述,格列喹酮是治疗糖尿病的有效磺酰脲类药物,不良反应主要有皮肤过敏和胃肠道症状,但均较轻微出现后容易缓解;治疗时能明显改善患者症状,并能保护肾脏,尤其适用于肾功能不全的糖尿病患者.参考文献[１] 赵春苗．格列美脲治疗２型糖尿病的有效性和药理探析[J]．中国现代药物应用,２０１４,(６):１１６－１１７． [２]熊晓敏,曾彩雯,严非等．细胞色素P４５０２C９基因多态性对健康人体内格列喹酮药代动力学的影响[J]．中国临床药理学杂志,２０１１,２７(１０):７５９－[ ７６１,７６６．３] 张丹丹,陆菊明,康怡等．格列喹酮、格列齐特和格列本脲对２型糖尿病患者早相胰岛素分泌和血糖波动的影响[J]．中国糖尿病杂志,２０１２,２０(１):４４－４７． [４] 苏艾华,廖彩霞．格列喹酮的临床疗效及不良反应研究进展[J]．中国药业,[ ２０１０,１９(１２):８３－８４．５] 崔艳丽．高效液相色谱法快速测定人血浆中格列喹酮浓度及药动学研究[J]．中国药师,２０１４,(１１):１８４３－１８４５． [６] 富萍,魏晓楠,王玲等．格列喹酮药的临床应用[J]．中外健康文摘,２０１３,(４):[ １４８－１４９．７] 孙凌云．格列喹酮片有关物质测定方法研究[J]．安徽医药,２０１２,１６(１):２７[ －３０．８] 查爱云,孙子林,翟清等．格列喹酮可促进成肌细胞葡萄糖摄取[J]．中华糖尿病杂志,２０１０,２(６):４４９－４５２． [９] 康怡,陆菊明,张丹丹等．应用动态血糖监测系统评价格列喹酮对新发２型糖尿病血糖波动的控制及其促泌作用[J]．中华糖尿病杂志,２０１２,０４(２):９５[ －１００．１０] 范丽梅,徐力堃,何秋苑等．卡托普利联合格列喹酮治疗糖尿病肾病的临床观察[J]．中国医药导报,２０１１,０８(３１):９１－９２． [１１] 韩君华,葛军,陈书艳等．格列喹酮联合健康教育对２型糖尿病肾脏保护的研究[J]．河北医药,２０１３,(１７):２６０５－２６０６． [１２]苏艾华,廖彩霞．格列喹酮的临床疗效及不良反应研究进展[J]．中国药业,[ ２０１０,１９(１２):８３－８４．１３]NicollsMR,HaskinsK,FloresSC．OXidantstress,immunedysregulation,andvascularfunctionintypeIdiabetes．AntioXidRedoXSignal,２０１２,９(７):[ ８７９－８８９．１４] 柯剑婷,李宓,姜永玮等．格列喹酮对GK大鼠糖尿病肾病的保护作用[J]．中国医院药学杂志,２０１３,３３(１０):７８９－７９２． [１５] LteifAA,HanK,MatherKJ．Obesity,insulinresistance,andthemetabolicsyndrome:determinantsofendothelialdysfunctioninwhitesandblacks．CirＧ[ culation,２０１３,１１２(１):３２－３８．１６] HarredJF,KnightAR,McIntyreJS．Inventors．Dowchemicalcampany,[ assigneeeXpoXidationprocess．USPatent３．２０１２,３(１７)．１９２７~１９０４１７] ZhangY,LiW,YanT,etal．Earlydetectionoflesionsofdorsalarteryoffootinpatientswithtype２diabetesmellitusbyhigh－frequencyultrasonography．[ JHuazhongUnivSciTechnologMedSci,２０１１,２９(３):３８７－３９０．１８] FoleyRN,ParfreyPS,SarnakMJ．Epidemiologyofcardiovasc－ulardiseasein[ chronicrenaldisease．JAmSocNephrol,２０１３,９(１２Suppl):S１６－２３．１９] 廖彩霞,骆松梅,陈剑峰等．格列喹酮与格列齐特的临床疗效及不良反应比较[J]．中国药业,２０１１,２０(３):５２－５３． [２０] 李洪起,陈刚,连潇嫣,等．格列喹酮片的处方考查及溶出度测定．天津药学,２００７,１９(５):２６－２９． [２１] 苏艾华,廖彩霞．格列喹酮的临床疗效及不良反应研究进展[J]．中国药业,２０１０,１９(１２):８３－８４． [２２] 郭启煜．糖适平:优异的二代磺脲类药物[J]．糖尿病之友,２００９(１１):４９－４９． [２３] 毕艳孙,卫平,翁建平．初发糖尿病患者短期强化胰岛素治疗胰岛素抵抗改善的可能机制[J]．中华医学杂志,２００７,８７(１８):１２８４． [２４] 胡肇衡,高月琴,卢纹凯,等．