药物暴露量 效应关系研究指导原则
药物相互作用研究指导原则
药物相互作用研究指导原则一、引言本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研究的申办方提供建议。
本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评价的一部分进行研究。
本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识，即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。
药物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄过程。
目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此，它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。
药物相互作用还可能改变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。
二、背景（一）代谢药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄的影响。
药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏）。
此外，治疗用蛋白制剂可通过与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体降解进行消除。
肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系，但也可经由非P450酶系系统，如通过N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移酶完成。
许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药（包括中草药）、甚至食物（如西柚汁）等。
虽然这些因素中的大多数通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因此需要特别关注。
如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。
这种情况下，药物/药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布和消除相关。
因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。
药物临床试验的一般考虑指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。
对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。
临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。
通常采用两类方法对临床试验进行描述。
按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。
图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。
(仅供参考)药物暴露量-效应关系研究指导原则
药物暴露量-效应关系研究指导原则目 录Ⅰ.前言 (2)Ⅱ.暴露量-效应关系研究的重要作用 (2)A. ..............................................................................................是药物研发过程中的关键性内容33B. 用于支持确定安全性和疗效的信息.......................................................................................... Ⅲ.药物暴露量-效应关系研究需考虑的因素（剂量-浓度-效应关系和效应-时间关系）..................88910101014141719191921232426A. ...............................................................................................剂量-时间关系和浓度-时间关系B. .......................................................................................................... 浓度-效应关系：2种途径Ⅳ.暴露量-效应关系研究的设计方法...................................................................................................A. ..........................................................群体暴露量-效应关系与个体暴露量-效应关系的比较B. ............................................................................................... 暴露量-效应研究试验设计方法Ⅴ. 药物暴露量和效应的测定指标和内容...........................................................................................A ．测定全身暴露量.......................................................................................................................B. 测量效应....................................................................................................................................VI. 建立暴露量-效应关系模型.............................................................................................................A. ....................................................................................................................................一般考虑B. ........................................................................................................................建立模型的策略VII. 暴露量-效应研究报告的申报资料：............................................................................................ 