脓毒症与免疫
重视对脓毒症免疫状态的监测与评估
重视对脓毒症免疫状态的监测与评估脓毒症是一种失控的、持久性炎症反应，是由感染因素诱发的全身性炎性反应综合征(SIRS)。
基于这种认识，人们应用大量抗炎措施治疗脓毒症，虽然在动物实验中取得了一定的疗效，但是临床应用并没有收到明显的效果。
失败的原因是多方面的，但主要原因是动物模型并不能完全反映临床病情改变，人们对于机体复杂的炎症与免疫反应本质认识不足。
近年来，脓毒症免疫障碍机制的研究日益受到关注，其状态与脓毒症的发展及转归息息相关。
在脓毒症的发生与发展过程中，机体的免疫状态并不是一成不变的。
在受到严重创伤打击后，机体可能开始处于一种免疫激活状态，而随着病情的进一步发展，可能进入免疫抑制状态，也可能自始至终机体就处于免疫紊乱状态。
因此，阐明引起脓毒症免疫功能障碍的发病机制，进而明确机体所处的免疫状态，可能为脓毒症的早期诊断和合理防治提供新思路。
1 免疫状态监测的重要性感染依然是创伤、烧伤、大手术后常见并发症，在1CU中大部分急危重症患者发生感染与继发性免疫缺陷密切相关。
事实上，感染进一步发展可导致脓毒症甚至脓毒性休克，使患者的死亡率明显增加。
正常情况下，机体免疫系统保持着高效和平衡，但是在发生严重脓毒症或脓毒性休克时，必然出现免疫功能严重紊乱。
严重创伤、大手术或心肌梗死等可导致暂时性器官功能障碍甚至衰竭。
但在很多情况下，由于监护仪器可动态监测多项重要生命器官的功能改变，故多数患者经过积极处理得以生存。
在发生严重的器官功能障碍或衰竭时，我们有多种方案可支持、纠正或替代这些失常的功能。
然而，尽管免疫功能紊乱在脓毒症和多器官功能障碍综合征(MODS)损害中占有重要的地位，但其作用在很长一段时间内却被忽视。
与其他器官衰竭一样，尤其是脓毒症时出现免疫功能紊乱对于ICU患者的生存产生极其有害的影响。
如严重创伤等多种急危重症那样，导管监测或气管插管也可使患者天然屏障遭受破坏，进而明显增加了侵入性感染的可能性。
此外，应激、炎症、病原体和年龄等因素同样也可以抑制天然及继发性免疫反应，因此应提前预防此类感染的发生。
脓毒症免疫治疗的研究现状
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导师论坛 （脓毒症诊疗进展专题）
脓毒症免疫治疗的研 于 脓 毒 症 病 理 机 制 的 深 入 研 究，免 疫 抑制被认为是脓毒症病理机制的中心环节之一。目前，多项基于增 强免疫功能的药物临床研究初步表明免疫治疗将会为脓毒症治疗带 来新的曙光。文章从固有免疫抑制和适应性免疫抑制以及免疫调理 联合抗炎等方面介绍脓毒症的治疗。 ［关键词］ 脓毒症；免疫治疗；免疫抑制 ［中图分类号］ Ｒ６３１ ［文献标志码］ Ａ ［文章编号］ １００８８１９９（２０１９）０１００３７０６ ［ＤＯＩ］ １０．１６５７１／ｊ．ｃｎｋｉ．１００８８１９９．２０１９．０１．００９
基金项目：广东省自然科学基金（２０１６Ａ０３０３１３２６９）；高校基本科研业务费专项基金（１５ｙｋｐｙ１４） 作者单位：５１００８０广州，中山大学附属第一医院重症医学科
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医学研究生学报 ２０１９年 １月 第 ３２卷 第 １期 ＪＭｅｄＰｏｓｔｇｒａ，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ，２０１９
Ｃｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｓｔａｔｕｓｏｆｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｓｅｐｓｉｓ
ＷＵＪｉａｎｆｅｎｇ，ＰＥＩＦｅｉ （ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｒｉｔｉｃａｌＣａｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｕｎＹａｔｓｅｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１００８０， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａ）
随后，有研究又发现 ＩＦＮγ还可用于治疗脓毒症患者。１９９７年，Ｄｏｃｋｅ等［８］首先在体外实验中发现 ＩＦＮγ 作用于经 ＬＰＳ刺激的单核细胞可以增加肿瘤坏死因子 α（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒａｌｐｈａ，ＴＮＦα）的分泌增加和 ｍＨＬＡＤＲ表达的升高。近年来，一项随机、双盲、安慰剂对照的研究旨在观察 ＩＦＮγ和粒细胞巨噬细胞集落 刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ，ＧＭＣＳＦ）在治疗脓毒症中的疗效［９］，结果发现在 访视点 ２，安慰剂组志愿者循环中促炎因子 ＴＮＦα和抗炎因子白细胞介素１０（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１０，ＩＬ１０）的浓度 分别下降了 ６０％和 ３９％，与对照组相比，ＩＦＮγ组在第 ７天访视期间的 ＴＮＦα浓度未显着减弱，而 ＩＬ１０却 下降的更加显著。