高血糖状态对２型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响[J]．中华糖尿病杂志,２０１０,１２(４):２３５． [２５] 苏胜,张红,李锦华,等．甘精胰岛素联合瑞格列奈治疗２型糖尿病的疗效观察[J]．广西医学,２０１０,３２(９):１０６２－１０６４． [２６] 王杨天,王坚,王竹兰,等．瑞格列奈与二甲双胍治疗２型糖尿病的临床疗效观察[J]．医学研究生学报,２００３,１６(１):７１． [２７] 中华医学会糖尿病学分会．中国２型糖尿病防治指南(２０１０年版)[J]．中华糖尿病杂志,２０１０,增刊(２):２－６． [２８] 戚晓栋,李蓓．老年糖尿病患者８６例低血糖的研究[J]．湖南中医药人予爭报．２０１１,３１(４):６２－７３． [２９] 苏胜,张红,李锦华,等．甘精胰岛素联合瑞格列奈治疗２型糖尿病的疗效观察[J]．广西医学,２０１０,３２(９):１０６２－１０６４． [３０] 肖霞,陆茵．瑞格列奈联合甘精胰岛素治疗２型糖尿病临床观察[J]．四川医学,２０１１,３２(３):３９６－３９７．。
格列喹酮临床应用中国专家共识2017年版
格列喹酮临床应用中国专家共识(2017 年版)中国医师协会内分泌代谢科医师分会磺脲类胰岛素促泌剂是最早发现并使用最广泛的口服降糖药物，《中国2型糖尿病防治指南(2013)》推荐该类药物为中国 2 型糖尿病患者降糖治疗的一线备选用药。
其中格列喹酮作为二代磺脲类促泌剂，具有良好的降糖作用及安全性，同时兼具肾脏保护作用,获得全球多个权威指南推荐。
为进一步指导规范格列喹酮的临床应用，中国50 余位知名内分泌代谢领域专家起草、讨论、制订了此专家共识。
全文回顾了格列喹酮相关循证依据,并对药物安全性、有效性、使用人群及使用方法进行了总结和推荐，希望藉此为临床医生提。
一、格列喹酮药代动力学及药理特点格列喹酮口服吸收迅速完全，血药浓度2～3h 达峰值，平均半衰期1.5h,降糖持续时间为5～8h；其代谢途径95%经粪便排泄，仅5%经肾脏排泄；格列喹酮在肝脏中经羟基化被代谢为大量非活性代谢产物，该代谢过程在肝功能不全患者体内仍可进行，且长期应用亦不影响肝胆疾病患者的肝功能；由于代谢产物无活性，不易产生药物蓄积作用，具有很高的安全性。
格列喹酮药代动力学不受血糖、年龄、肾功能的影响。
格列喹酮通过与胰岛β细胞膜上磺脲受体结合促进胰岛素分泌，该结合作用短效可逆，避免了对细胞的持续刺激，降低了发生低血糖的风险。
动物试验和临床研究均证实，格列喹酮可有效控制餐后血糖(PPG)及血糖波动，促胰岛素分泌的达峰时间为30～60 min，在120～180 min后逐渐下降，可见格列喹酮通过促进胰岛素早期时相分泌，较好地模拟生理胰岛素分泌模式，同时降糖作用维持时间适中，可避免下餐前低血糖。
研究表明，格列喹酮还可有效改善β细胞功能障碍，改善胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性，其作用机制与增强 PPAR靶基因的表达有关。
另外，格列喹酮还可通过增加外周组织细胞上胰岛素受体的数目、促进肌细胞葡萄糖摄取等胰外作用协同降低血糖。
格列喹酮可有效降低尿白蛋白排泄率，并能够抑制NF-κB及其下游炎症因子的激活，抑制糖基化终产物诱导的人肾系膜细胞RANTES的表达和分泌，从而减缓糖尿病肾病的发生发展。
格列喹酮与格列齐特的临床疗效及不良反应比较
格列喹酮与格列齐特的临床疗效及不良反应比较摘要】目的：比较格列喹酮与格列齐特的临床疗效及不良反应情况。
方法：选取2014年1月至2014年12月期间我院收治的2型糖尿病老年患者（年龄在60岁以上）78例进行本次研究，将所有老年患者随机分为试验组1和试验组2，每组各39例，试验组1予以格列喹酮控制血糖，试验组2予以格列齐特控制血糖，比较两组患者的临床疗效和不良反应情况。
结果：试验组1总有效率为82.1%，试验组2总有效率为89.7%，两组患者的总有效率比较差异无统计学意义，X2=0.329，P＞0.05，试验组1中不良反应的发生率为7.69%，试验组2中不良反应的发生率为5.13%，所有患者予以对症治疗后均完全缓解，两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义，X2=0.644，P＞0.05。
结论：格列喹酮与格列齐特治疗2型糖尿病老年患者的临床疗效和不良反应发生率比较差异无统计学意义，具有一定的降糖作用，可推广应用。
【关键词】格列喹酮；格列齐特；疗效；不良反应【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）06-0243-02随着人们生活水平的不断提高，饮食的结构也在不断的发生变化。
有关文献报道显示，近几年来，糖尿病的发病率已经成为继肿瘤和心血管疾病的第三大慢性疾病，严重的影响着人们的生活质量[1]。