参考文献................................................................................................................................................. 附录A ：相关的规范指南....................................................................................................................... 附录B ：PK-PD 的儿童研究决策树的整合...........................................................................................药物暴露量-效应关系研究指导原则Ⅰ.前言本文件为研究性新药（IND）的申办者或提交新药申请（NDAs）或生物制品许可申请（BLAs）的申请人提供有关药物（包括治疗性生物制品）研发过程中的暴露量-效应信息的运用方面的建议。
药物临床试验的一般考虑
附件药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。
对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。
临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。
通常采用两类方法对临床试验进行描述。
按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。
图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。
《药物相互作用研究技术指导原则(征求意见稿)》
药物相互作用研究技术指导原则（征求意见稿）2020年9月目录一、概述 (1)二、药物相互作用体外评估 (4)（一）研究的主要内容 (4)（二）代谢酶介导的药物相互作用 (5)（三）转运体介导的药物相互作用 (13)（四）代谢产物相互作用的评估 (23)三、药物相互作用临床研究 (26)（一）药物相互作用临床研究类型 (26)（二）前瞻性临床药物相互作用研究 (28)（三）前瞻性嵌套临床相互作用试验考虑 (39)（四）数学模型临床试验特殊考虑 (39)（五）其他临床研究设计考虑问题 (40)（六）DDI临床研究结果的报告和解释 (45)四、说明书起草建议 (53)附录1. 代谢酶和转运体介导的DDI研究策略图 (55)附录2. 基于模型预测药物间的相互作用 (57)附录3. 体外评估代谢酶介导的药物相互作用 (65)附录4. 体外评估转运体介导的药物相互作用 (74)附录5. 用于评估药物相互作用的药物清单 (79)参考文献 (87)药物相互作用研究技术指导原则12一、概述3在临床应用中患者经常会同时使用多种药物，这些药物可4能会产生药物-药物相互作用（Drug-drug interaction，DDI），最终导致严重不良反应或减弱治疗效果，因此，有必要对DDI 56发生的可能及其影响程度和严重性进行科学评估，并依据评估7结果对给药方案作出调整建议，并在说明书中对临床用药给出8建议。
药物相互作用按照发生机制可分为理化性质、代谢酶、9转运体、靶点或疾病介导的相互作用，按照作用影响指标可分10为药代动力学相互作用和药效动力学相互作用，而药效动力学11相互作用又分为加和、拮抗和协同作用。
12在药物开发过程中，对药物相互作用的评价需要逐步积累13基础研究数据，并根据情况进行综合评价。
DDI整体研究应兼14具计划性和系统性，一般包括体外试验和临床试验两部分。
15最初开展体外试验是为了全面了解在研药物16（Investigational drug）药代动力学（Pharmacokinetics，PK）17特征，以初步估计药代动力学相互作用的可能机制以及可能的18严重程度，并支持DDI临床研究时机的确定。
《治疗慢性心力衰竭药物临床试验技术指导原则(征求意见稿)》
202310一、概述 (1)二、适用范围 (1)三、临床药理学研究 (2)四、探索性临床试验 (4)五、确证性临床试验 (5)（一）研究人群 (5)（二）背景治疗 (7)（三）对照的选择 (7)（四）剂量选择 (7)（五）研究周期 (7)（六）有效性评价 (8)（七）安全性评价 (15)六、特殊人群研究 (16)主要参考文献 (18)一、概述慢性心力衰竭是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂的临床综合征，呈慢性、进展性，死亡率和再住院率较高。
根据左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）可分为射血分数降低（HF with reduced EF，HFrEF，LVEF≤40%）、射血分数轻微降低（HF with mildly reduced EF，HFmrEF，40%＜LVEF＜50%）和射血分数保留（HF with preserved EF，HFpEF，LVEF＞50%）的心力衰竭。
流行病学调查显示，国外心衰患病率为1.5%-2.0%，我国35-74岁成人心衰患病率约为0.9%，住院心衰患者的病死率约为4.1%。
目前，慢性心衰的药物治疗包括：1.已经证实能够降低死亡和住院风险的药物，如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂等；2.用于缓解症状和改善功能而尚未证实对死亡和住院风险影响的药物，如利尿剂、洋地黄类和血管扩张剂等。
二、适用范围本指导原则旨在为治疗慢性心力衰竭（Chronic heartfailure, CHF）药物的临床试验提供技术建议，适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发。
本指导原则主要讨论临床试验设计的重点关注内容。
在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。
ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价
该指导原则为ICH （人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则。
根据ICH程序，该指导原则由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商。
1994年10月27日，在ICH程序的第4阶段会议上，该指导原则被ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。
1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register± （60 FR 11264），适用于化学药物和生物制品〔医学整理发布〕。
1前言本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有尖。
毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究。
研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的矢系（文中其它术语的定义见注释1）。
制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。