此外，ＩＦＮγ组志愿者外周血中单核细胞表面 ｍＨＬＡＤＲ的表达也相应的从治疗前的 ８３％ 升高到 ９８％。可见，ＩＦＮγ可以通过刺激免疫细胞生成促炎因子，增强单核细胞的抗原提呈功能来逆转脓毒 症中的免疫麻痹。尽管如此，目前的研究只能初步证明 ＩＦＮγ可能会在脓毒症免疫抑制的治疗中有较好的 疗效，仍需要更多的临床研究来证实其疗效。 １．２ 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａ ｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ，ＧＭＣＳＦ）是一种具有免疫刺激作用的生长因子，最初的研究认为它可以通过刺激骨髓前体细胞 向粒细胞和巨噬细胞分化并形成集落。后来发现 ＧＭＣＳＦ是一个多功能的细胞因子，可以通过诱导中性粒 细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等多种免疫细胞的增殖和分化而发挥免疫调节作用［５］。
脓毒症是什么？脓毒症的常见症状与病因
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脓毒症是什么？脓毒症的常见症状与病因
导语：脓毒症是一种全身性的炎症疾病，脓毒症的病因就是细菌感染，免疫功能紊乱，最常见的症状是高热，寒战而且发病比较急，心率加快，昏迷，肝脾
脓毒症是一种全身性的炎症疾病，脓毒症的病因就是细菌感染，免疫功能紊乱，最常见的症状是高热，寒战而且发病比较急，心率加快，昏迷，肝脾大，及时治疗避免出现休克。
一、常见症状
1.寒战，高热，或低热，起病急发展快。
2.神智淡漠或烦躁，昏迷。
3.心率快，脉搏细数，呼吸急促或困难。
4.肝脾大。
5.休克，G+菌脓毒症发生休克晚，四肢较温暖。
G-菌脓毒症休克早，持续时间长，四肢厥冷。
二、病因
1、细菌内毒素(20%)：
细菌的内毒素可以诱发脓毒症，脓毒症病理生理过程中出现的失控的炎性反应、免疫功能紊乱、高代谢状态及多器官功能损害均可由内毒素直接或间接触发。
2、炎症介质(10%)：
脓毒症中感染因素激活机体单核巨噬细胞系统及其他炎症反应细胞，产生并释放大量炎性介质所致。
脓毒症时，内源性炎性介质，包括血管活性物质、细胞因子、趋化因子、氧自由基、急性期反应物质、生物活性脂质、血浆酶系统产物及血纤维蛋白溶解途径等相互作用形成网络效应并引起全身各系统、器官的广泛损伤。
同时某些细胞因子，
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脓毒症急性肾损伤与免疫功能的相关性研究
SAKI是以脓毒症患者肾功能急剧下降为临床表现，以肾内血液再分布及急性肾小管坏死为主要病理改变的一组常见的综合征。目前认为SAKI是一个连续性的发病过程，在早期以肾内皮质、髓质血液再分布导致的相对灌注不足以及能量代谢利用障碍为主[45] 此后以炎性损伤导致的肾小管上皮细胞损伤、凋亡为主要机制。
脓毒症患者记录感染部位及感染病原体，并进一步分为脓毒症组、严重脓毒症组、脓毒性休克组及多器官功能障碍组。记录患者血气氧合指数最低值、机械通气时间、日最大液体平衡量、休克和弥散性血管内凝血DIC发生率。
肾功方面 取患者本次感染发病前最近1次血肌酐Scr数值为基线数值，若无既往数据则取本次发病后第一次Scr数值。记录患者治疗期间Scr最高值及ScrScr最高值Scr基线数值。根据患者Scr、尿量最少值按mLkgh计算明确是否合并SAKI及SAKI分期情况。mLmin，有CKD者eGFR通过肾脏病饮食改良校正公式MDRD校正公式计算得出，并分别记录患者eGFR基线数值及最低值即Scr最高值时对应的eGFR值。合并SAKI者，记录患者在确诊为脓毒症当日至出现SAKI及发展至SAKI最严重期的天数，计算Scr及eGFReGFR基线数值eGFR最低值。需肾脏替代治疗RRT者记录治疗方式及天数。
1资料与方法
11一般资料
北京协和医院急诊监护室EICU2016年1月至2016年9月期间收治的成人感染患者。排除标准 年龄18岁 发病前接受肾脏替代治疗 终末期肾病 入院后存活不足48 h 自动放弃治疗或失访患者。
12研究方法
回顾性分析108例成人感染患者的临床资料，入选其中91例符合2016年国际脓毒症指南标准的脓毒症病例。根据患者是否合并有SID分为免疫缺陷组46例和对照组45例 并根据2016年改善全球肾脏病预后组织KDIGO指南的诊断标准及分期，每组患者进一步分为非SAKI组、KDIGO1期组、KDIGO2期组、KDIGO3期组。
营养代谢分子发挥脓毒症营养治疗和免疫调节作用的研究进展
营养代谢分子发挥脓毒症营养治疗和免疫调节作用的研究进展脓毒症是宿主对感染反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。
脓毒症具有高发病率和高病死率的特点，是全球危重症患者的主要死亡病因之一。