本次研究通过选取78例我院收治的2型糖尿病老年患者作为本次研究的对象，观察比较格列喹酮与格列齐特的临床疗效及不良反应情况，现做如下报道。
1.资料与方法1.1一般资料选取2014年1月至2014年12月期间我院收治的2型糖尿病老年患者（年龄在60岁以上）78例进行本次研究，将所有老年患者随机分为试验组1和试验组2，每组各39例，试验组1中男性患者25例，女性患者14例，年龄介于67.5±2.4岁，试验组2中男性患者20例，女性患者19例，年龄介于65.2±2.4岁，所有患者均符合临床2型糖尿病的诊断标准[2]，无肝肾损害以及严重的心脑血管疾病，两组患者的性别及年龄等方面比较，差异没有统计学意义，P＞0.05，具有可比性。
安全降糖、经典之选——格列喹酮(糖适平)临床安全性综述
低血糖事件 ，均为轻度 ，并在 口服碳水化合物后很
快缓解 。因此 ，与其它磺酰脲类 药物 如格列本脲 相 比，糖 适平 所 致 的低血 糖 发生率 低 于格 列本 脲
（ ．／ ０ ０人 一年 ）［ ５６ １０ ４ １ 。
以及暂无肾功能指标恶化证据 的患者 或有症状 性低
血 糖 的患者 。ＷＨＯ推荐格 列喹酮 为轻到 中度 肾
功能 随着 病程 的延长 而逐渐衰 竭 ， 目前研究表 明， 造 成 ｐ细胞 功能衰 竭 的最 主要 的原 因是 “ 和脂 糖
ห้องสมุดไป่ตู้
讲 ，安 全性尤 为重要 。因为糖尿病是全身的病 ，所
以使用 降糖药 物时需要评估 患者的全身状态来选择
毒性” ，而不 是磺脲 类药 物 的促 泌作 用 。糖 适平 通过 增强葡 萄糖诱 导的胰 岛素分 泌 ，可在 几小 时 内 有效地控制血糖水 平 ，可 以迅速缓解糖毒性对 ｐ
４６ ５
糖 尿 病 天地 ・ 床 刊 ２ 年 １ 月 第 ４ 第 １ 期 Ｄｉｂ ｔｓ Ｗｏｌ 临 ０１ Ｏ ０ 卷 ０ ａ ｅｅ ｒｄ，Ｏｃ ０ ０， ｌ４ ｔ２ １ Ｖｏ ，Ｎｏ １ ．０
安全 降糖 、经典 之 选
格列喹酮 （ 糖适平 ）临床 安全性综述
刘倩
在药物 的使用 中，安全 性是医生在每次处方过 程 中都 需要考 虑的一 个重要因素 。对糖尿病 医生来
首先 由德 国 ＴＨ ＯＭＡＥ公司推出的第二代磺脲类降 糖药 ，在临床应用 已有多年 ， 目前 已经成为既有效 又经济 的 “ 老药 ” 。很多 患者甚 至某些 医生在用 药
过程 中有一定 的误 区，认为新药 比老药好 ，其实不
然 。老药在临床使用多年 ，经过大批 患者使 用 ，与 新药相 比，在安全性上 ，会 比新药更有说 服力 。在 此我们对糖适平的安全性做一综述 。 １ 短 效磺 脲类 降糖 药 ，经 肾排 泄 最 少 ，低血 ． 糖 发生少 ：口服 给 药后 ，糖 适平 经消 化道 快 速且
格列喹酮说明书
【药物名称】中文通用名称：格列喹酮英文通用名称：Gliquidone其他名称：环甲苯脲、捷适、卡瑞林、喹磺环己脲、喹磺环己酮、普怡、糖肾平、糖适平、Beglynor、Gliquidonum、Glurenor。
【临床应用】用于治疗2型糖尿病，适用于病程短、病情较轻的患者，特别适用于60岁以上老年人、体质虚弱、营养不良及伴有明显心、脑血管硬化的患者，也适用于轻中度肾功能不全的2型糖尿病患者。
【药理】1.药效学本药为第二代短效磺酰脲类(SU)抗糖尿病药，可降低空腹及餐后血糖，对大多数2型糖尿病患者有效。
本药主要通过与胰岛β细胞膜上的磺酰脲受体特异性结合，刺激β细胞分泌胰岛素，同时还可增加外周组织(肌肉、肝脏、脂肪)对胰岛素的敏感性。
2.药动学本药口服吸收快，口服后2-3小时血药浓度达峰值，作用可持续8小时，半衰期为1-2小时。
95%经肝脏很快代谢(代谢产物几乎无降血糖活性)，并由胆汁分泌入肠道随粪便排出体外。
仅5%经肾排出，是第二代SU降糖药中主要从肝脏排出的唯一药物。
【注意事项】1.禁忌症(1)对本药及磺胺类药物过敏者。
(2)已确诊的1型糖尿病患者。
(3)糖尿病酮症酸中毒以及昏迷、感染、创伤、术后等应激状况下的患者。
(4)严重肝、肾功能不全者。
(5)白细胞减少患者。
(6)卟啉病患者。
(7)孕妇。
(8)哺乳妇女。
2.慎用(1)伴有高热、恶心和呕吐者。
(2)肝功能异常者。
(3)合并肾上腺皮质功能减退或腺垂体功能减退者(尤其未经激素替代治疗者)。
3.药物对妊娠的影响动物试验和临床观察证明本药可造成死胎和胎儿畸形，孕妇禁用。
4.药物对哺乳的影响本药可经乳汁分泌，哺乳妇女禁用，以免婴儿发生低血糖。
5.用药前后及用药时应当检查或监测用药期间需定期检查血糖及尿糖。
【不良反应】1.消化系统(1)胃肠道症状发生率为1%，主要表现为恶心、上腹胀满及胃灼热感。
(2)极少见肝功能异常，可能出现胆汁淤积性黄疸。
2.代谢/内分泌系统低血糖是最常见的不良反应，可表现为头痛、嗜睡、震颤、大汗、心动过速、面色苍白、焦虑、感觉迟钝、疲倦、注意力不集中、饥饿感、恶心、视物模糊等。