本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。
毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。
毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。
如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。
有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。
获取数据的优化设计可以减少试验动物数。
非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值，但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。
因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。
毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。
由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科学地判断什么情况下需要进行。
抗菌药物临床试验技术指导原则
药代动力学（pharmacokinetics）试验目的为阐明药物在人体的吸收、分布、代谢和排泄规律，为制订合理的临床方案提供依据。
抗菌药物的药代动力学试验内容及要求详见《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》，但要更加关注抗菌药物的特点。
10
对于某些抗菌药物，测定其进入细胞内的程度或亚细胞浓度对设计试验方案有益。当目标病原被吞噬但不被宿主防御机制杀灭时，这一信息有价值。要对其试验方法和质量控制有相应的认识，了解所建立的试验方法是否符合标准要求，并分析试验结果。
1
合适的动物模型试验
（三）
要关注药物临床试验批件的审批结论，关注临床试验用药品质量与非临床试验用药品质量以及上市后产品质量的一致性，要严格执行《药物临床试验质量管理规范》的各项规定。
抗菌药物临床试验包含了一系列的试验项目，各个项目的目的和解决的问题可能不尽相同，其设计也需要根据具体的情况不断进行调整，各项试验常会交叉进行。早期试验的规模较小，侧重于探索病种、用药剂量和用法，为后期大规模、目的性明确的临床试验提供依据。后期试验侧重于按照早期试验探索出的病种、给药剂量和用法，确证对拟定适应症的有效性和安全性。
特殊指标：根据具体情况确定其观察时间，并需说明依据。
当出现不良反应或实验室检查等异常时，需追踪至不良反应消失以及实验室检查等恢复正常为止。
2
在单剂耐受性试验结束并确认受试者的安全性后，才可进行多剂耐受性试验。
多剂耐受性试验的受试者选择、剂量确定、分组、试验原则、观察指标和观察时间等可参照单剂耐受性试量一般应包括临床拟推荐的最高剂量。
4
最小杀菌浓度是反映抗菌活性的重要指标，要对其试验方法和质量控制有相应的认识，了解所建立的试验方法是否符合标准要求，分析试验结果，如90%杀菌浓度（90% Minimal bactericidal Concentration,MBC90）。
药物临床试验的一般考虑指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。
对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
—1—参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。
临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。
通常采用两类方法对临床试验进行描述。
按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。
图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用—2—以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。
CDE FDA目录
CDE FDA目录cde-fda目录cde-fda指导原则（中文）目录截至2021.9.13原料及制备工艺相关指导原则甘油中二甘醇检测的技术建议2021年5月美国fda公布制剂登记注册提出申请对注记原料药生产工艺资料的建议1987年2月美国fda发布原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式建议（dmf）1989年9月fda公布工艺检验的通常原则和方法2021年11月美国fda发布草案无菌工艺检验资料的申报建议1994年11月美国fda公布无菌制剂生产质量管理规范2021年9月美国fda发布2021年8月美国fda公布终端灭菌产品实施参数放行的相关申报资料要求药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则2021年5月美国fda公布2021年9月emea急性体温困窘综合征患者化疗药物临床研究指导原则(第三批)(chmp)于伦敦公布制剂相关指导原则口服液态制剂溶出度试验技术指导原则1997年8月美国fda公布口服抑止制剂体内外相关性研究技术指导原则1997年9月fda公布仿造药晶型研究的技术指导原则2021年7月美国fda发布2021年3月美国改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则fda发布普通制剂不断扩大规模或上市后更改指导原则有关事项的问题和答疑(第三批)美国fda公布1997年12月supac-mr：液态口服急除草剂制剂压缩生产和批准后更改：体外释放出来度和体内生物耦合性的建议(第三批)1997年9月美国fda公布非无菌半固体制剂扩大规模和上市后变更：体外释放试验和体内生物等效性要求(第三批)1997年5月美国fda发布临床药理有关指导原则以哺乳期妇女为受试人群的临床研究指导原则2021年2月美国fda发布药物相互作用研究指导原则2021年9月美国fda公布药物代谢和药物相互作用的体外试验指导原则1997年4月美国fda发布药物暴露量-效应关系研究指导原则2021年4月美国fda发布儿童药代动力学研究基本要点1998年11月美国fda发布药物体内新陈代谢和药物相互作用研究指导原则1997年4月美国fda公布肝功能不全系列患者的药代动力学研究指导原则2021年5月美国fda公布肾功能不全系列患者的药代动力学研究指导原则1998年5月美国fda公布胎儿妇女药物曝露风险评估指导原则2021年4月美国fda发布药物临床试验中性别差异研究指导原则1993年7月美国fda公布胎儿妇女药代动力学研究指导原则2021年10月美国fda公布食物对生物利用度的影响以及餐后生物耦合性研究技术指导原则2002年12月美国fda公布临床研究进程中相关指导原则布造影剂安全性评价指导原则（非临床和临床）2021年6月美国fda公布儿科药品的非临床安全性评价通常原则2021年2月美国fda公布新药临床试验用样品制取技术指导原则1997年2月美国fda公布ⅰ期临床试验用样品的生产质量管理规范2021年7月美国fda发布群体药代动力学研究技术指导原则1999年2月临床试验中人种和种族数据搜集的技术指导原则2021年9月美国fda发布2021年5月美国fda公布生