虽然早期炎性因子"风暴"导致器官损伤，后期免疫抑制与预后不良紧密相关，但是炎性因子抗体疗法及静脉注射免疫球蛋白等并未能显著降低脓毒症病死率。
2020年"拯救脓毒症运动"儿童脓毒性休克国际指南提出：细胞能量耗竭是诸多脓毒症治疗方式失败的潜在原因，脓毒症代谢治疗（营养治疗和免疫干预）是必要的。
现就营养代谢分子在脓毒症营养治疗和免疫调节方面的最新研究进展进行综述，以期为脓毒症辅助代谢治疗提供新思路。
1 脓毒症与免疫细胞代谢异常脓毒症发生发展伴随机体代谢紊乱，最终导致器官功能障碍。
近五年来，脓毒症免疫代谢备受关注，改善免疫细胞代谢紊乱有望为治疗脓毒症带来新的希望。
1.1 脓毒症代谢紊乱与器官功能障碍：脓毒症早期应激激素和促炎因子诱导糖异生及胰岛素抵抗，表现为应激性高血糖；随后，糖酵解、肝糖原分解和脂解作用增强，脂肪酸氧化增强，肌肉组织蛋白质分解，出现恶病质倾向；最终，多器官功能障碍时，细胞代谢表现为适应性速率减慢。
1.2 脓毒症免疫细胞内代谢紊乱与免疫功能失调：抗炎与促炎反应在脓毒症进展中同时存在，免疫细胞代谢途径与炎症反应状态（促炎或抗炎）紧密相关。
脓毒症早期，先天免疫细胞内氧化磷酸化转换为葡萄糖摄取和糖酵解增加，呈高炎症状态。
乳酸是糖酵解的产物，是诱导巨噬细胞M1极化，发挥促炎作用的主要调节因子[6]。
脓毒症急性期巨噬细胞糖酵解由缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）介导；免疫耐受时，HIF-1α通路受抑制，促进代谢途径由糖酵解向脂肪酸β氧化转换，抗炎反应增强；该过程受Toll样受体（Toll -like receptor，TLR）、转录因子、代谢物质及激酶等调节。
脓毒症免疫
长期以来，由于临床医师对于烧〔创〕伤、外科手术等应激打击造成机体免疫功能失调的关键环节及其在脓毒症中的作用认识缺乏，临床上缺乏切实可行的免疫状态监测方法和免疫调理策略。
新近的研究结果显示：机体免疫功能紊乱参与了脓毒症的病理生理过程，并在很大程度上影响着严重感染诱发的全身性炎症反响和多器官损害的结局。
1 外科脓毒症的免疫功能改变及其状态监测严重烧〔创〕伤、外科大手术后随着炎症反响的加剧，机体自身存在着针对炎症刺激的有效负反响调控机制，此时机体所表现出来的并非主要是炎症介质对机体的损害，宿主免疫调节失衡，特别是机体抗感染免疫防御能力严重受到抑制，成为病情进一步恶化的主要原因。
在此过程中，不同免疫细胞及其功能亚群发挥着重要调控效应。
1.1 中性粒细胞中性粒细胞是人体抵御外来微生物入侵的第一道防线，是天然免疫系统中重要的效应细胞。
严重脓毒病症态下中性粒细胞迁移能力减弱及凋亡延迟，导致细菌去除率下降，感染部位的损伤程度得不到有效缓解，加剧了脓毒症病程的开展。
中性粒细胞迁移能力障碍促进了腹腔渗出液及血液中细菌数量的增多，伴随组织损伤和系统性炎症反响。
这样通过测定表达调理素结合受体的中性粒细胞数量及中性粒细胞对吞入异物的杀灭能力有助于判断机体的免疫功能状况。
新近的研究结果显示：中性粒细胞可分泌大量细胞因子包括免疫抑制性细胞因子IL-10，并在内毒素血症患者外周血中观察到成熟的CD16high hCD621ow 中性粒细胞可抑制T 淋巴细胞增殖，同时在局部严重创伤患者体内也发现这种免疫抑制性中性粒细胞。
因此，中性粒细胞作为重要的天然免疫反响细胞，其募集和迁移功能障碍严重影响外科脓毒症的开展与结局，密切监测其病理生理变化将有助于脓毒症的早期识别及干预治疗。
1.2 巨噬细胞巨噬细胞作为机体免疫反响中的抗感染细胞及关键抗原提呈细胞，在脓毒症的免疫调节过程中发挥重要作用。
在脓毒症的发生与开展过程中，除存在T 淋巴细胞的大量凋亡外，巨噬细胞亦出现明显凋亡。
重度脓毒症患者的免疫增强治疗临床研究
【 ｙｗｏ ｄ 】 ｅｅ ｅ ｓ ； ｙ ｓｎ ； ｅ ｕａ Ｋｅ ｒ ｓ Ｓ ｖｒ ｓｐ ｉ Ｔ ｍｏｉ １Ｃ ｌ ｌｒｍｍｕ ｉ ； ａｄ ｍｉ ｄｃ ｎｒｌ ｄｔａｓ ｅ ｓｈ ｌ ｉ ｎｔ Ｒ ｏ ｚ ｏ ｔ ｌ ｌ ｙ ｎ ｅ ｏｅ ｒ ｉ
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Ｆ ｂ ｕ ｒ ０ ｗｅ ｅｅ ｒｌ ｄ． ｅｔｅ ｄ ｆｓ ｒｍ Ｄ， ｎ ｃ ｔ Ａ－ ｅ ｒ ａｙ２ １ ｒ ｎ ｏｌ Ｔｈ ｒ ｎ ｓｏ ｅ １ ｅ ｕ Ｃ Ｚ ｍｏ ｏ ｙｅＨＬ ＤＲ ｅ ｅｓ ｔ ｅａ ｓ ｌｔ ｏ ｎ ｉｇｏ ｌｍｐ ｏ ｙｅ ｌｖ ｌ， ｈ ｂ ｏｕｅｃ ｕ ｔ ｆＴ ｎ ｙ ｈ ｅ ｔｓ
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脓毒症病理生理机制
脓毒症病理生理机制
《脓毒症病理生理机制》
脓毒症是一种严重的全身性感染引起的炎症反应，其病理生理机制涉及多种复杂的生物学过程。
在脓毒症发生时，机体对感染病原体产生过度的免疫反应，导致炎症反应失控，从而对机体组织和器官造成严重损害。
脓毒症的病理生理机制包括病原体侵入、炎症反应、血管内皮细胞损伤、炎性细胞活化和毒素释放等多个环节。
病原体侵入是脓毒症发生的首要环节，当病原体侵入机体后，机体免疫系统会迅速启动炎症反应，释放炎症因子如细胞因子、趋化因子等，吸引炎性细胞和免疫细胞聚集于感染部位。