【指南与共识】格列喹酮临床应用中国专家共识(2017年版)
【指南与共识】格列喹酮临床应用中国专家共识(2017年版)
磺脲类胰岛素促泌剂是最早发现并使用最广泛的口服
降糖药物，《中国2型糖尿病防治指南(2013)》推荐该类药物为中国2型糖尿病患者降糖治疗的一线备选用药。
其中格列
喹酮作为二代磺脲类促泌剂，具有良好的降糖作用及安全性，
同时兼具肾脏保护作用，获得全球多个权威指南推荐。
为进
一步指导规范格列喹酮的临床应用，中国50余位知名内分
泌代谢领域专家起草、讨论、制订了此专家共识。
全文回顾
了格列喹酮相关循证依据，并对药物安全性、有效性、使用
人群及使用方法进行了总结和推荐，希望藉此为临床医生提
供指导与帮助。
一、格列喹酮药代动力学及药理特点
格列喹酮口服吸收迅速完全，血药浓度2～3 h达峰值，平均半衰期 1.5 h，降糖持续时间为5～8 h；其代谢途径95%经粪便排泄，仅5%经肾脏排泄；格列喹酮在肝脏中经羟基化
被代谢为大量非活性代谢产物，该代谢过程在肝功能不全患
者体内仍可进行，且长期应用亦不影响肝胆疾病患者的肝功
能；由于代谢产物无活性，不易产生药物蓄积作用，具有很
高的安全性。
格列喹酮药代动力学不受血糖、年龄、肾功能
的影响。
格列喹酮通过与胰岛β细胞膜上磺脲受体结合促进
胰岛素分泌[4]，该结合作用短效可逆，避免了对细胞的持续。
国产格列喹酮治疗Ⅱ型糖尿病临床疗效验证
国产格列喹酮治疗Ⅱ型糖尿病临床疗效验证
冯凭;高志红
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】1997(006)006
【摘要】为天津药物研究院研制的格列喹酮进行临床验证，观察组为Ⅱ型糖尿病３０例，服用格列喹酮，对照组为Ⅱ型糖尿病３０例，服用糖适平。
结果显示观察组总有效率为９０．０％，与对照组相似。
说明该药为一疗效好，无明显副作用的治疗Ⅱ型糖尿病的降糖药物。
【总页数】3页(P404-406)
【作者】冯凭;高志红
【作者单位】天津医科大学总医院内分泌科;天津医科大学总医院内分泌科
【正文语种】中文
【中图分类】R587.105
【相关文献】
1.国产格列喹酮治疗Ⅱ型糖尿病54例疗效观察 [J], 许淑云;毕海祥
2.国产与进口格列喹酮治疗II型糖尿病60例临床评价 [J], 王泽津;宋春青
3.国产阿卡波糖(胶囊)治疗2型糖尿病临床疗效观察 [J], 杨军;李卫东;印小红;缪卫清
4.国产瑞格列奈联合甘精胰岛素治疗老年2型糖尿病的临床疗效观察 [J], 李永春
5.国产Firebird支架治疗2型糖尿病合并冠心病患者的临床疗效观察 [J], 蒋芳勇;韦金儒;李其华
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近2年糖尿病药物治疗指南、共识汇总【最新版】
近2年糖尿病药物治疗指南、共识汇总二甲双胍应用于临床已有50多年的历史，是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。
近两年，针对二甲双胍的研究涌现出了一些新的临床证据。
为此，内分泌临床专家、药学专家对2014年版《二甲双胍临床应用专家共识》进行了更新，形成《二甲双胍临床应用专家共识(2016年版)》。
该共识共包括7大方面内容，分别为:临床地位与使用时机，作用机制，剂量与临床疗效，特殊人群用药，安全性，对心血管系统的影响和降糖外作用。
磺脲类药物临床应用专家共识(2016年版)磺脲类药物是发现最早和使用最广泛的口服降糖药物之一，在国内外2型糖尿病管理指南中处于非常重要的地位。
磺脲类药物可以与多种其他降糖药物联合应用，且可作为治疗方案的基础用药之一长期使用。
为进一步提高临床医生对磺脲类药物的认识，更好地指导临床合理用药，内分泌专家基于循证证据的进展，对2004年版《磺脲类药物临床应用专家共识》进行了更新，形成《磺脲类药物临床应用专家共识(2016年版)》。
格列喹酮临床应用中国专家共识(2017年版)格列喹酮作为二代磺脲类促泌剂，具有良好的降糖作用及安全性，同时兼具肾脏保护作用，获得全球多个权威指南推荐。
为进一步指导规范格列喹酮的临床应用，中国50余位知名内分泌代谢领域专家起草、讨论、制订了《格列喹酮临床应用中国专家共识(2017年版)》。
吡格列酮二甲双胍复方制剂临床应用专家建议不同作用机制的口服降糖药(OAD)联合治疗T2DM 在临床应用中已十分广泛，其中二甲双胍联合吡格列酮是中华医学会糖尿病学分会、美国糖尿病协会等国内外指南推荐的首选治疗方案之一。
吡格列酮二甲双胍片作为二者的固定复方制剂，具有经济方便的优点，同时提高了患者的用药依从性。
临床应用时可根据患者的具体情况单独使用吡格列酮二甲双胍片，或与其他多种OADs联合用药。
