SDF—1／CXCR4生物轴与眼部新生血管的研究进展

SDF—1／CXCR4生物轴与眼部新生血管的研究进展

基质细胞衍生因子-1（SDF-1）属CxC型趋化性细胞因子，又称CXCL12，主要在骨髓基质细胞和骨髓内皮等细胞表达。SDF-1/CXCR4轴在介导炎症反应、造血干细胞迁移归巢、恶性肿瘤的浸润转移等方面有重要作用。近年发现SDF-1/CXCR4轴与血管内皮生长因子在血管新生方面有着密切联系，在眼部新生血管疾病中起重要作用，为眼部新生血管的治疗提供了一个新的靶点。

标签：基质细胞衍生因子-1；趋化因子受体-4；眼部新生血管疾病；血管内皮生长因子

眼部新生血管性疾病是损害人类视力的主要疾病，包括角膜新生血管形成、虹膜睫状体新生血管形成、视网膜脉络膜新生血管形成，以及黄斑部新生血管形成等。特别是视网膜新生血管性疾病，由于其伴随出血、渗出、增殖等病理性改变，是世界范围最严重的致盲性眼病之一。视网膜病变初期，毛细血管呈瘤样增生，如视网膜病变进展，则出现毛细血管闭塞，视网膜处于缺血状态，引起新生血管的形成。由于新生血管的发育极为不成熟，异常的视网膜新生血管生长其继发病变如眼内出血、视网膜新生血管增殖、牵拉性视网膜脱离及新生血管性青光眼等均可导致视力丧失。基质细胞衍生因子-1（SDF-1）是最近发现的具有趋化活性的细胞因子，趋化因子受体-4（CXCR4）是SDF-1的高度特异性受体。早期对SDF-1/CXCR4轴的研究了解，SDF-1/CXCR4轴主要在介导炎症反应、造血干细胞迁移以及归巢，肿瘤生长等方面发挥重要作用。近年发现SDF-1/CXCR4轴同时有参与血管新生的作用，为眼部新生血管的治疗提供了新的靶点。笔者就SDF-1/CXCR4生物轴与眼部新生血管的研究进展进行了综述。

1SDF-1/CXCR4生物轴

趋化因子是一类一级结构相似的小分子蛋白多肽，由70～100个氨基酸组成，可以激活和吸引白细胞及其他免疫细胞，属于细胞因子超家族成员。基质细胞衍生因子1（stromalcellderived factor 1，SDF-1）属于CXC类趋化因子，大多数趋化因子受到炎症刺激后而产生，而SDF-1为持续表达的趋化因子，即使没有炎症刺激也会表达，其在造血干细胞/祖细胞的动员及归巢中起关键作用，同时，SDF-1与肿瘤的生长、侵袭、转移密切相关。CXCR4是趋化因子SDF-1的受体，属于CXCR类趋化因子受体，可以在细胞表面表达，甚至可以在细胞胞浆中检测到，其在多种组织及细胞中广泛表达。趋化因子SDF-1/CX-CR4生物学轴是指趋化因子SDF-1、趋化因子受体CXCR4，两者构成一对相互偶联的分子对，此分子对的功能与细胞之间的信息传递有关，并与细胞迁移密切关系。研究表明，SDF-1/CXCR4生物学轴可以在肿瘤的增殖转移中发挥调节作用，其功能主要包括介导炎性反应及免疫过程；参与胚胎在母体中的发育；调节造血干细胞的迁移归巢；介导HIV病毒的侵袭感染；还可以通过促进肿瘤组织内新生血管的形成进而促进肿瘤的生长、浸润和转移等。

2SDF-1/CXCR4生物轴与血管内皮细胞的关系

1997年Asahara等描述了人外周血存在内皮细胞的前体。随后的研究表明，由骨髓造血干细胞分化而来的循环内皮前体细胞（EPCs）迁延到生理或病理条件下的新血管生成点，并原位分化成内皮细胞，促进血管新生及内皮修复。在机体病理状态下，EPCs可以经动员进入到外周血液循环，分泌多种促血管生成因子，在新生血管的形成中有重要作用。

关于EPCs细胞的归剿、迁延、分化和增殖机制现已基本阐明，趋化因子是其中最重要的因素之一。血管内皮生长因子（VEGF）是主要的血管生成调节因子，其生物学特性主要是增加血管通透性和促进血管内皮细胞增殖，而在眼部新生血管形成疾病中起主要作用。VEGF是一类与血管内皮细胞增殖及血管新生密切相关的血小板源性蛋白，能选择性地促进血管内皮细胞分裂，进而促进血管新生。随着研究的深入，发现基质细胞衍生因子（Stromalcellderived factor，SDF-1）及其特异性受体CXCR4生物轴在骨髓造血干细胞的动员和定向迁移方面发挥了重要作用。SDF-1是骨髓基质细胞合成和分泌的具有趋化活性作用的细胞因子，分两步发挥对血管生成的调节作用。首先，趋化、动员血管前期细胞到达血管新生部位，其次，促进邻近血管内皮细胞向刺激方向迁移、增殖并形成管样结构，最终形成新生血管，Seg—ers等证实了SDF-1此调节方式，研究发现，下肢缺血、心肌梗死及脑梗死等缺血性疾病发生后，内源性SDF-1表达上调，而外源性SDF-1治疗能有效地促进局部缺血组织的血管再生。Neuhaus等证实，SDF-1通过促进VEGF的表达诱导新生血管的形成。马宇等口胡发现强直性脊柱炎（AS）患者VEGF和SDF-1呈现明显的高表达，提示SDF-1/CXCR4生物轴与VEGF 存在相关性。单庆莲等在卵巢癌研究中也发现存在这种相关性。在Grun-ewald 等建立的VEGF新生血管模型中，大鼠的心脏和肝脏可以生成大量新生血管，血管周围有大量骨髓来源的干细胞，来自血管周围的成纤维细胞和平滑肌细胞的SDF-1也明显升高，给予SDF-1的拮抗剂后，可阻止骨髓来源的干细胞募集到心脏和肝脏，减少新生血管的形成。

3SDF-1/CXCR4生物轴与眼部新生血管

SDF-1/CXCR4生物轴与眼部新生血管性疾病之间的关系密切。Bulter等认为，随着增生性糖尿病视网膜病变的发展，人玻璃体中SDF-1的浓度逐步增加。将病理浓度的SDF-1注射到小鼠玻璃体中，能诱导视网膜新生血管形成。而在大鼠糖尿病视网膜病变模型玻璃体内注射SDF-1抗体，即使在外源性VEGF存在的情况下，也可以阻止病情发展，这种治疗作用可能部分与SDF-1水平降低有关。Chen等发现增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）患者玻璃体中SDF-1水平显著高于黄斑变性患者，并且PDR患者玻璃体中SDF-1水平和VEGF有相关性。一般认为，SDF-1/CXCR4生物轴是抗视网膜新生血管的重要靶点，抑制SDF-1/CXCR4有望成为治疗眼部新生血管疾病的新途径。采用SDF-1拮抗剂，如AMD3100，NSC651016等进行动物模型眼内的抗新生血管的治疗，治疗组VEGF的表达明显降低，均取得了较满意的结果。CXCR4抑制剂AMD3100抑制CNV大小及减少CNV内皮细胞数量，荧光造影显示CNV数量减少。CXCR4抑制剂增加外周血白细胞数目，减少SDF-1诱导肌动蛋白在全血中的聚合反应。CXCR4抑制剂干扰内皮祖细胞归巢到血管生成处，很可能是阻止CNV模型的机