在炎性反应过程中，炎症因子对血管内皮细胞产生损伤作用，导致血管通透性增加，局部微循环受损，血液中的细菌、毒素和炎症介质渗漏至组织间隙，加剧炎症反应。
同时，炎性细胞也会被激活释放毒素，造成组织损伤。
在脓毒症的进展过程中，机体免疫系统的失控和炎性细胞活化导致多器官功能衰竭，严重威胁患者的生命。
因此，了解脓毒症的病理生理机制对于预防、早期干预和治疗脓毒症具有重要的意义。
未来，研究者可以通过深入探讨脓毒症的发病机制，寻找新的治疗策略，提高脓毒症的治疗效果，降低患者的病死率。
脓毒症免疫功能紊乱
免疫功能紊乱加重 脓毒症：免疫功能
2 紊乱导致机体对病 原体的清除能力下 降，加重脓毒症的 病情。
治疗策略：针对脓 毒症与免疫功能紊
4 乱的相互作用，采 取综合性治疗策略， 包括抗感染、免疫 调节等措施。
4
脓毒症免疫功能紊乱的治疗
抗感染治疗
01
抗生素：选择敏感抗生素， 控制感染
02
抗病毒药物：针对病毒感染， 使用抗病毒药物
04
器官功能支持治疗：针对受 损器官进行支持治疗，如呼 吸支持、肾脏替代治疗等
06
心理支持治疗：提供心理支 持，帮助患者缓解焦虑、恐 惧等负面情绪
谢谢
03
抗真菌药物：针对真菌感染， 使用抗真菌药物
04
免疫调节药物：使用免疫调 节药物，调节免疫功能紊乱
免疫调节治疗
1
免疫球蛋白：通过静脉注射 免疫球蛋白，提高机体免疫
力
2
细胞因子：使用细胞因子， 如干扰素、白细胞介素等，
调节免疫功能
3
免疫抑制剂：使用免疫抑制 剂，如糖皮质激素、环孢素
等，抑制过度免疫反应
4
免疫细胞疗法：通过输注免 疫细胞，如T细胞、NK细胞
等，增强免疫功能
综合治疗策略
01
抗生素治疗：针对病原菌进 行抗生素治疗，控制感染
03
营养支持治疗：提供充足的 营养支持，帮助患者恢复免 疫功能
05
预防并发症：预防脓毒症并 发症，如血栓、器官衰竭等
02
免疫调节治疗：使用免疫调 节药物，如糖皮质激素、免 疫球蛋白等，调节免疫功能
心率加快：心率增加，可能伴有 心悸
意识障碍：可能出现意识模糊、 昏迷等症状
消化系统症状：可能出现恶心、 呕吐、腹泻等症状
脓毒症免疫功能紊乱及免疫调节治疗
脓毒症免疫功能紊乱及免疫调节治疗
李成荣
【期刊名称】《临床儿科杂志》
【年(卷),期】2010(028)001
【摘要】文章扼述脓毒症免疫功能紊乱机制.病原微生物(配体)通过Toll样受体(TLR)等模式识别受体(PRR)启动固有免疫反应,所产生的炎症细胞因子导致促炎反应并触发适应性免疫,诱导初始T细胞分为Th1、Th2细胞、
CD4~+CD25~+Foxp3~+调节性细胞(Treg)及Th17细胞,介导免疫抑制和炎症反应.脓毒症促炎/抗炎反应同时异常活化,导致免疫功能紊乱.免疫调节治疗脓毒症的思路是既能清除内、外源性配体抑制PRR持续活化,又不过度抑制抗感染免疫反应.【总页数】5页(P13-17)
【作者】李成荣
【作者单位】深圳市儿童医院,广东深圳,518026
【正文语种】中文
【中图分类】R725
【相关文献】
1.免疫功能紊乱在脓毒症发病中的作用及意义 [J], 姚咏明
2.脓毒症免疫功能紊乱研究进展 [J], 李楠;尤胜义
3.以树突状细胞为靶点的脓毒症免疫调节治疗的研究进展 [J], 王宏伟;陆江阳
4.婴幼儿脓毒症免疫功能紊乱机制探讨 [J], 付丹;李成荣;王国兵;祖莹;何颜霞;黄雀
兰;曾细秋
5.脓毒症免疫功能紊乱的中西医研究进展 [J], 孙浩;周大勇
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评价脓毒症免疫抑制生物标志物的4个标准
评价脓毒症免疫抑制生物标志物的4个标准免疫抑制是造成脓毒症患者不良预后的关键环节。
免疫状态评估是识别免疫抑制患者和明确免疫治疗时机的先决条件。
探索脓毒症免疫状态评估的生物标志物成为目前的研究热点。
然而，近年来大量生物标志物的出现却给临床医生造成选择的困扰。
脓毒症免疫抑制理想生物标志物有4个标准。
脓毒症是感染导致宿主反应失调引起危及生命的器官功能障碍，具有高发生率、高病死率和高花费特点，为全球医疗负担造成巨大挑战。
近年来，宿主免疫反应失调是脓毒症病理生理机制的核心，免疫抑制已经成为制约脓毒症患者不良结局的重要危险因素。
尽管目前多种生物标志物被用于脓毒症免疫状态的评估，但是缺乏明确诊断免疫抑制的生物标志物。
一、理想生物标志物需要具备的4个标准生物标志物是指可以反映生理或病理过程，以及对暴露或治疗干预措施产生生物学效应的客观测量或评价指标。
生物标志物多来源于人体组织或体液，可涵盖生理、生化、免疫、细胞和分子等水平的改变。
疾病常有多种可以用于诊断疾病或者评估疾病状态的生物标志物，如何从众多指标中选择出最合适的指标，在疾病监测和治疗中就显得极其重要。
理想的生物标志物需要具备以下4个标准：（1）用作诊断指标，即用于识别患者；（2）用作疾病分期或分级的指标；（3）用作疾病预后的指标；（4）用作预测或者监测治疗干预的临床反应指标。