为提高或加深临床医生对此类单片复方制剂的认识，促进基层治疗的合理用药，内部分内分泌专家和学者依据国内外循证医学证据提出了《吡格列酮二甲双胍复方制剂临床应用专家建议》。
格列喹酮临床应用中国专家共识(2017年版)解读标准幻灯投影版本
31.78%
达标值1 实际数据2
FPG (mmol/L)
4.4-7.0 8.07
PPG (mmol/L)
<10.0
11.19
达标
未达标
北京大学人民医院内分泌代谢科纪立农教授牵头 一个多中心、横断面研究
纳入国内606家医院，共238639例T2DM患者
6.16 1 1
空腹血糖 （mmol/l）
平均餐后2h血糖 （mmol/l）
胰岛素用量 （u/d）
糖化血红蛋白（%）
低血糖例数
中效胰岛素可以明显改善空腹血糖，但对餐后血糖控制欠佳者，联合格列喹酮治疗可以很好地克 服这一问题，中效胰岛素联合口服格列喹酮治疗降糖效果优于预混胰岛素。
马雅辉, 王立, 韩青, 曹雪霞. 标记免疫分析与临床. 2016. 23(4): 373-374.
共识对格列喹酮单药治疗剂量范围的建议
中国医师协会内分泌代谢科医师分会，格列喹酮临床应用中国专家共识（2017年版）
格列喹酮日剂量范围较大，推荐常规治疗剂量为 90mg/d，降糖作用安全且呈剂量依赖性
7
研究 杨兆军,等. 20091 康怡, 等. 20122 王扬天, 等. 20073 马清智, 等. 20084 刘国良, 等. 20045
期1.5小时，降糖持续时间5-8小时 代谢产物无活性，仅5%经肾脏排泄
格列喹酮：平均血浆药物浓度-时间曲线
单剂量格列喹酮治疗2型糖尿病： 单盲、交叉设计，安慰剂对照，早餐前15分钟口服30mg格列喹酮
von Nicolai H, et al. Arzneimittelforschung 1997; 47(3):247-52.
格列喹酮使用说明
格列喹酮【用法用量】口服，遵医嘱用。
【注意事项】1.糖尿病患者合并肾脏疾病，肾功能轻度异常时，尚可使用。
但是当有严重肾功能不全时，则应改用胰岛素治疗为宜。
2.治疗中若有不适，如低血糖、发热、皮疹、恶心等应从速就医。
3.改用本品时如未按时进食或过量用药都可以引起低血糖。
4.若发生低血糖，一般只需进食糖、糖果或甜饮料即可纠正，如仍不见效，应立即就医。
少数严重者可静脉给葡萄糖。
5.胃肠反应一般为暂时性的，随着治疗继续而消失，一旦有皮肤过敏反应，应停用本品，代之以其他降糖药或胰岛素。
【不良反应】极少数人有皮肤过敏反应、胃肠道反应、轻度低血糖反应及血液系统方面改变的报道。
【禁忌】下列患者禁用：1.1型糖尿病。
2.糖尿病昏迷或昏迷前期。
3.糖尿病合并酸中毒或酮症。
4.对磺胺类药物过敏者。
5.妊娠、哺乳期及晚期尿毒症患者。
【适应症】用于2型糖尿病。
【药物相互作用】1.与水杨酸类，磺胺类，保泰松类，抗结核病药，四环素类，单胺氧化酶抑制剂，β受体阻滞剂，氯霉素，双香豆素类和环磷酰胺等合用可增强本品作用。
2.氯丙嗪，拟交感神经药，皮质激素类，甲状腺激素，口服避孕药和烟酸制剂等可降低本品降血糖作用，本品可以减弱病人对酒精的耐受力，而酒精亦可能加强药物的降血糖作用。
【药理毒理】本品系第二代口服磺脲类降糖药，为高活性亲胰岛β细胞剂，与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，可诱导产生适量胰岛素，以降低血糖浓度。
【药物过量】未进行该该项实验且无可靠参考文献。
【国家/地区】国产【剂型】原料药【药代动力学】1.口服本品1小时后降糖作用开始，2～2.5小时后血药浓度达最高水平。
2.血浆半衰期为1.5小时。
作用可持续2～3小时。
3.代谢完全，其代谢产物不具有降血糖作用，代谢产物大部分经胆道消化系统排泄。
【成份】本品的为：格列喹酮。
其化学名称为：1-环己基-3-[对-[2-(3,4-二氢-7-甲氧基-4,4-二甲基-1,3-双氧基-2-(1H)-异喹啉基)-乙基]苯基]磺酰基]脲。
格列喹酮片有关物质测定方法研究
格列喹酮片有关物质测定方法研究
孙凌云
【期刊名称】《安徽医药》
【年(卷),期】2012(016)001
【摘要】目的建立HPLC法测定格列喹酮片有关物质测定的方法.方法采用
C18(4.6 mm×250 mm,5 μm)色谱柱,磷酸二氢铵溶液(pH=3.5)-乙腈(3:5)为流动相,检测波长230 nm.结果格列喹酮在0.005～0.1 g·L-1 (r=0.999 4)范围内、已知杂质异喹啉物在0.001～0.05 g·L-1 (r=0.999 9)范围内线性关系良好;格列喹酮平均回收率为100.1%,RSD=0.39%(n=9),异喹啉物平均回收率为
100.3%,RSD=0.38%(n=9).结论该法较中国药典2010年版格列喹酮片有关物质测定方法,灵敏度更高,能更好的控制格列喹酮片有关物质质量.