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求新药ⅰ期临床试验申报资料的内容及格式建议1995年11月美国fda公布新药ⅱ期和ⅲ期临床试验药学申报资料的内容及格式建议2021年5月美国fda发布临床研究进程中沟通交流会的药学资料准备要求ⅱa期临床试验结束后沟通交流会的有关要求2001年5月美国fda公布2021年9月人体首剂最小安全初始剂量的估计2021年7月美国fda公布药物新陈代谢产物安全性试验技术指导原则2021年2月美国fda公布药物肝毒性评价技术指导原则2021年10月美国fda公布应急临床研究免去知情同意的有关规定2021年7月美国fda公布因临床研究者渎职紧急叫停临床试验的有关规定2021年9月临床试验数据监查委员会的创建与工作技术指导原则2021年3月美国fda发布临床试验中应用领域计算机系统的技术指导原则2021年5月美国fda公布药物上市前风险评估的技术指导原则2021年3月美国fda发布风险最小化继续执行方案的制订和健全的技术指导原则2021年3月fda公布药物警戒管理规范和药物流行病学评估技术指导原则2021年3月美国fda发布2021年7月美国fda播发现有治疗手段的界定及对新治疗手段的评估技术指导原则赢得药品临床研究有效性证据的技术指导原则1998年5月美国fda公布，2021年9月欧盟emea宣布生效已上市普通制剂改成急除草剂制剂临床建议的考量要点(第三批)2021年12月17日欧盟emea公布欧洲以外临床试验结果外推至欧洲人群的考虑要点(第三批)2021年5月欧盟emea宣布生效紧固复方制剂的临床研发指导原则(第三批)2021年9月欧盟emea公布探索性ind研究(第三批)2021年1月美国fda公布治疗用放射性药物的迟发放射性毒性非临床评价指导原则(第三批)2021年6月美国fda发布动物模型-动物效应下实地考察药效的基本要素(第三批)2021年1月美国fda公布致癌性试验方案递交(第三批)2002年5月美国fda公布皮肤外用皮质激素类药物：体内生物等效性研究指导原则(第三批)1997年2月美国fda发布相同化疗领域指导原则慢性阻塞性肺病药物临床研究指导原则2021年11月美国fda发布相伴慢性阻塞性肺病的慢性支气管炎患者急性细菌性转差的抗菌药物临床研究指导原则2021年8月美国fda公布社区获得性细菌性肺炎抗菌药物临床研究指导原则2021年3月美国fda发布医院获得性肺炎抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda发布治疗鼻窦炎药物临床研究方案设计一般原则2021年11月美国fda发布急性细菌性鼻窦炎抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda发布急性细菌性中耳炎抗菌药物临床研究指导原则2021年1月美国fda发布治疗齿龈炎药物临床研究指导原则2021年6月美国fda发布链球菌病毒感染咽炎及扁桃体炎抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda公布急性或慢性细菌性前列腺炎抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda公布导管相关性血行病毒感染抗菌药物临床研究指导原则1999年10月美国fda公布细菌性阴道病抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda公布念珠菌感染性外阴阴道炎抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda发布单纯性尿路感染抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda发布复杂性尿路感染和肾盂肾炎抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda公布单纯性淋病抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda公布治疗血管舒缩症及外阴、阴道萎缩症状的雌激素和雌孕激素药物临床研究指导原则2021年1月美国fda发布女性性功能障碍药物临床研究指导原则2000年5月美国fda公布流感药物临床研究指导原则2021年2月美国fda公布单纯和复杂性皮肤感染抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda发布寻常性痤疮治疗药物临床研究指导原则2021年9月美国fda发布预防和治疗疟疾的药物临床研究指导原则2021年6月美国fda发布灼伤创面和慢性皮肤溃疡化疗药物临床研究指导原则2021年6月美国fda公布过敏性鼻炎化疗药物临床研究指导原则2000年4月美国fda公布防治运动性支气管痉挛药物临床研究指导原则2002年2月美国fda公布骨关节炎化疗药物临床研究指导原则1999年7月美国fda公布类风湿关节炎治疗药物临床研究指导原则1999年2月美国fda发布防治和化疗绝经后骨质疏松症药物研究指导原则（非临床和临床）1994年2月美国fda公布预防和治疗骨质疏松症的甲状旁腺激素临床研究指导原则2000年5月美国fda发布减肥药物临床研究指导原则2021年2月美国fda发布化疗胰腺排泄功能不全系列药物上市的通常建议2021年4月美国fda公布系统性红斑狼疮药物临床研究指导原则2021年3月美国fda公布催眠术药物临床研究指导原则1997年美国fda公布抗癫痫药物临床研究指导原则（成人及儿童）1997年2月美国fda发布抗菌药物采用非劣效性临床研究技术指导原则2021年10月美国fda发布抗病毒药物病毒学研究的申报资料要求2021年6月美国fda发布抗炎逆转录病毒药物展开hiv耐药性检测的技术指导原则2021年10月美国fda公布对付肿瘤药物上市提出申请临床数据的有关建议2001年10月美国fda公布抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则2021年5月美国fda公布已上市药品和生物制品增加新的抗肿瘤适应症的技术指导原则1998年12月美国fda 发布已上市抗肿瘤药物积极开展代莱临床试验宽免提出申请的有关建议2021年1月美国fda公布防治和化疗糖尿病药物研究技术指导原则2021年2月美国fda公布ⅱ型糖尿病新药研发中的心血管风险评价技术指导原则2021年12月美国fda发布血脂调节药物临床评价技术指导原则1997年2月美国fda发布偏头痛治疗药物临床研究指导原则(第三批)2021年1月欧盟emea发布口腔排出制剂（oip）的临床文件建议，包含证明用作化疗哮喘和慢性阻塞性肺病（copd）的两种排出制剂具备化疗耦合性的建议(第三批)2021年5月欧盟emea公布戒烟药物研发指导原则(第三批)2021年12月欧盟emea发布急性脑卒中化疗药物临床研发考量要点(第三批)2001年1月欧盟emea公布癫痫病化疗药物的临床研究指导原则(第三批)2021年1月欧盟emea公布经口吸入制剂（oip）临床文件要求的考虑要点(第三批)1999年5月欧盟emea发布帕金森病治疗药物临床研究指导原则(第三批)2021年11月欧盟emea发布哮喘治疗药物临床研究指导原则有关问题(第三批)2021年5月欧盟emea发布。
慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则(2023年4月发布)