二、评价脓毒症免疫抑制理想生物标志物的4个标准临床及临床前研究发现众多可用于监测脓毒症免疫抑制的生物标志物，近年来，我们团队联合国内外专家对脓毒症免疫监测指标进行了多次探讨，形成了国际首部脓毒症免疫监测和治疗相关的专家共识。
该共识中，单核细胞人白细胞抗原-DR和淋巴细胞数目被认为是目前脓毒症免疫监测的理想标志物。
接下来，我们将利用上述2种标志物来介绍评价脓毒症免疫抑制理想生物标志物的“4个标准”。
（一）可以识别脓毒症免疫抑制患者mHLA-DR是评估脓毒症患者免疫状态的最佳指标之一。
目前，通过标准化的流式细胞仪检测可以实现快速检测及在不同实验室推广。
脓毒症免疫调理与新指南解读
脓毒症免疫调理与新指南解读作者：苏磊唐丽群来源：《中华急诊医学杂志》2014年第02期脓毒症的前因多以严重感染为主，部分由严重创伤、休克、凝血功能紊乱等导致。
其后果是全身免疫功能紊乱甚至衰竭。
人体的免疫功能和疾病状态的本质至今未完全明了，在脓毒症的各个时期采取的的调理措施效果不佳，新的脓毒症指南未有明确指向。
但是相比上个世纪，脓毒症的起病模式和监测调理等相关研究更加系统和深入，本文就研究现状与"2012拯救脓毒症指南（SSC）"提供的信息做相关介绍和解读。
1 脓毒症免疫功能紊乱机制及监测指标人体免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成，具有免疫防御、免疫稳定和免疫监视三大基本功能。
免疫系统做出防御反应分为非特异性免疫反应和特异性免疫反应。
非特异性免疫（又称天然免疫或固有免疫）包括组织屏障、固有免疫细胞、固有免疫分子，构成人体防卫功能的第一道防线。
特异性免疫反应可分为致敏T细胞介导的细胞免疫反应和抗体介导的体液免疫反应。
机体的免疫调节可分为自身调节、整体调节与群体调节三个层次。
其中自身调节指机体内部免疫细胞、免疫分子的相互作用；整体调节指神经内分泌系统通过激素、神经肽、神经递质的作用调节机体的免疫功能，包括交感神经（SNS）直接刺激肾上腺素受体产生的抗炎和诱发细胞凋亡作用和迷走神经及部分神经肽的调节作用；群体调节代表主要组织相容性复合体（ MHC）的种群适应性，临床研究较少，均为基础研究。
脓毒症时细菌的内毒素、脂肽和细菌DNA 等病原相关分子模式（PAMP）被机体的免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等识别，并与免疫细胞表面模式识别受体（PRR）结合，包括ToLL样受体（ TLRs）等，形成PAMP-PRR复合物，启动非特异性免疫系统，激活细胞内效应分子，激活Jun激酶和P38相关的有丝分裂激酶，后者磷酸化激活κB抑制剂（IκB），转化为NF-κB二聚体。
同时激活活化蛋白1（AP-1）。
静脉注射免疫球蛋白辅助治疗脓毒症研究进展
326457静脉注射免疫球蛋白辅助治疗脓毒症研究进展石安琪王俊程绪梅唐莉歆脓毒症是一种由感染引起的病理、生理、生化异常的综合征，是由于宿主对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍[1]。
脓毒症是非冠状动脉重症监护病房的主要死亡原因，所有医院死亡率可达30X[2]。
目前脓毒症的发病率正在增加，但确切的发病率尚不清楚[1]。
脓毒症合并器官功能障碍被称为严重脓毒症，可进展为脓毒性休克，使死亡率进一步升高，伴有脓毒性休克的死亡率甚至超过50X[3s4]。
对脓毒症及脓毒性休克的早期识别，和包括经验性使用抗生素、维持内环境稳定及血流动力学稳定等治疗，是脓毒症、脓毒性休克的早期治疗基础[5]，但这些治疗并不能消除脓毒症和脓毒性休克特有的炎症失衡和免疫调节以及之后长时间免疫抑制[6]。
数十年来，严重感染患者是否可以在常规治疗基础上加用静脉注射免疫球蛋白（in tr a v e n o u s im m u n o g lo b u lin s，I V I g )作为辅助治疗，一直存在争议。
本文就静脉注射免疫球蛋白辅助治疗脓毒症、脓毒性休克研究进展作一综述。
脓毒症、脓毒性休克的诊断标准对于感染或疑似感染的严重患者，当脓毒症相关器官衰"‘：（S e q u e n t i a lO r g a n F a i l u r e A s s e s s-m e n t，S0F A)!2分时可考虑诊断脓毒症。
临床工作中，常用简单易行的快速脓毒症相关序贯器官衰竭评分（q u ic k S e q u e n tia l O rg a n F a ilu r e A s s e s s m e n t，q S O F A)初步评估;包括呼吸频率！22次/分、意识改变、收缩压"100m m H g，满足其中至少两项时，则需进一步评估是否存在脏器功能障碍[3,7]。
脓毒性休克是在脓毒症的基础上，出现持续性低血压，在充分容量复苏后仍需血管活性药来维持平均动脉压（M A P)!65m m H g，以及血乳酸水平>2m m o l/L[3]。
脓毒症是由什么原因引起的？
脓毒症是由什么原因引起的？脓毒症是一种严重的感染性疾病，其致病机制非常复杂，可以由多种原因引起。
本文将详细介绍脓毒症的多种发病原因，并探讨每个原因是如何导致脓毒症的。
首先，细菌或其他病原体感染是导致脓毒症最常见的原因之一。
感染的病原体可以是细菌、病毒、真菌或寄生虫等。