【总页数】4页(P27-30)
【作者】孙凌云
【作者单位】安徽省食品药品检验所,安徽,合肥,230051
【正文语种】中文
【相关文献】
1.醋酸环丙孕酮有关物质和含量测定方法研究 [J], 安彦;王卫
2.多肽化合物MLA有关物质测定方法研究 [J], 彭俊文;黄晓;朱晓伟
3.盐酸环喷托酯有关物质测定方法研究 [J], 燕禹辛;邢科;刘学艳
4.丁基羟基苯甲醚有关物质测定的方法研究 [J], 伍伟聪;陈英;王淼;王彩媚
5.阿莫西林胶囊有关物质测定方法研究 [J], 王小明;蒋婷奇;谭跃浪;方蕾
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•指南与共识•DOI:10.3760/cma.j.issn.1000⁃6699.2017.05.001执笔者单位:200025上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科(王卫庆)格列喹酮临床应用中国专家共识(2017年版)中国医师协会内分泌代谢科医师分会 磺脲类胰岛素促泌剂是最早发现并使用最广泛的口服降糖药物,‘中国2型糖尿病防治指南(2013)“推荐该类药物为中国2型糖尿病患者降糖治疗的一线备选用药㊂其中格列喹酮作为二代磺脲类促泌剂,具有良好的降糖作用及安全性,同时兼具肾脏保护作用,获得全球多个权威指南推荐㊂为进一步指导规范格列喹酮的临床应用,中国50余位知名内分泌代谢领域专家起草㊁讨论㊁制订了此专家共识㊂全文回顾了格列喹酮相关循证依据,并对药物安全性㊁有效性㊁使用人群及使用方法进行了总结和推荐,希望藉此为临床医生提供指导与帮助㊂一㊁格列喹酮药代动力学及药理特点格列喹酮口服吸收迅速完全,血药浓度2~3h 达峰值,平均半衰期1.5h,降糖持续时间为5~8h;其代谢途径95%经粪便排泄,仅5%经肾脏排泄;格列喹酮在肝脏中经羟基化被代谢为大量非活性代谢产物,该代谢过程在肝功能不全患者体内仍可进行[1],且长期应用亦不影响肝胆疾病患者的肝功能[2];由于代谢产物无活性,不易产生药物蓄积作用,具有很高的安全性㊂格列喹酮药代动力学不受血糖㊁年龄㊁肾功能的影响[3]㊂格列喹酮通过与胰岛β细胞膜上磺脲受体结合促进胰岛素分泌[4],该结合作用短效可逆,避免了对细胞的持续刺激,降低了发生低血糖的风险㊂动物试验和临床研究均证实,格列喹酮可有效控制餐后血糖(PPG)及血糖波动,促胰岛素分泌的达峰时间为30~60min,在120~180min 后逐渐下降,可见格列喹酮通过促进胰岛素早期时相分泌,较好地模拟生理胰岛素分泌模式,同时降糖作用维持时间适中,可避免下餐前低血糖[5⁃7]㊂研究表明,格列喹酮还可有效改善β细胞功能障碍,改善胰岛素抵抗[8],增强胰岛素敏感性,其作用机制与增强PPAR 靶基因的表达有关[9⁃10]㊂另外,格列喹酮还可通过增加外周组织细胞上胰岛素受体的数目[3]㊁促进肌细胞葡萄糖摄取[11]等胰外作用协同降低血糖㊂格列喹酮可有效降低尿白蛋白排泄率[12],并能够抑制NF⁃κB 及其下游炎症因子的激活,抑制糖基化终产物诱导的人肾系膜细胞RANTES 的表达和分泌,从而减缓糖尿病肾病的发生发展[13⁃16]㊂格列喹酮对胰岛β细胞具高度选择性,对心肌细胞㊁血管平滑肌细胞亲和力弱,因此安全性更高[17]㊂动物研究显示,格列喹酮具有抗血小板聚集的活性[18],抗动脉粥样硬化,改善血脂指标,对体重无影响[19]㊂二㊁格列喹酮临床有效性及安全性1.格列喹酮单药治疗降糖有效性及安全性我国一项使用格列喹酮4.5年的回顾性分析结果显示:格列喹酮单药治疗2型糖尿病,HbA 1C 降幅1.31%,PPG 降幅4.88mmol /L,空腹血糖(FPG)降幅3.88mmol /L [20]㊂而格列喹酮早期的队列研究结果显示:服用格列喹酮的患者仅有0.13%发生轻度低血糖事件,无严重低血糖发生[3]㊂可见格列喹酮单药治疗能够全面控制患者血糖,并具有良好的安全性和耐受性㊂国内一项涉及10家医疗机构㊁2型糖尿病患者的多中心㊁自身对照临床试验对格列喹酮的量效关系研究显示,2/3的患者使用30~120mg /d,若血糖控制不佳可增加剂量,平均剂量为112mg /d [21]㊂即使剂量增加至270mg /d 也无更多低血糖反应发生[22]㊂提示在一定剂量范围内,格列喹酮降糖作用呈剂量依赖性㊂建议:(1)格列喹酮对2型糖尿病患者各项血糖指标均有很好的控制作用,可作为2型糖尿病降糖选择的一线用药之一;对于主要以PPG 升高为主的,或新发2型糖尿病患者,格列喹酮可作为磺脲类药物的优先选择㊂(2)格列喹酮临床处方剂量范围为15~180mg /d,根据长期临床使用经验,在综合考虑患者耐受程度及经济情况等条件的前提下,推荐使用格列喹酮单药治疗90mg /d(30mg,Tid)能够尽快使血糖达标;若患者控糖效果不理想,可综合考虑患者基本情况增加临床处方剂量,推荐最大剂量180mg /d(60mg,Tid)㊂2.