目录一、概述 (1)二、临床药理学研究 (2)三、探索性临床试验 (3)四、确证性临床试验 (8)（一）试验设计 (8)（二）入组人群 (12)（三）随机化、分层和设盲 (13)（四）给药方案 (14)（五）疗效终点及评价时间 (14)（六）试验周期 (17)（七）随访评价 (18)（八）获益-风险评估 (18)（九）统计学考虑 (19)五、其他需要关注的问题 (21)（一）新药的联合用药研究 (21)（二）临床病毒学注意事项 (25)（三）停药后复发 (27)（四）耐药性的发生 (27)（五）特殊人群研究 (28)（六）安全性评价 (32)六、附录 (35)附录1 缩略语表 (35)附录2 NAs经治CHB受试者临床试验中安全性监测流程 (37)附录3 初治CHB受试者临床试验中安全性监测流程 (39)七、参考文献 (41)一、概述乙型肝炎病毒（HBV）感染是重要的全球公共卫生问题。
尽管我国一般人群乙型肝炎表面抗原（HBsAg）流行率下降至5%-6%，但据此推算仍有约8600万慢性HBV感染者，大量感染者需要药物治疗。
慢性乙型肝炎（CHB）临床治疗目标包括：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）和其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间；对适合条件的患者，通过有限疗程治疗，追求临床治愈（或功能性治愈）。
CHB新药临床试验的目的是评价其抗病毒疗效，观察其延缓疾病进展和获得临床治愈的有效性及安全性，并判断对疾病转归和结局（如改善/减少肝硬化、肝功能失代偿、HCC 以及肝病相关死亡或肝移植）的影响。
由于上市前临床试验的周期、受试人群范围和受试者数量存在局限性，在临床试验中通常难以观察到疾病转归和结局等临床终点。
因此，应根据CHB的临床治疗原则和新药的作用机制，选择与临床终点最为相关的疗效指标（即与临床终点密切相关的替代指标）作为临床试验的主要评价指标，并确定足够长的试验疗程，1以便对新药的疗效和安全性做出客观评价。
模型引导的药物研发技术指导原则
模型引导的药物研发技术指导原则（征求意见稿）2020年07月目录一、概述 (1)二、基本理念 (1)三、模型分析在药物研发中的应用 (3)四、用于模型分析的数据来源和质量 (4)五、模型分析的实施 (5)（一）质量控制 (5)（二）模型假设 (6)（三）模型验证 (6)（四）基于模型的分析计划 (7)（五）基于模型的分析报告 (8)六、监管考虑 (9)七、参考文献 (10)模型引导的药物研发技术指导原则1（征求意见稿）2一、概述3模型引导的药物研发（Model-Informed Drug 4Development, MIDD）通过采用建模与模拟技术对生理学、药5理学以及疾病过程等信息进行整合和定量研究，从而指导新6药研发和决策。
7建模与模拟技术已在国际上应用于药物研发的多个阶8段，可在药物研发的多个关键决策点发挥重要作用，国内在9此方面的应用尚处于起步阶段。
为引导和规范MIDD相关方10法的合理使用，提高药物研发效率，制定本指导原则，旨在11提出模型引导药物研发的一般考虑。
12本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识。
随13着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与14更新。
应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量15管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和16其他国内外已发布的相关指导原则。
17二、基本理念18基于模型的分析方法在新药研发领域的应用已有一定19的历史，在不同历史发展时期，其在不同文献资料中存在不20同术语：建模与模拟（Modeling and simulation）、定量药理21学（Pharmacometrics）、模型辅助的药物研发（Model-aided 22drug development）、基于模型的药物研发（Model-based drug 23development）、模型引导的药物研发（MIDD），等。
MIDD 24是国际上新近提出的常用术语，用于描述基于模型的分析方25法在药物研发及决策制定中的应用。
《狼疮肾炎治疗药物临床试验技术指导原则》
附件20239一、概述 (1)（一）疾病特点 (1)（二）目的和适用范围 (2)二、总体考虑 (2)（一）研究人群 (2)（二）疗效指标 (3)（三）其他考虑 (4)三、临床药理学研究 (4)四、探索性临床试验 (5)五、确证性临床试验 (5)（一）总体设计 (6)（二）对照药的选择 (6)（三）受试者 (6)（四）治疗持续时间 (6)（五）疗效指标 (7)1.主要疗效指标 (7)2.次要疗效指标 (8)（六）合并治疗 (8)（七）补救治疗 (8)六、安全性评价 (9)七、参考文献 (10)一、概述（一）疾病特点狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）是系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）引起的肾脏损害。
系统性红斑狼疮是我国最常见的系统性自身免疫性疾病，人群患病率为30.13～70.41/10万人。
肾脏是系统性红斑狼疮最常累及的器官，40％～60％的系统性红斑狼疮患者起病之初即有狼疮肾炎。
狼疮肾炎是我国最常见的继发性免疫性肾小球疾病，且狼疮肾炎容易复发（复发率33％～40％）。
我国狼疮肾炎的10年肾存活率81％～98％，是终末期肾脏病（end-stage kidney disease，ESKD）的常见病因之一，也是导致系统性红斑狼疮患者死亡的重要原因。
狼疮肾炎治疗目标是保护肾脏、阻止或延缓肾功能恶化，降低慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）和肾衰竭的发病率和死亡率，减少药物相关毒性。
狼疮肾炎治疗通常包括诱导缓解和维持治疗两个阶段，主要根据病变活动性、肾脏病理类型、治疗反应等情况个体化选择治疗方案。
目前，批准用于治疗狼疮肾炎的药物很少，其疗效有限— 1 —且存在一定的安全性问题。
（二）目的和适用范围本指导原则旨在为狼疮肾炎治疗药物的临床试验提供技术指导。
本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的研发。
本指导原则作为推荐性建议，应用时还应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他境内外已发布的相关指导原则。
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则一、概述恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。
在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。
由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。
因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。
本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。
申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。
本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。
药物类别上主要针对细胞毒类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。