当这些病原体进入人体并繁殖时，会引发炎症反应。
病原体释放出的毒素会引起血管扩张、毛细血管通透性增加以及炎症细胞的聚集，最终导致全身炎症反应综合征（SIRS）。
如果SIRS未能得到控制，就会发展为脓毒症。
其次，创伤也是引起脓毒症的常见原因之一。
创伤包括外伤、手术、烧伤等，这些都会破坏了皮肤和黏膜的完整性，进而为病原体提供了进入机体的途径。
此外，创伤也会导致炎症反应的释放，从而引发SIRS和脓毒症。
第三个原因是感染的部位。
有些部位的感染更容易引起脓毒症。
例如，肺部感染（肺炎）和泌尿系统感染（尿路感染）是脓毒症的常见来源。
这是因为肺部和泌尿系统是人体的重要组成部分，且容易受到细菌或其他病原体的感染。
当这些感染的病原体进入血液循环时，它们会引发全身性感染，并最终导致脓毒症。
此外，免疫系统功能低下或抑制也是脓毒症发生的主要原因之一。
当免疫系统无法有效应对感染时，病原体会大量繁殖并释放大量的毒素，容易导致SIRS和脓毒症。
免疫功能低下可以由许多因素引起，如疾病（如艾滋病、白血病等）、药物（如免疫抑制剂）或器官移植等。
最后，除了感染和创伤之外，其他原因，如病理性炎症、癌症以及某些代谢性疾病也可能引起脓毒症。
病理性炎症可以是由于炎症过度反应或异常炎症反应引起的，导致全身性炎症反应。
癌症可能会破坏免疫系统，使其无法抵抗感染。
某些代谢性疾病，如糖尿病，可能会导致免疫系统功能低下，从而增加患者患脓毒症的风险。
总结起来，脓毒症是由多种原因导致的严重感染性疾病。
感染、创伤、感染的部位、免疫系统功能低下以及其他一些疾病，都可能引起脓毒症。
了解这些原因对我们理解该疾病的发病机制非常重要，并有助于预防和治疗脓毒症。
进一步提高对脓毒症免疫机制及调理策略的认识
Ａｂ ｔ ａ ｔ Ｓ ｐ ｉ ｉ ｔｅ ｌａ ｉ ｇ ｃ ｕ ｅ ｏ ｒ ｉ ｉ ｎ ｒ ｉ ｎ ｃ ｔ ａｌ ｌ ｐ ｔ ｎ ｓ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ ｅ ｌ — ｓｒ ｃ ： ｅ ｓｓ ｓ ｈ ｅ ｄ ｎ ａ ｓ ｆ ｍｏｂ ｄ ｔ ａ ｄ ｍｏ ｔ ｔ ｉ ｒ ｉ ｌ ｙ ｉ ａｉ ｔ ｎ ｉ ｔｎ ｉ ａ＇ ｕ ｙ ｌ ａ ｙ ｉ ｃ ｌ ｅ ｖ ｅ ｎ ｔ ，ｎ ｒ ａ ｉ ｇ ｄ ｔ ａ ｅ ｒ ｖ ａ ｅ ｉｎ ｆ ａ ｃ ｉ ｉｃ ｅ ｓｎ ａ ａ ｈ ｖ ｅ ｅ ｄ ｓｇ ｉ ｃ ｎ ｅ ｏ ｉ ｓ ｌ ｉ ｆ ｍｍｕ ｅｆ ｎ ｔ ｎ ｄ ｓ ｒ ｅ ｅ ｓ ｄ ｓ ｐ ｉ ｈ ｃ 、 Ｗ ｉ ｅ ｄ ・ ｎ ｕ ｃ ｉ ｉ ｄ ｒ ｎ ｓ ｐ ｉ ａ ｅ ｔ ｓ ｏ ｋ ｏ ｏ ｉ ｓｎ ｃ ｈ ｈ ｔ ｔ ｅ ｖ ｌ ｐ ｎ ｆ ｅ ｓｓ ａ ｐ ａ ｅｏ ｅ ｏ ｍｅ ｔ ｐ ｉ ， ｈ ｓ ｆｉ ｏｓ ｍｍｕ ｅ ｓ ｐ ｒｓ ｉ ｎｃ ｕ ｄ ｂ ｖｄ ｎ ｎ ｂ ｔ ｌ ｉａ ｌ ａ ｉ ｌ ｔ ｄｅ ， ｈ ｗ— ｎ ｕ ｐ ｅ ｓ ｏ ｌ ｅｅ ｉ ｅ ｔ ｏ ｈ ｃｉ ｃ ａ ｗｅｌ ａ ｍａ ｕ ｉｓ ｓ ｏ ｏ ｉ ｎ ｌｓ ｎ ｓ ｓ ｉｇ ｒ ｍａ ｋ ｂ ｅｒ ｄ ｃｉ ｎ ｉ ｙ ｈ ｃ ｔ ｅ ｒ ｄ ｃｉｅ ａ ｔ ｉ ｎ ｒ ｄ ｍｉ ａ ｔ ｈ ｍｍｕ ｅ ｒ ｓ ｏ ｓ ． Ｓ ｐ ｉ ｃ ｕ ｅ ｎ ｅ ｒ ａ ｌ ｅ ｕ ｔ ｌ ｍｐ ｏ ｙｉ ｒ ｐ ｏ ｕ ｔ ｃ ｉ ｔ ａ ｄ ｐ ｅ ｏ ｎ ｎ ２ ｉ ｏ ｎ ｃ ｖ ｖｙ Ｔ ｎ ｅ ｐ ｎ ｅ ｅ ｓ ａ ｓｓ ｓ
脓毒症的免疫监测和免疫治疗
脓毒症的免疫监测和免疫治疗脓毒症是病原体和宿主免疫系统之间的一场死亡竞赛[1]。
尽管在早期识别、预防和治疗方面已经取得了巨大进展，脓毒症的发病率和死亡率仍居高不下。
2017年，全球有4 890万例患者发生脓毒症，其中有1 100万例与脓毒症相关的死亡，占当年死亡人数的19.7%[2]。
动物实验和临床研究表明，脓毒症不仅会引起过度炎症，还会同时导致免疫系统功能障碍和抗菌免疫力受损。
因此，免疫治疗是提高宿主感染抵抗力最有希望的潜在方法。
本文主要聚焦脓毒症免疫紊乱的主要机制、免疫监测的手段，以及新型免疫诊疗进展。
一、脓毒症免疫紊乱机制脓毒症除早期对感染产生炎症反应或部分发生过度炎症反应外，代偿性抗炎反应引起的严重免疫抑制是脓毒症死亡的主要原因，而宿主的免疫失调是脓毒症发病以及进展的关键机制[3]。
脓毒症早期促炎反应的特点是激活多个复杂的分子和细胞过程，进一步促进炎症反应，引发"细胞因子风暴"，共同导致微循环和大循环失调，包括毛细血管渗漏、组织水肿、血管扩张和凝血功能障碍等，最终导致多器官功能障碍综合征（MODS）。
过度炎症仅仅是脓毒症的开始，一旦免疫紊乱得不到及时稳定，后续将发生严重的免疫麻痹状态。
脓毒症免疫抑制期间发生淋巴细胞消耗和衰竭、抗炎免疫细胞扩增、人类白细胞抗原DR（HLA-DR）和细胞程序性死亡受体-1/细胞程序性死亡-配体1 (PD1/PD-L1)表达异常以及代谢和表观遗传学改变，这些机制共同作用形成了复杂的免疫抑制环境，从而导致继发感染甚至死亡风险的增加。
二、脓毒症免疫抑制识别监测脓毒症常用的生物标志物为降钙素原、C反应蛋白和白细胞。