格列喹酮联合治疗降糖有效性及安全性㊃363㊃中华内分泌代谢杂志2017年5月第33卷第5期 Chin J Endocrinol Metab,May 2017,Vol.33,No.5机㊁开放㊁平行分组对照研究显示:格列喹酮在单药和(或)联合治疗失败的2型糖尿病患者中与二甲双胍联合治疗14周后,平均HbA1C下降1.7%,HbA1C< 6.5%及HbA1C<7.0%的达标率分别为25.71%及42.86%,均高于阿卡波糖联合二甲双胍组;格列喹酮组对PPG降低幅度达4.75mmol/L,是阿卡波糖组的2倍以上;对FPG降低幅度为1.0mmol/L㊂此外,格列喹酮组可改善胰岛素抵抗[23]㊂(2)格列喹酮与胰岛素联合:格列喹酮与中效胰岛素联合治疗降低患者HbA1C㊁PPG及FPG的效果优于预混胰岛素组(P<0.05),同时不增加低血糖发生率㊂中效胰岛素可以明显改善空腹血糖,但对餐后血糖控制欠佳者,联合格列喹酮治疗可以很好地克服这一问题[24]㊂(3)格列喹酮与α⁃糖苷酶抑制剂联合:格列喹酮与阿卡波糖联合治疗老年2型糖尿病患者的研究结果显示:联合用药对PPG及FPG的降幅均大于单用阿卡波糖,同时由于药物剂量减少,胃肠道不适等不良反应发生率明显降低,且无一例出现低血糖反应[25]㊂(4)格列喹酮与二肽基肽酶⁃Ⅳ抑制剂(DPP⁃4i)联合:格列喹酮与西格列汀联合治疗初诊2型糖尿病患者的研究结果显示:联合用药治疗后患者平均血糖为FPG6.5mmol/L㊁PPG7.3mmol/L㊁HbA1C6.2%,降糖效果优于单用西格列汀(P<0.01),无低血糖发生,且能够改善胰岛素抵抗[26]㊂(5)格列喹酮与噻唑烷二酮类(TZDs)联合:格列喹酮等磺脲类药物与罗格列酮联合应用治疗2型糖尿病患者的研究结果显示,可有效降低HbA1C㊁PPG及FPG(P<0.05),改善胰岛素抵抗及高胰岛素血症,且未监测到低血糖发生[27]㊂建议:对于应用基础胰岛素或其他口服降糖药不能有效控制血糖的患者,格列喹酮可与多种降糖药物联合使用,通过机制互补增加降糖作用,降低不良反应㊂一般不推荐与餐时胰岛素或其他促泌剂联用㊂三㊁格列喹酮应用于特殊人群1.老年患者对于格列喹酮治疗平均年龄60岁老年患者㊁近4年半的回顾性分析中,格列喹酮单药及联合治疗1年后,HbA1C下降1.7%,PPG下降6.38mmol/L,FPG下降4.45mmol/L(P<0.01);另一项针对老年患者的研究显示格列喹酮在降糖的同时可有效改善尿蛋白排泄率(UAE)㊁β细胞功能指数(HOMA⁃β)(P<0.001)㊂以上两项研究的安全性分析显示格列喹酮长期应用低血糖发生人次较少且均为轻度低血糖,进食或调整药[28]建议:格列喹酮治疗老年2型糖尿病患者低血糖发生率较低,且调整剂量方便,推荐作为老年2型糖尿病患者磺脲类药物的优先选择之一㊂2.慢性肾病(CKD)1~5期患者老年男性2型糖尿病早期肾病患者[尿白蛋白/肌酐比值(ACR)≥30μg/mg,血肌酐(SCr)<177.8μmol/L]经格列喹酮治疗2个月后血糖各指标显著下降,研究结果显示不升高患者尿氮素(BUN)㊁SCr㊁ACR[29]㊂甚至UAE明显降低,SCr水平呈下降趋势,内皮素(ET)㊁血栓因子2(TXB2)降低,一氧化氮(NO)浓度㊁前列腺素F1α(PGF1α)升高,意味着格列喹酮通过减少血小板聚集,改善肾血管收缩状态,纠正缺血和炎症,增加肾血流量,实现肾功能改善作用[30]㊂建议:2015年‘2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识(2015)“建议格列喹酮在2型糖尿病合并CKD1~3b期(GFR≥30ml/min)患者中可用,GFR<60ml/min时只有格列喹酮是唯一无需调整剂量的口服磺脲类降糖药[31];2010年‘美国综合临床肾脏病学“推荐格列喹酮在CKD1~5期全程均可使用[32];2015年欧洲肾脏最佳临床实践(European Renal Best Practice,ERBP)颁布了‘糖尿病合并慢性肾脏病3b期或以上(DM⁃CKD3b~5)患者的诊疗指南“,建议格列喹酮用于CKD1~5期,全程均不需要剂量调整[28];格列喹酮可有效降低蛋白尿水平,延缓或逆转糖尿病肾病的进一步进展;格列喹酮在老年2型糖尿病合并肾病患者中降糖安全有效㊂四㊁总结格列喹酮是具有肾脏保护作用的胰岛素促泌剂,降糖效果明确,低血糖风险低,不影响体重㊂单药治疗可全面降糖,亦可与其他非胰岛素促泌剂广泛联合,剂量调整方便,利于个体化治疗,价格合理㊂主要适用人群为2型糖尿病患者,包括:PPG升高为主的2型糖尿病患者㊁老年患者和CKD各期患者㊂由此,格列喹酮可作为中国2型糖尿病患者降糖治疗的一线用药[33]㊂附录:共识专家委员会名单主 