本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。
尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。
叙述临床剂量学四原则
叙述临床剂量学四原则临床剂量学是指通过研究药物在人体内的代谢、药效和药物动力学等方面的规律，为临床用药提供科学依据的一门学科。
在临床剂量学中，有四个重要的原则，即剂量-效应关系、剂量-反应关系、药物代谢动力学和药物动力学模型。
一、剂量-效应关系剂量-效应关系指的是药物剂量对药物效应的影响。
药物效应可以分为治疗效应和毒副作用，治疗效应是指药物能够达到治疗目的，如降低血压、控制病情等。
毒副作用是指药物对人体其他器官或功能的影响，如肝肾功能损害、过敏反应等。
剂量-效应关系的研究可以帮助我们确定药物的最佳剂量，以达到治疗效果的同时尽可能减少毒副作用的发生。
二、剂量-反应关系剂量-反应关系指的是药物剂量对药物反应的影响。
药物反应可以分为生理反应和药理反应，生理反应是指药物对人体生理功能的影响，如心率、呼吸等。
药理反应是指药物与靶点结合后产生的效应，如激动或抑制神经系统等。
剂量-反应关系的研究可以帮助我们了解药物的作用机制，为药物的研发提供重要的科学依据。
三、药物代谢动力学药物代谢动力学是指药物在人体内的代谢过程，包括吸收、分布、代谢和排泄等。
药物代谢动力学的研究可以帮助我们了解药物的药代动力学参数，如药物的半衰期、清除率、生物利用度等，从而为药物的剂量设计和用药方案提供科学依据。
四、药物动力学模型药物动力学模型是指利用数学模型来描述药物在人体内的动力学过程，如药物在体内的分布、代谢和排泄等。
药物动力学模型的研究可以帮助我们预测药物的药效和毒副作用，优化药物的剂量设计和用药方案，为临床用药提供科学依据。
总结临床剂量学的四个原则是剂量-效应关系、剂量-反应关系、药物代谢动力学和药物动力学模型。
这些原则在临床用药中具有重要的作用，可以帮助我们确定药物的最佳剂量，预测药物的药效和毒副作用，优化药物的剂量设计和用药方案，从而为患者提供更加安全和有效的治疗。
(整理)药物相互作用研究指导原则
药物相互作用研究指导原则一、引言本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研究的申办方提供建议。
本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评价的一部分进行研究。
本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识，即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。
药物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄过程。
目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此，它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。
药物相互作用还可能改变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。
二、背景（一）代谢药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄的影响。
药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏）。
此外，治疗用蛋白制剂可通过与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体降解进行消除。
肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系，但也可经由非P450酶系系统，如通过N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移酶完成。
许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药（包括中草药）、甚至食物（如西柚汁）等。
虽然这些因素中的大多数通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因此需要特别关注。
如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。
这种情况下，药物/药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布和消除相关。
因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。
行业指南：暴露量-效应关系--研究设计、数据分析和注册申请(II)
发布日期20070620栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题行业指南：暴露量-效应关系--研究设计、数据分析和注册申请（II）作者王庆利审校部门正文内容C.测定全身暴露量在选择要测量的血浆中的一个或多个活性成分时，以及在选择具体的全身暴露量指标时，有许多要考虑的重要问题。
对这些要考虑的问题中的一部分总结如下。
1.要测量的化学成分a. 活性成分在暴露量-效应研究中尽可能地包括测量所有对药物的效应有显著贡献的活性成分（母药和活性代谢产物）是至关重要的。
这在改变药物给药途径的情况下尤为重要，因为不同的给药途径可使血浆中母体化合物和代谢产物的比例不同。
同样，肝功能或肾功能受损或合用药物也可以改变血浆中药物及其活性代谢产物的相对比例。
b.外消旋体和对映异构体许多药物具有旋光性，并且通常以外消旋体的形式给药。
有时对映异构体在药代动力学（PK）特性和药效学（PD）特性两个方面都不同。
及早阐明个别对映异构体的PK特性和PD特性，能够有助于设计给药方案，有助于决定开发一个纯的对映异构体作为最终药品能否具有价值。
在FDA“新的立体异构性药物的开发”这项政策声明2中，进一步陈述了如何产生关于有一个或多个手性中心的药物的资料。
c.复杂化合物复合药物包括来自动物原料或植物原料的药物和来自传统发酵过程（酵母菌、霉菌、细菌或其他微生物）的药物。
对其中的一些药物而言，难以或不可能确认出单个活性部分和/或成分。
在这种情况下，只对一个或多个主要活性成分的测量可以用作“暴露量的标志物”，来认识暴露量效应关系，甚至可以用来确定各个活性成分贡献的大小。
d.内源性配体的测量药物效应常常是药物和内源性配体竞争结合某个受体的结果。
例如，β-阻滞剂通过和内源性儿茶酚胺竞争受体部位发挥作用。
将内源性儿茶酚胺浓度和药物浓度都考虑在内，也许有助于解释循环中的儿茶酚胺浓度不同的患者中的总体生理学效应。
生物节律可影响内源性化合物的浓度，这使每日给药方案的调整变得非常重要，就象在一些高血压治疗方案中所见的那样。
药物暴露量-效应关系研究指导原则