然而，这些标记物的主要缺陷是特异性不高，既不能反映宿主对感染反应的严重程度，也不能帮助识别参与免疫失调的细胞或组织。
在脓毒症状态下，先天免疫细胞通过介导病原体清除，有助于激活和调节适应性免疫反应。
因此，中性粒细胞、单核/巨噬细胞、DC和NK细胞等数量和功能状态的改变以及细胞亚群间的不平衡是监测脓毒症先天性免疫应答的关键指标，而T细胞和B细胞是获得性免疫系统功能障碍的主要监测对象。
免疫调节疗法对脓毒症的治疗作用
、
短 效氧 离子 不 稳 定极富 反 应性 减 少细 胞 A T P
。 、
,
可破坏 及 钙水
IA
是 一 种 主要 来 自人粪 ( 9 8 % ) 的 抗 内毒 素
IgM
,
细胞 间质膜 平
,
、
谷 胧 甘肤 储备
。
,
脂质A 区的
0 0m g 量为 1
5 4 3例 疑似 l
单抗
其 半衰期 1 6小 时
3
,
另 据 报道
。
过 氧 化氢
次 氯 酸等 氧 化 代 谢产 物
,
以及
症病 例 E 具 有 改 善 作 用 可产生抗
H A
一
、
E
。
使 用安 全
然 而盯 % 病 例
。
细胞 质 系统 释 放 的 蛋 白酶 等多种酶 发 挥 其抗 微生 物作 用
。
E
。
犯 G 抗体
。
,
是 反 复应 用 E
的 不利 因 素
。
这 些长
。 0 14
。
.
死亡率减少3 9 %
一
H A 一 I A 组 优 于对 照
,
由 于 活 化的 中性 粒 可 保 护 中 性粒 细
。
其余非 G
20
细 菌 感染 病例
两组 死 亡率
日痊 愈 者 H A
0
,
无 显著 差 异
一
例 中1 2
3例
有 并 发症
、
,
7
胞释 放其 中的有 毒 物 质 免 于 遭受 循 环 中 的抗 蛋 白酶 及
I A
2 % 组6
、
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Stearns-Kurosawa DJ, et al, Annu Rev Pathol 2011; 6:19 – 48 中国医师进修杂志2006年12月第29卷第12期内科版
亢进的炎症反应始终是脓毒症发展的主线
SIRS
Sepsis
Severe Sepsis
Septic Shock
亢进的炎症反应
中国医师进修杂志2006年12月第29卷第12期内科版
M受体
PAMPs
TLRs DAMPs 宿主细胞 先天性免疫反应
脾
反应失衡
反应平衡 病原体清除 组织恢复 过度炎症反应 细胞因子调节机制 凝血激活 补体激活
细胞因子释放抑制 通过免疫细胞上的a7 胆碱能受体
免疫抑制 TLR信号抑制 免疫细胞凋亡
完全恢复
早期死亡 急性器官功能障碍
van der Poll T. Lancet Infect Dis 2008;8:32-43
a1胸腺 肽√
• 天然物质 • 刺激淋巴细胞的增殖、分化和成熟
林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期
乌司他丁的生化性质
来源于肝脏 乌司他丁是从健康男性尿液中分离提取的分子 量为67KD 的一种糖蛋白 等电点为2.6，是一种热稳定的酸性蛋白
乌司他丁的分子结构
O-硫酸软骨素糖链：与细胞、钙结合， 稳定溶酶体膜、抑制炎性细胞因子释放 C端K区 ：抑制多种水解酶
林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期
免疫调节药物的选择
激素 炎性介 质拮抗 剂 乌司 他丁 √ • • • • • 淋巴细胞和树突状细胞凋亡的诱导剂
• 临床试验失败告终
天然的炎症调节物质 抑制炎症介质的产生和释放，阻断炎症级联反应 抑制多种水解酶活性，保护细胞 稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，保护细胞
内容提要
脓毒症的流行病学资料
脓毒症的发生机制 全身炎症反应与免疫抑制 脓毒症免疫紊乱的治疗策略
逆转脓毒症免疫抑制是通过上调促炎细
胞因子或下调抗炎细胞因子来实现的吗?
• 免疫功能获明显改善且存活的患者，两种主要促炎细胞因子TNF-a和IL-6 不但没 有增加反而下降，其中IL-6 下降最显著; • 死亡患者细胞因子没有明显变化, 其中促炎细胞因子甚至呈现持续升高的趋势
P=0.001
院内严重脓毒症存活(n=49)
住院天数
• 在遭受LPS、TNF-a仅或IL-1ß等刺激后，活化的单核-巨噬细胞可释放出大量 HMGB1。在攻击后9～16 h，血液中HMGB1水平显著升高，并可持续至发病后1周 • HMGB1也可激活单核细胞、中性粒细胞，促进多种细胞因子产生；并进一步刺 激细胞分泌更多的HMGBl；进而导致机体炎症反应的级联效应
Systemic inflammatory response syndrome. British Journal of Suqery 1997,84920-935
HMGB1在机体炎症反应中扮演着“晚期”介质的角色， 加剧并延长机体炎症反应过程
血浆HMGB1(ng/ml)
院内严重脓毒症死亡(n=30)
脓毒症与免疫
Sepsis and immunity
Li Bin, Li，M.D.