席:宁光 上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科执笔者:王卫庆 上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科成员(以姓氏拼音为序):陈宏 南方医科大学珠江医院内分泌科陈丽 山东大学齐鲁医院内分泌科陈秋 成都中医药大学附属医院内分泌科杜建玲 大连医科大学附属第一医院内分泌科逄曙光 济南市中心医院内分泌科㊃463㊃中华内分泌代谢杂志2017年5月第33卷第5期 Chin J Endocrinol Metab,May2017,Vol.33,No.5管庆波 山东省立医院内分泌科胡玲 南昌市第一医院内分泌科黄勤 解放军第二军医大学长海医院内分泌科洪天配 北京大学第三医院内分泌科金晖 东南大学附属中大医院内分泌科姜宏卫 河南科技大学第一附属医院内分泌科芦海 北京华信医院内分泌科林静娜 天津市人民医院内分泌科李玲 中国医科大学附属盛京医院内分泌科廖琳 山东省千佛山医院内分泌科雷闽湘 中南大学湘雅医院内分泌科刘石平 中南大学湘雅二医院代谢内分泌科刘述益 成都市第一人民医院内分泌科赖晓阳 南昌大学第二附属医院内分泌科李焱 中山大学附属第二医院内分泌科罗佐杰 广西医科大学第一附属医院内分泌科马建华 南京医科大学附属南京医院内分泌科马中书 天津医科大学总医院内分泌科彭永德 上海市第一人民医院内分泌代谢科秦贵军 郑州大学第一附属医院内分泌科曲伸 上海市第十人民医院内分泌科冉兴无 四川大学华西医院内分泌科宋光耀 河北省人民医院内分泌科苏青 上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科石勇铨 解放军第二军医大学附属长征医院内分泌科田晨光 郑州大学第二附属医院内分泌科王广 首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科王坚 南京军区南京总医院内分泌科王立 首都医科大学附属宣武医院内分泌科汪艳芳 河南省人民医院内分泌科肖常青 广西医科大学第一附属医院糖代谢科邢小燕 中日友好医院内分泌科徐勇 西南医科大学附属医院内分泌科薛耀明 南方医科大学南方医院内分泌科袁慧娟 河南省人民医院内分泌科余江毅 江苏省中医院内分泌科杨刚毅 重庆医科大学附属第二医院内分泌科杨乃龙 青岛大学医学院附属医院内分泌科杨涛 南京医科大学第一附属医院内分泌科朱大龙 南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科赵家军 山东省立医院内分泌科曾龙驿 中山大学附属第三医院内分泌科张力辉 河北医科大学第二医院内分泌科章秋 安徽医科大学第一附属医院内分泌科赵志刚 郑州颐和医院内分泌科周智广 中南大学代谢内分泌研究所代谢内分泌科参 考 文 献[1]Dedov II,IIu D,Pisklakov SV,et al.[Use of glurenorm in patients with non⁃insulin⁃dependent diabetes mellitus and liver diseases] [J].Probl Endokrinol(Mosk),1993,39(3):6⁃8.[2]Balabolkin MI,Nedosugova LV.[Glurenorm in the treatment of patients with non⁃insulin⁃dependent diabetes mellitus with diseases of(4):16⁃18.[3]Malaisse WJ.Gliquidone contributes to improvement of type2diabetesmellitus management:a review of pharmacokinetic and clinical trial data [J].Drugs R D,2006,7(6):331⁃337.[4]刘述益,李秀钧,勾忠平,等.专家报告3:磺脲类药物对胰岛β细胞K_(ATP)通道的关闭作用研究[J].中华内分泌代谢杂志, 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