药物暴露量-效应关系研究指导原则目 录Ⅰ.前言 (2)Ⅱ.暴露量-效应关系研究的重要作用 (2)A. ..............................................................................................是药物研发过程中的关键性内容33B. 用于支持确定安全性和疗效的信息.......................................................................................... Ⅲ.药物暴露量-效应关系研究需考虑的因素（剂量-浓度-效应关系和效应-时间关系）..................88910101014141719191921232426A. ...............................................................................................剂量-时间关系和浓度-时间关系B. .......................................................................................................... 浓度-效应关系：2种途径Ⅳ.暴露量-效应关系研究的设计方法...................................................................................................A. ..........................................................群体暴露量-效应关系与个体暴露量-效应关系的比较B. ............................................................................................... 暴露量-效应研究试验设计方法Ⅴ. 药物暴露量和效应的测定指标和内容...........................................................................................A ．测定全身暴露量.......................................................................................................................B. 测量效应....................................................................................................................................VI. 建立暴露量-效应关系模型.............................................................................................................A. ....................................................................................................................................一般考虑B. ........................................................................................................................建立模型的策略VII. 暴露量-效应研究报告的申报资料：............................................................................................ 参考文献................................................................................................................................................. 附录A ：相关的规范指南....................................................................................................................... 附录B ：PK-PD 的儿童研究决策树的整合...........................................................................................药物暴露量-效应关系研究指导原则Ⅰ.前言本文件为研究性新药（IND）的申办者或提交新药申请（NDAs）或生物制品许可申请（BLAs）的申请人提供有关药物（包括治疗性生物制品）研发过程中的暴露量-效应信息的运用方面的建议。
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药物暴露量-效应关系研究指导原则目 录Ⅰ.前言 (2)Ⅱ.暴露量-效应关系研究的重要作用 (2)A. ..............................................................................................是药物研发过程中的关键性内容33B. 用于支持确定安全性和疗效的信息.......................................................................................... Ⅲ.药物暴露量-效应关系研究需考虑的因素（剂量-浓度-效应关系和效应-时间关系）..................88910101014141719191921232426A. ...............................................................................................剂量-时间关系和浓度-时间关系B. .......................................................................................................... 浓度-效应关系：2种途径Ⅳ.暴露量-效应关系研究的设计方法...................................................................................................A. ..........................................................群体暴露量-效应关系与个体暴露量-效应关系的比较B. ............................................................................................... 暴露量-效应研究试验设计方法Ⅴ. 药物暴露量和效应的测定指标和内容...........................................................................................A ．测定全身暴露量.......................................................................................................................B. 