Arch. Immunol. Ther. Exp. (2012) 60:123–135
脓毒症是如何发生的？
微生物引爆不同的“瀑布”反应 相互影响 导致脓毒症发生
细菌
PAMPs
DAMPs
PRRs
1.PAMPs和DAMPs 与PRRs结合 2.诱导炎症反应
第二阶段：常规治疗+乌司他丁60万U/d+迈普新3.2mg/d
连续7d • 进行28 d和90 d预后等疗效评估
林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期
治疗组明显改善严重脓毒症患者28d和90d预后
%
60 50
治疗组(n=175)
对照组(n=167)
• 第二阶段全分析集： 28天绝对存活率提高
刺激因子
硫酸软骨素糖链
Ca2+ Ca2+ Ca2+
Ca2+
抑制钙内流，阻断信号转 导，减少TNF-a/IL-1ß产生
X X
Ca2+
TNF-a
ERK1/2 磷酸化
Ca+
TNF-a
TNF-a TNF-a
NF-кB/Egr-1活化
TNF-a
Ca2+ Ca2+
X
TNF-a/IL-1ß
TNF-a
X
1. Caroline M, et al. Journal of Cell Science 116, 1863-1873(2003) 2. Naohiro Kanayama, et al. BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 238, 560–564 (1997) 3. Hidenori Matsuzaki, et al. CLINICAL AND DIAGNOSTIC LABORATORY IMMUNOLOGY, Nov. 2004, p. 1140–1147 4. Seiji Kanayama, et al. Journal of Endotoxin Research 2007 13: 369
促炎和抗炎因子的联合评分更能预测脓毒症 患者的预后
• 在第3天及第28天，IL-6、IL-8和IL-10联合评分较单个细胞因子 评分的死亡危险度高2-3倍 • 这可能代表一种新的监测手段以指导脓毒症的治疗
D. Andaluz-Ojeda et al. / Cytokine 57 (2012) 332–336
林洪远等．中国危重病急救医学，2003，15(3)：135—138
3500 3000
入 组 患 者 数
2500
3 Trials
2000
5 Trials
1500
1000 500 0
Anti-LPS 抗体
Anti-TNFa 抗体
PAF抗体
• 试验因子无效
败抗 的炎 因治 素疗 失
• 试验因子剂量不足
• 干预时间不恰当 • 患者混杂因素太多
40 52.1%
13.2％，相对存活率 提高21.4％； 90d绝对存活率提高 15.0％，相对存活率 提高31.2％
30
38.3% 25.1%
37.1%
20
10
0
28d病死率 (P=0.0088)
90d病死率 (P=0.0054)
林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期
中性粒细胞、 淋巴细胞、树 突状细胞激活 NO释放 血管舒张 凝血 细胞因子 释放 线粒体功 能障碍
补体活化
凋亡 免疫麻痹
脓毒症
Reetta H.et al, Journal of Infection (2011) 63, 407e419
3.临床脓毒症 免疫学网络效应
脓毒症发生的中心环节
——促炎反应和抗炎反应机制的失衡
Lee P. Skrupky, et al. Anesthesiology 2011; 115:1349 13 –62
细胞凋亡的发病机制
脓毒症中某些促炎细胞因子 ，如TNF-a、Fas配体(FasL) 、颗粒酶，以及肾上腺糖皮 质激素是引发细胞凋亡加速 的主要诱导物 通过激活细胞浆内的一种被 称作caspase的蛋白实现 脓毒症的免疫抑制主要是特 异性免疫功能的抑制
林洪远,盛志勇.中国危重病急救医学 2004年2月第16卷第2期
脓毒症患者免疫效应细胞大量丢失
Lee P. Skrupky, et al. Anesthesiology 2011; 115:1349–62
脓毒症患者同时存在 非特异性全身炎症反应亢进和特异性免疫功能下降
Lee P. Skrupky, et al. Anesthesiology 2011; 115:1349–62 林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期
• 治疗后28d APACHII评分和MarshaII评分：治疗组降幅明显大于对照组 • 治疗后28d 单核细胞 HLA-DR：治疗组增幅明显大于对照组
胰弹性蛋白酶
肠激酶 脂酶 糖类水解酶
•
1,675
3,000 230 75 2,500
脂肪酶 透明质酸酶 淀粉酶
乌司他丁抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等多种酶的 活性
•
乌司他丁对粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性最强
主要信息 2的故事点：乌司他丁抗炎机制 乌司他丁抑制炎症介质及溶酶体酶释放
N-糖链：调节内皮细胞与单核细胞、 粒细胞、淋巴细胞的结合力
N端K区：抑制组织蛋白酶G 和弹性蛋白酶
Michael J. et al.Clin Chem Lab Med 2005;43(1):1–16
乌司他丁抑制多种水解酶
酶的分类 酶的名称 胰蛋白酶 α-糜蛋白酶 粒细胞弹性蛋白酶 蛋白酶 组织蛋白酶G 纤溶酶 抑制50%酶活性的UTI浓度（U/ml） 6.8 9.4 5.6 15.7 34.7
• 单一治疗效果不好
Jean-Louis V, et al. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:1084–93
3 Trials
脓毒症免疫紊乱治疗策略
• 无论实施抗炎或免疫刺激，单一治疗均不足以有效逆转免 疫炎症反应紊乱，而应该是抗炎与免疫刺激治疗并举 • 抗炎治疗不但能够减轻组织和器官的炎性损害，也能使免 疫功能得到改善；而免疫刺激治疗则通过改善免疫功能， 使感染能被更有效地控制，进而减轻炎症反应。 • 脓毒症免疫炎症反应紊乱的发生机制要求对抗炎和免疫刺 激药物进行恰当的选择，这是成功治疗的关键