测量效应....................................................................................................................................VI. 建立暴露量-效应关系模型.............................................................................................................A. ....................................................................................................................................一般考虑B. ........................................................................................................................建立模型的策略VII. 暴露量-效应研究报告的申报资料：............................................................................................ 参考文献................................................................................................................................................. 附录A ：相关的规范指南....................................................................................................................... 附录B ：PK-PD 的儿童研究决策树的整合...........................................................................................药物暴露量-效应关系研究指导原则Ⅰ.前言本文件为研究性新药（IND）的申办者或提交新药申请（NDAs）或生物制品许可申请（BLAs）的申请人提供有关药物（包括治疗性生物制品）研发过程中的暴露量-效应信息的运用方面的建议。
本指南可以和国际协调会议（ICH）E4指导原则中关于支持药品注册的暴露量-效应信息，以及其他一些相关的指导原则一起加以考虑（参见附录A）。
本规范指南叙述了（1）暴露量-效应关系研究在管理决策方面的应用；（2）对于设计用于确证有效性信息的暴露量-效应试验研究的考虑重点；（3）暴露量-效应模型建立过程中的前瞻性计划和数据分析的策略；（4）将药物暴露量-效应关系的评估整合到药物研发的各个阶段中；以及（5）暴露量-效应关系研究报告的格式和内容。
本规范指南并未将暴露量-效应关系发挥重要作用的所有可能情况进行广泛的列表，而是提供了一系列的范例旨在表明在什么情况下信息是有价值的。
SFDA的指南性文件，包括这一文件在内，并非是为了确立法律强制性的责任。
相反，规范指南叙述了管理当局对于某个主题的现行思维，除非是引用某些特定的法规或法令要求外，只应被当作建议加以考虑。
在管理当局规范指南中所使用的应当一词，意味着建议或推荐，而并非强制性要求。
Ⅱ.暴露量-效应关系研究的重要作用本部分描述了暴露量-效应相关关系在药品研发和药政决策中的可能用途。
这些描述不能概括所有的情况，而是为了更好理解暴露量-效应相关关系重要性。
推荐申办者参考其它的ICH和SFDA技术指导原则中讨论暴露量-效应相关关系的用途的内容。
A.是药物研发过程中的关键性内容许多被认为对于治疗人类疾病具有潜在价值的药物是基于对体外受体结合特性和已知的动物药效学影响的了解而引入到药物研发过程中的。
除了描述药物在人体中的耐受性和PK以外，1期和2 期临床试验研究还可用于探索药物暴露（剂量或浓度）与效应（如，非临床生物标记物，潜在的有效替代终点，或短期临床效应）的相互关系，以便于（1）将动物和人类的研究结果相关联；（2）为可能的药物作用机制提供依据（概念确证）；（3）为影响机制能够获得预期的短期的临床收益提供依据（进一步概念确证）；（4）为可能合理的用药剂量范围的应用设计初期的临床终点试验提供依据。
效应的强度和效应的持续时间对于给药剂量的选择，给药间期，和监测步骤，甚至是决定开发哪种剂型（如，控制释放的制剂）都是非常重要的。
暴露量-效应和PK数据还可用于决定由患者的内在和外在因素所致的给药剂量及给药方案的变化。
B. 用于支持确定安全性和疗效的信息除了用于设计确证药物有效性的良好对照的试验研究的作用外，根据试验设计和研究终点，暴露量-效应试验还能够：●代表良好对照的临床试验研究，在某些情况下特别具有说服力，能够为药物有效性提供实质性的证据（需要对临床终点或认可的替代终点加以研究）。
●在较好了解了作用机制的情况下，进一步为疗效提供证据（如，采用适当的良好确立的生物标记物/替代物的影响作为研究终点）。
●当疗效已经在某些背景下得到了确认，并且研究证实已确立的治疗背景与新背景的PK-PD相关关系近似或不同时，支持或者在某些情况下提供不同剂量，给药方案或剂型，或者药物在不同患者人群中应用获得批准的重要证据。
总之，无论研究的终点如何，暴露量-效应信息在疗效确立过程中所扮演的角色越重要，则这些信息越有必要来自于充分和良好对照的试验研究。
因此，我们推荐这些关键性的研究（1）预先定义好试验假设/研究目标。
（2）采用适当的对照组。
（3）采用随机化确保治疗组间的可比性且最大程度降低偏性。
（4）采用良好的和可信赖的方法评估应答变量，以及采用其它技术以减少偏性。
相比而言，本文件中所考虑的一些暴露量-效应试验研究包括了在考察健康志愿者或患者的暴露模式与结果之间的关联时获得的非随机数据集的分析。
这些分析通常为初步探索性的分析研究，但是连同其他临床试验数据一起，将能够提供更多对于暴露量-效应相互关系的了解，这一点尤其适用于志愿者或患者不能随机分配至不同暴露水平的情况，诸如比较不同人口学亚群的情况。
1.为有效性和/或安全性提供重要证据剂量-效应研究是一种充分和良好对照的试验研究，能够提供临床疗效的重要依据。
量效试验是一类特殊的设计用于信息采集的试验，能够使研究者在不同剂量水平对试验的收益和风险进行观察，并从而在进行剂量选择时能对收益和风险加以权衡。
剂量效应研究有助于确保不会在治疗中过量给药（远超过达到疗效所需的剂量），以避免出现某些非预期和未认知的剂量相关的毒性。
例如，卡托普利是一种通常被良好耐受的药物，可引起剂量和浓度相关的粒细胞缺乏症。
较早已经认识到，每日给药剂量超过75-150mg是不必要的，并且肾功能不全可能导致实质性的蓄积。
这些知识有可能避免了绝大多数粒细胞缺乏症的发生。
在大多数情况下，剂量-效应研究非常可信，且具有内在一致性，根据研究的规模和结果，仅依赖单一的临床疗效研究即可作为有效性的证据。
所有剂量效应研究包括多种比较（例如，各剂量与安慰剂比较，各剂量与较低剂量比较）。
这些效应与剂量相一致的有序分级（例如，最有说服力的情况为，多个剂量的效应显著不同于安慰剂，并且，表现出效应随剂量的增加而增强）代表了内在（研究期内）的重复性，降低了因偶然所导致的表观影响的可能性。
重要的是，依据ICH E4有关剂量效应的指南中的描述，一旦能够确立各剂量间存在统计显著性的趋势（上行斜率），则不必再对各剂量间进行配对比较来检测统计显著性差异。